Génétique humaine etsusceptibilité au paludismeMuriel N. MAEDER (Suisse)Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)Atelier Palu...
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IntroductionRésistance/susceptibilité: capacité d’un organisme de résister/ de ne pas résister àune influence extérieure d...
IntroductionLes points clé de la défense de l’hôteStade hépatiqueStade érythrocytaireImmunitéInhibition de la pénétrationI...
HypothèseAu sein d’une même population, dans un même environnement,certaines personnes présentent une forte susceptibilité...
HypothèseEvolution:La pression du paludisme favorise le polymorphisme de plusieurs gènes humains
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Résistance à l’infectionHémoglobinopathiesHbAEElliptocytoseOvalocytoseHbSHbEMutation structurelleFenneteau et al., Ann Bio...
Ryan, Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(4), 2006, pp. 575–581Résistance à l’infectionAg- DuffyMutation fonctionnelleAfrique P. vi...
Résistance à l’infectionMutation fonctionnelleGlycophorines A, B, CMutation du gène codant la glycophorineModification des...
Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192Résistance à l’infectionMutation des récepteursAfrique de l’OuestFulaniFa...
GlobulesblancsNoyauPathogèneCellule TCellule BHLA-B53IL-4Chr 5q31-33IFN-γActivation des cellules TProlifération et différe...
Résistance aux manifestations cliniquesErythrocytesImmunologieMutation structurelleMutation fonctionnelleGroupe OG6PD-CR1E...
Résistance aux manifestations cliniquesHémoglobinopathiesMutation structurelleMutations dans l’hémoglobineMorphologie modi...
Résistance aux manifestations cliniquesMutation fonctionnelleGroupe OG6PD-CR1Introduction normale du parasite mais destruc...
Fry et al., Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69Résistance aux manifestations cliniquesMutation des récepteursTNFαImmunomod...
ConclusionD’après Kwiatkowski (2005)Gène Protéine FonctionEffets rapportés sur lepaludismeFY Antigène Duffy Récepteur chém...
ConclusionD’après Kwiatkowski (2005)Récepteurs de l’hôte jouant un rôle dans la cytoadhérenceGène ProtéineInteraction avec...
ConclusionLe phénomène d’adhérence dépend de l’hôte et non pas du parasiteLe polymorphisme des gènes de l’hôte et le polym...
DiscussionChromosome X?Coévolution parasites-Homme, coévolution récente?Autres gènes?Pression continue ou discontinue? Zon...
BibliographieO Fenneteau et al., Aspect cytologique normal et pathologique du sang chez le nouveau-né et le jeune enfant,A...
BibliographieDP Kwiatkowski, How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us aboutMalaria, ...
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Génétique humaine et susceptibilité au paludisme - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Maeder Muriel Nirina et Rahanitrarinivo Angela

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Génétique humaine et susceptibilité au paludisme

  1. 1. Génétique humaine etsusceptibilité au paludismeMuriel N. MAEDER (Suisse)Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)Atelier Paludisme 2009EVALUATIONpar les FACILITATEURS
  2. 2. Code de classementExcellente présentation : 5 étoiles colorées sur 5(voir diapositive de titre)Adressez vos questions ou commentaires à :atelier.paludisme@pasteur.mgBonne lecture !
  3. 3. Génétique humaine etsusceptibilité au paludismeMuriel N. MAEDER (Suisse)Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)Atelier Paludisme 2009EVALUATIONpar les FACILITATEURS
  4. 4. Plan Définitions Résistance à l’infection Résistance aux manifestations cliniques Discussion Conclusion BibliographieMots clé: Résistance/susceptibilité, paludisme, hémoglobinopathies, immunité
  5. 5. IntroductionRésistance/susceptibilité: capacité d’un organisme de résister/ de ne pas résister àune influence extérieure donnée. Elle se développe via la sélectionnaturelle par une mutation aléatoire ou par acquisition de gènesRésistance/susceptibilité à l’infection: capacité de l’organisme humain d’empêcher/de ne pas empêcher la pénétration des sporozoïtes dans les celluleshépatiques ou le développement du parasite dans les érythrocytes.Résistance/susceptibilité aux manifestations cliniques: capacité de l’organismehumain de ne pas développer/ développer un paludisme grave suite àl’infection
  6. 6. IntroductionLes points clé de la défense de l’hôteStade hépatiqueStade érythrocytaireImmunitéInhibition de la pénétrationInhibition de l’infectionInhibition des manifestations cliniques
  7. 7. HypothèseAu sein d’une même population, dans un même environnement,certaines personnes présentent une forte susceptibilité au paludisme etd’autres pas .Facteurs propres à l’HommeLa malaria est la pression sélective la mieux étudiée sur le génome humainLa prémunition n’empêche pas le portage de parasites
  8. 8. HypothèseEvolution:La pression du paludisme favorise le polymorphisme de plusieurs gènes humains
  9. 9. Résistance à l’infectionErythrocytesImmunologieMutation structurelleMutation de récepteursMutation fonctionnelleHbEElliptocytoseOvalocytoseHLA-B53IL-4Chr5q31-33IFN-γAg- DuffyGlycophorines
  10. 10. Résistance à l’infectionHémoglobinopathiesHbAEElliptocytoseOvalocytoseHbSHbEMutation structurelleFenneteau et al., Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36Mutation ponctuelle ou délétion dans l’hémoglobineMorphologie modifiée de l’érythrocyteInhibe la fixation du parasite sur l’érythrocyte
  11. 11. Ryan, Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(4), 2006, pp. 575–581Résistance à l’infectionAg- DuffyMutation fonctionnelleAfrique P. vivaxAsie et Amérique du Sud P. vivaxRécepteur érythrocytaire des mérozoïtesde P. vivax
  12. 12. Résistance à l’infectionMutation fonctionnelleGlycophorines A, B, CMutation du gène codant la glycophorineModification des protéines de glycophorine (récepteurs)Inhibe l’attachement des plasmodies à la membranecellulaire de l’érythrocyteTolia et al., Cell, 2005, 122(2), 183-93Blocage de la première étaped’invasion des érythrocytespar les parasites
  13. 13. Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192Résistance à l’infectionMutation des récepteursAfrique de l’OuestFulaniFaible prévalence de parasitémieFaible attaque cliniqueBeaucoup d’anticorps antipaludiquesPas de variation au niveau des globines protectricesPas de variation au niveau des autres facteurs de résistanceIL-4
  14. 14. GlobulesblancsNoyauPathogèneCellule TCellule BHLA-B53IL-4Chr 5q31-33IFN-γActivation des cellules TProlifération et différenciation des cellules B produisant les anticorpsPeu d’attaque et haut degré d’anticorps antipaludiqueFacteur de résistance à la malariaRésistance à l’infection
  15. 15. Résistance aux manifestations cliniquesErythrocytesImmunologieMutation structurelleMutation fonctionnelleGroupe OG6PD-CR1ErythrocytesHbSHbCHbEEThalassémies α et βMutation structurelleMutation de récepteursTNFαICAMPECAM
  16. 16. Résistance aux manifestations cliniquesHémoglobinopathiesMutation structurelleMutations dans l’hémoglobineMorphologie modifiée de l’érythrocyteHbSHbCHbEEThalassémies α et βα- et β-thalassémiesInhibition du développement des parasites dans les érythrocytes(asphyxies, non-cytoadhérence)Augmentation de la clearance immunitaireInhibition ou réduction du phénomène de séquestrationα- et β-thalassémies
  17. 17. Résistance aux manifestations cliniquesMutation fonctionnelleGroupe OG6PD-CR1Introduction normale du parasite mais destruction pendant la réplicationProtection contre l’augmentation de la multiplicité d’infection après infectionRéduction ou suppression du phénomène de séquestrationKwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192
  18. 18. Fry et al., Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69Résistance aux manifestations cliniquesMutation des récepteursTNFαImmunomodulateur9.6% Africains d’Afrique subsaharienne2.1% Afro-américainsForte multiplicité d’infection à plusieurs souches de parasitesAccélération de l’acquisition de l’immunitéDiminution du neuropaludisme mais pas anémieAutres récepteurs: ICAM-1PECAM-1
  19. 19. ConclusionD’après Kwiatkowski (2005)Gène Protéine FonctionEffets rapportés sur lepaludismeFY Antigène Duffy Récepteur chémokineAllèle FY*O: protectioncomplète contre l’infection àP. vivaxG6PDGlucose-6-phosphatasedéshydrogénaseEnzyme protectrice contre lestress oxydatifG6PD- : protection contre lepaludisme graveGYPA Glycophorine ASialoglycoprotéineGYPA-/ -B-/ -C-: érythrocytesrésistant à l’invasion de P.falciparumGYPB Glycophorine BGYPC Glycophorine CHBA α-GlobineComposant de l’hémoglobineThalassémie-α+: protectioncontre le paludisme gravemais augmentation des accèspalustres dans certainsenvironnementsHBB β-GlobineHbS/ HbC: protection contrele paludisme graveHbE: réduction de l’invasionparasitaireSCL4A1 CD233Echangeurchlorure/bicarbonateDélétion (ovalocytose):protection contre leneuropaludismeMutations des érythrocytes affectant la résistance au paludisme
  20. 20. ConclusionD’après Kwiatkowski (2005)Récepteurs de l’hôte jouant un rôle dans la cytoadhérenceGène ProtéineInteraction avecl’érythrocyte parasité (EP)Effets rapportés sur lepaludismeCR1 Récepteur complément 1Récepteurs liant EP sur lesérythrocytesPolymorphismes CR1:associations variables avec lepaludisme grave en Gambie,Thaïlande, PapouasieNouvelle-GuinéeICAM1Molécule d’adhésionintercellulaire 1 (CD54)Récepteurs liant EP surl’endothéliumPolymorphismes ICAM1:associations variables avec lepaludisme grave au Kenya,Gabon, GambiePECAM1Molécule d’adhésionplaquettes-cellulesendothéliales (CD31)Polymorphismes PECAM1:associations variables avec lepaludisme grave enThaïlande, Kenya, PapouasieNouvelle-Guinée
  21. 21. ConclusionLe phénomène d’adhérence dépend de l’hôte et non pas du parasiteLe polymorphisme des gènes de l’hôte et le polymorphisme desgènes du parasites entraînent une grande complexité d’interactionsCoévolutionLes différentes hémoglobinopathies et autres mutations ne sont pasessentiels à la survie dans les zones palustres mais sont favorables
  22. 22. DiscussionChromosome X?Coévolution parasites-Homme, coévolution récente?Autres gènes?Pression continue ou discontinue? Zone stable et instable?Pression multiple? Présence d’autres parasites?
  23. 23. BibliographieO Fenneteau et al., Aspect cytologique normal et pathologique du sang chez le nouveau-né et le jeune enfant,Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36D Carpenter et al., Genetics of susceptibility to malaria related phenotypes, Infection, Genetics and Evolution2009, 9: 97–103NH Tolia et al., Structural Basis for the EBA-175 Erythrocyte Invasion Pathway of the Malaria ParasitePlasmodium falciparum, Cell, 2005, 122(2), 183-93RA Burt, Genetics of host response to malaria, Int J Parasitology, 1999, 29: 973-79CTimmann et al., Genome-wide linkage analysis of malaria infection intensity and mild disease, PLoS Genet,2007, 3(3)D Labie, Hémoglobinopathies et paludisme à Plasmodium falciparum: un exemple d’effet épistatique négatif ?,Cahiers Santé, 2006, 16(4): 269-70JI Freya, Host erythrocyte polymorphisms and exposure to Plasmodium falciparum in Papua New Guinea, MalariaJournal 2008, 7(1)SParikh et al., Human Genetics and Malaria: Relevance for the Design of Clinical Trials, J Inf Diseases, 2008,198 (1): 1255-57R Cholera et al., Impaired cytoadherence of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes containing sicklehemoglobin, PNAS, 2008, 22(105)3: 991-96JR Ryan et al., Evidence for transmission of Plasmodium vivax among a Duffy antigen negative population inWestern Kenya, Am J Trop Med Hyg, 75(4), 2006, pp. 575–581
  24. 24. BibliographieDP Kwiatkowski, How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us aboutMalaria, Am J Hum Genet, 2005, 77:171-92EM Landry et al., Human genetic polymorphisms and asymptomatic Plasmodium falciparum malaria in gaboneseschoolchildren, Am J Trop Med Hyg, 2003, 68(2): 186–90TN Williams et al., Human red blood cell polymorphisms and malaria, Current Opinion in Microbiology, 2006, 9:388-94CE Cavasini et al., Plasmodium vivax infection among Duffy antigen-negative individuals from the Brazilian Amazonregion: an exception?, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2007, 101, 1042-44A Ferreira et al., Inhibition of Development of Exoerythrocytic Forms of Malaria Parasites by γ-Interferon,Science,1986, 232: 881-84M Vafa et al., Multiplicity of Plasmodium falciparum infection in asymptomatic children in Senegal: relation totransmission, age and erythrocyte variants, Malaria J, 2008, 7:17N Mohandas et al., Rigid Membranes of Malayan Ovalocytes: A Likely Genetic Barrier Against Malaria, Blood,1984, 63(6): 1385-92JG Beeson and Crabb BS, Towards a Vaccine against Plasmodium vivax Malaria, PLoS Medicine, 2007, 4(12)AE Fry et al., Variation in the ICAM1 gene is not associated with severe malaria phenotypes, Genes andImmunity, 2008, 9: 462–69
  25. 25. Merci!

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