Aspects cliniques et moléculairesde lhistoire naturelle du paludisme :             transmission et résistance aux antipalu...
Malariothérapie par P. falciparum de 3 patients neurosyphilitiques n’ayant         Malariothé            pas été exposé au...
..                     No trophozoites/100 leucocytes                                         100                         ...
Dielmo, 250-300 habitants, 100-300 PI/pers./an                                                      250-               100...
Enfant 01/05, 4 ans, du 29/5/90 au 30/9/90Température rectale (°C) 40 38,5 35Symptômes                                    ...
trophozoites/100                                                   No trophozoites/100 leucocytes                         ...
« Gènes » avec région variable  (par la taille : répétitions de séquence ADN) e.g. structure du gène msp 1                ...
Infections multiples en zone d’endémieO. Puijalon, IP Paris   Puijalon,C. Rogier, IMTSSA                        Amplificat...
04/01, Dielmo, 15 août - 7 septembre 2002O. Puijalon, IP Paris.   Puijalon,                                    !          ...
Accès palustres en zone dendémie•   croissance rapide de parasites récemment    inoculés, au delà d’un seuil•   accès succ...
Rapid turn-over in DielmoHigh transmission season (≈ 200 ib/p/y)
Chronic carriage in Pikine[ December    May ] : no transmission             ID 407    ID 512   ID 385
Geographical microheterogeneity: distinct        msp 1 allele distribution in Dielmo and                    Ndiop , Oct 19...
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Endémicité et transmission de P. falciparum   à Dakar, Niamey, Djibouti et dans la zone rurale de Zouan-      Henien (Oues...
Prévalence des infections multiples (PIM), Multiplicité des           infections (MOI) et Diversité génétique (He)        ...
Différentiation géographique (θ)                 (C4M79, Pf2689, TRAP, Pf2802, 7A11,C4M69)        Marqueur de résistance à...
Analyse factorielle des correspondances              (C4M79, Pf2689, TRAP, Pf2802, 7A11,C4M69)                         1.7...
Association between loci :                      Genetic Linkage disequilibrium in Djibouti • Epidemic clonal expansion    ...
Djibouti, Horn of Africa                            "#                       • Low and irregular 0        20              ...
Monthly incidence of clinical malaria attacks, Djibouti-city, CHA Bouffard, January 1997 - June 2002      N° of     attack...
Monthly incidence of clinical malaria attacks, Djibouti-city, CHA Bouffard, January 1997 - June 2002      N° of           ...
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In vitro activity of antimalarials on P. falciparum isolates, Djibouti,1999            Drug                          No   ...
Pfcrt, Pfdhfr and Pfdhps genotypes before & during the outbreak         Pf-crt                  Pf-dhfr                   ...
Pfcrt, Pfdhfr and Pfdhps genotypes in Djibouti in 1998, 1999 & 2002        Pf-crt                 Pf-dhfr                 ...
Dielmo, 250-300 habitants, 100-300 PI/pers./an                                                      250-               100...
Anti-malaria drug intakes in Dielmo (1990-1999)                                  Quinimax (x 50 g)                        ...
clinical P. falciparum malaria attacks/100 children (<10y)/year                                  attacks/100         (<10y...
Malaria transmission in Dielmo ma : number ofanopheline bites                                                             ...
TIPTENGA                             THIAGO                                                                          FATIN...
Immunocapture CQ & PYR par anticorps monoclonaux fixés sur          bandelette de nitrocellulose et révélation enzymatique...
F. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+                    Dynapop/PAL+
Consommation de CQ (IC95%) selon les sites                                                    100% Prévalence de CQu+ chez...
Consommation de CQ (IC95%) par pays et régions                                                                100%        ...
Prévalence de CQu+ chez les enfants âgés de 2 à 9 ans                     et accès aux soins  100%    80%    60%    40%   ...
Prévalence de CQu+ chez les enfants âgés de 2 à 9 ans                      et mobilité/isolement des populations 100%  80%...
Prévalence de CQu+ chez les enfants âgés de 2 à 9 ans                  et niveau socio-économique des populations  100%   ...
Taux de chloroquinurie (CQ+, immunocapture sur bandelette)                               & GE+ à Plasmodium falciparum, 3....
mobilité    traitements        usage                            réponses        ½ vie                            immunes  ...
Unité de Recherche en          Centre Muraz             CNRP /Biologie & Epidémiologie     & Institut P. Richet        UPR...
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Aspects cliniques et moléculaires de l'histoire naturelle du paludisme : transmission et résistance aux antipaludiques, deux facteurs clé - Conférence de la 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » -ROGIER Christophe - IMTSSA, Marseille-Armées - France - christophe.rogier@wanadoo.fr

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Aspects cliniques et moléculaires de l'histoire naturelle du paludisme : transmission et résistance aux antipaludiques, deux facteurs clé

  1. 1. Aspects cliniques et moléculairesde lhistoire naturelle du paludisme : transmission et résistance aux antipaludiques, deux facteurs clé. Christophe ROGIER Unité de Recherche en Biologie & Epidémiologie Parasitaires IMTSSA - Le Pharo – Marseille christophe.rogier@wanadoo.fr
  2. 2. Malariothérapie par P. falciparum de 3 patients neurosyphilitiques n’ayant Malariothé pas été exposé au paludisme : guérison spontanée des infections exposé gué spontané D’après Collins W. E. & Jeffery G. M. aprè 6 4 2log ( parasites asexu és / mL + 1) 0 0 50 100 150 200 250 6 (parasites asexué 4 2 0 0 50 100 150 200 250 6 4 2 0 0 50 100 150 200 250 Jours
  3. 3. .. No trophozoites/100 leucocytes 100 200 200 0 0 Je 31 Ma 5 Ve 8 Ma 12JuinJuin Sa 16 Ma 19 Sa 23 Ma 26 Sa 30 Je 5 Di 8 Ma 10 Sa 14JuilletJuillet Ma 17 Sa 21 Ma 24 Me 25 Di 29 Ma 31 Sa 4 Ma 7 Sa 11 Ma 14AoûtAoût Sa 18 Ma 21 Me 22 Sa 25 Ma 28 Sa 1 Ma 4Septembre Sa 8Septembre Ma 11 Sa 15 Ma 18 Sa 22 29/06, 3,5 ans 29/06, 3,5 ans Ma 25 Sa 29
  4. 4. Dielmo, 250-300 habitants, 100-300 PI/pers./an 250- 100- 17° O 16° 15° 14° 13° 12°16° N15°14°13°Ndiop, 300-350 habitants, 10-30 PI/pers./anNdiop, 300- 10-
  5. 5. Enfant 01/05, 4 ans, du 29/5/90 au 30/9/90Température rectale (°C) 40 38,5 35Symptômes "Corps chaud" Céphalée Asthénie, Nausées, Vomissements...Parasitémie à Plasmodium falciparum (Log) 0 0 20 40 60 80 100 120 Temps (jours)
  6. 6. trophozoites/100 No trophozoites/100 leucocytes 0 200 400 600 800 Juin 1 T Sa 23 2 T Je 5 3 M a 10 Juillet Sa 21 4 M e 25 5 Ma 7Période détude (jours) Août 6 M a 21 7 Ma 4 Septembre 12/07, 1 an
  7. 7. « Gènes » avec région variable (par la taille : répétitions de séquence ADN) e.g. structure du gène msp 1 Amplification par PCRMad20 K1RO33 conservé semi-conservé variable
  8. 8. Infections multiples en zone d’endémieO. Puijalon, IP Paris Puijalon,C. Rogier, IMTSSA Amplification msp1bloc2 ou msp2 - gènes copies uniquesmsp1 bloc2 K1-168 bp Mad20-176 bp K1-177 bp Mad20-202 bp 3D7-275 bp FC27-408 bpmsp2
  9. 9. 04/01, Dielmo, 15 août - 7 septembre 2002O. Puijalon, IP Paris. Puijalon, ! !
  10. 10. Accès palustres en zone dendémie• croissance rapide de parasites récemment inoculés, au delà d’un seuil• accès successifs chez un enfant associés à des souches parasitaires différentes• contrôle de la multiplication de certains génotypes (asymptomatiques) mais non d’autres (accès)
  11. 11. Rapid turn-over in DielmoHigh transmission season (≈ 200 ib/p/y)
  12. 12. Chronic carriage in Pikine[ December May ] : no transmission ID 407 ID 512 ID 385
  13. 13. Geographical microheterogeneity: distinct msp 1 allele distribution in Dielmo and Ndiop , Oct 1994 msp 1 block 2 K1 types 35 % of each allele within the family 30 Ndiop 25 Dielmo 20 15 10 5 0 160 170 190 200 210 220 230 240 250 260 270 330 130 140 150 180 280 290 300 310 fragment size (bp) (bp)Konate L et al. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1999;93 (suppl. 1) : 21-28. 21-
  14. 14. Variations temporelles de la distribution des familles alléliques msp 1 & msp 2 3D7 K1 Ndiop: msp 1 msp 2 FC27 Mad20 3D7/FC27 RO33 FC27/3D7 80 Proportion (%) des allèles 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 Sep94 Oct Dec Jan May Sep95 Sep94 Oct Dec Jan May Sep95Zwetienga J et al. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1999;93:375-380. 1999;93:375-
  15. 15. Marqueurs microsatellites de Plasmodium falciparum non soumis à pression sélection(répétitions ≠ tri ncléotides - u «non codant»)≈ 60 marqueurs microsatellites criblés(PCR, spécificité, facilité d’interprétation)17 microsatellites retenus pour validation Analyse non biaisée diversité & structure Thèse H. Bogreau
  16. 16. Endémicité et transmission de P. falciparum à Dakar, Niamey, Djibouti et dans la zone rurale de Zouan- Henien (Ouest de la Côte d’Ivoire, région de Danané) Hypo IP < 5% Hypo-méso Hypo-<<1PI/p/an IP<5% ±30-50% 30- Dakar <1PI/p/an Niamey Djibouti Hypo <<5% <<1PI/p/an Zouan-Henien Hyper-holo Hyper- > 80% > 200 PI/p/an • Multiplicité des infections • Diversité génétique • Structure-différenciation géographiqueThèse H. Bogreauarticle en préparation • Déséquilibre de liaison-association entre loci
  17. 17. Prévalence des infections multiples (PIM), Multiplicité des infections (MOI) et Diversité génétique (He) (C4M79, Pf2689, TRAP, Pf2802, 7A11,C4M69) PIM = 38% MOI = 1.41 PIM = 49% He = 0.73 MOI = 1.63 Dakar He = 0.76 Niamey Djibouti PIM = 26% MOI = 1.31 H = 0.53 Zouan-Henien PIM = 75% MOI = 2.68 He : probabilité que deux parasites tirés au hasard aient le même allèle à un locus donné He = 0.76 Indice of Heterozygosity (Nei, 1978) Nei,Thèse H. Bogreauarticle en préparation
  18. 18. Différentiation géographique (θ) (C4M79, Pf2689, TRAP, Pf2802, 7A11,C4M69) Marqueur de résistance à la CQ : mutation Pfcrt K76T θ=0.109CQR 67% (0.025-0.181) (0.025- Dakar θ=0.042 Niamey Djibouti (-0.008-0.094) 0.008- θ=0.197 CQR 95% (0.102-0.280) (0.102- θ=0.107(0.005-0.237)(0.005- θ=0.122 (0.015-0.252) (0.015- Zouan-Henien θ=0.243 CQR 95% (0.155-0.325) (0.155- θ : Coancestry coefficient (Weir & Cockerham, 1984) (Weir Cockerham,Thèse H. Bogreauarticle en préparation
  19. 19. Analyse factorielle des correspondances (C4M79, Pf2689, TRAP, Pf2802, 7A11,C4M69) 1.70 Zouan-Hounien (CI) Zouan- Dakar 1.02 Djibouti Niamey 0.34 AXE II -0.34 -1.02 -1.70 -3.0 -1.5 0.0 1.5 AXE IThèse H. Bogreauarticle en préparation
  20. 20. Association between loci : Genetic Linkage disequilibrium in Djibouti • Epidemic clonal expansion Haplotypes from mono infected isolates • Selfing (auto-fecundation) (auto- fecundation) • Walhund effect Complete data Curtailed data Number of : Haplotypes 29 14 Repeated haplotypes 15 0 Isolates 29 14 Pairs of loci R² P-value R² P-value C4M79 X Pf2689 0.02102 0.07833 0.06410 0.47000 C4M79 X TRAP 0.06161 0.19750 0.03186 0.82500 C4M79 X Pf2802 0.12666 0.30917 0.12874 1.00000 C4M79 X 7A11 0.02541 1.00000 0.06563 1.00000 C4M79 X C4M69 0.11126 0.00417 0.06997 0.27667 Pf2689 X TRAP 0.12222 0.06667 0.11121 0.59917 Pf2689 X Pf2802 0.07907 0.04083 0.05843 0.46750 Pf2689 X 7A11 0.09078 0.59917 0.14219 0.67167 Pf2689 X C4M69 0.10320 0.02083 0.09034 0.32750 TRAP X Pf2802 0.23530 0.00083 0.08005 0.27583 TRAP X 7A11 0.16306 0.00250 0.12115 0.08083 TRAP X C4M69 0.24631 0.00083 0.10154 0.29000 Pf2802 X 7A11 0.13315 0.00417 0.07169 0.49083 Pf2802 X C4M69 0.28891 0.00083 0.10612 0.32083 7A11 X C4M69 0.21044 0.01000 0.12091 0.58500Thèse H. Bogreauarticle en préparation
  21. 21. Djibouti, Horn of Africa "# • Low and irregular 0 20 transmission (Anopheles km arabiensis) # ($ % • Autochthonous cases of & ! malaria since the 1970s • Incidence usually low $ ! • Chloroquine resistance since 1990 (RII/RIII, NAMRU-3, Rodier et %# $ # al.) • Suspected importation of malaria parasites from adjacent countriesRogier C. et al. EID 2005,11:317-321. 2005,11:317-
  22. 22. Monthly incidence of clinical malaria attacks, Djibouti-city, CHA Bouffard, January 1997 - June 2002 N° of attacks 250 200 150 100 50 0 97 M 2 M 8 M 9 M 0 M 1 ay ay ay ay ay ay p p n v n v p p p n v n v n v ar ar ar ar ar ar l l l l l 0 9 9 0 0 Ju Ju Ju Ju Ju J a No J a No Se Se J a No J a No J a No Se Se Se 19 20 19 19 20 20 M M M M M M M n JaRogier C. et al. EID 2005,11:317-321. 2005,11:317-
  23. 23. Monthly incidence of clinical malaria attacks, Djibouti-city, CHA Bouffard, January 1997 - June 2002 N° of Rainfall attacks (mm) 250 200 180 200 160 140 150 120 100 100 80 60 50 40 20 0 0 M 8 97 M 9 M 0 M 1 M 2 ay ay ay ay n v ay n v ay p p p p p n v n v n v ar ar ar ar ar ar l l l l l 9 9 0 0 0 Ju Ju Ju Ju Ju J a No J a No J a No J a No J a No Se Se Se Se Se 19 19 19 20 20 20 M M M M M M M n JaRogier C. et al. EID 2005,11:317-321. 2005,11:317-
  24. 24. Ja Monthly incidence of clinical malaria attacks n 0 50 19 100 150 200 97 250 M ar M ay Ju l Se p J a No n v 19 9 2005,11:317- M 8 ar MRogier C. et al. EID 2005,11:317-321. ay Ju l Se p J a No n v 1998 19 9 M 9 ar M ay 1999 Ju l Se p J a No n v 20 0 M 0 ar M ay Ju l Se p J a No n v 20 0 M 1 ar M ay Ju l Se p J a No n v sampling periods of clinical malaria isolates, Djibouti-city, CHA Bouffard, 20 0 M 2 ar M ay 2002
  25. 25. Stable distribution of msp1 block2 and msp2 alleles in Djibouti Isolates with only one allele detected by locuspercentage 1998 1999 2002 80 60 40 20 0 129 203 166 184 193 202 237 241 131 221 226 248 253 261 275 282 284 308 346 366 371 173 373 408 444 468 K1 Mad20 RO33 3D7 FC27 msp1 block2 msp2Rogier C. et al. EID 2005,11:317-321. 2005,11:317-
  26. 26. Genetic diversity of the P. falciparum population before, during and after the 1999 epidemic 100% msp1 block2 Unbiased expected heterozygocity msp2 80% 60% 40% 20% 0% 1998 1999 2002 (Sept.-Dec., n=46) (April, n=61) (March-May, n=32)Rogier C. et al. EID 2005,11:317-321. 2005,11:317-
  27. 27. In vitro activity of antimalarials on P. falciparum isolates, Djibouti,1999 Drug No Cut-off % 95% Isolate values resistant Mean confidence s isolates IC50 intervals Chloroquine 27 > 100 nM 93% 326 nM 224 – 474 nM Amodiaquine 27 > 80 nM 0% 10.0 nM 8 – 13 nM Pyrimethamine 25 > 2,000 nM 4% 69 nM 41 – 117 nM Cycloguanil 24 > 500 nM 4% 13 nM 8 – 21 nMRogier C. et al. EID 2005,11:317-321. 2005,11:317-
  28. 28. Pfcrt, Pfdhfr and Pfdhps genotypes before & during the outbreak Pf-crt Pf-dhfr Pf-dhps codon codon codon100% 76 51 59 108 436 437 54080%60%40%20% 0% 98 99 98 99 98 99 98 99 98 99 98 99 98 99 Wild type (no mutation detected) Mixed (both wild-type and mutant genotype present in the same infection) Mutant (only mutant genotype detected)
  29. 29. Pfcrt, Pfdhfr and Pfdhps genotypes in Djibouti in 1998, 1999 & 2002 Pf-crt Pf-dhfr Pf-dhps codon codon codon100% 76 51 59 108 436 437 54080%60%40%20% 0% 98 99 02 98 99 02 98 99 02 98 99 02 98 99 02 98 99 02 98 99 02 Wild type (no mutation detected) Mixed (both wild-type and mutant genotype present in the same infection) Mutant (only mutant genotype detected)
  30. 30. Dielmo, 250-300 habitants, 100-300 PI/pers./an 250- 100- 17° O 16° 15° 14° 13° 12°16° N15°14°13°Ndiop, 300-350 habitants, 10-30 PI/pers./anNdiop, 300- 10-
  31. 31. Anti-malaria drug intakes in Dielmo (1990-1999) Quinimax (x 50 g) Chloroquine (x 20 g) 3 Sulfadoxine (x 5g) + Monthly anti-malarial intake Pyrimethamine (x0,25g) 2,5 2 1,5 anti- 1 0,5 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 900 800No malaria treatments/year 700 600 500 400 300 200 100 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
  32. 32. clinical P. falciparum malaria attacks/100 children (<10y)/year attacks/100 (<10y)/year EIR (infected bites / person / year) (infected year) % of CQ failure600 Malaria morbidity in Dielmo 12%500 10%400 8%300 6%200 4%100 2% 0 0% 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
  33. 33. Malaria transmission in Dielmo ma : number ofanopheline bites )*+ / person / semester #15000 4% 3%10000 2% 5000 1% 0 0% 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Semesters
  34. 34. TIPTENGA THIAGO FATIN TEMEYE SALANE SANINTE NDIAKHAYE KATE MALLA BOCKI NIOKO II S26 S29-30 S29- PISSY S17 TCHOLLIRE II SAKDJE YOUKOUT Dakar Niamey Djibouti Dienga Danané Danané THIOBO MELEN/SAMAL BANTATA NIENA NKOLAFENDEK MIATTA / DJOUZEASSONI TIABEDJI ENDEGUE/ ZOEBEFAM/ LANDE ABDELON NKOLEMBOULA RUNDE/BAITIL YEN/ TENASSO Q. DOGONA MEBAN II Q. SAMAGAN Q. KUINIMA
  35. 35. Immunocapture CQ & PYR par anticorps monoclonaux fixés sur bandelette de nitrocellulose et révélation enzymatique. (Schwick P et coll. Trop Med Internat Health 1998;3:828-32) coll. 1998;3:828- Contrôle Pyriméthamine Pyrimé Chloroquine CQ - , PYR - CQ+ , PYR- PYR- CQ - , PYR + Ininterprétable Ininterpré Seuils de détection annoncés : dé annoncé CQ + CQ et DECQ, (AMQ) ≥ 20 ng/ml ng/ml PYR, (PG) ≥ 50 ng/ml ng/ml Méthode reproductible : Gamme de CQ & lecture « en aveugle »F. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+ -
  36. 36. F. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  37. 37. Consommation de CQ (IC95%) selon les sites 100% Prévalence de CQu+ chez les enfants de 2 à 9 ans 80% 60% 40% 20% 0% nord sud nord sud nord sud Sénégal Burkina-Faso CamerounF. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  38. 38. Consommation de CQ (IC95%) par pays et régions 100% Prévalence de CQu + chez les enfants de 2 à 9 ans CQ Nord CQ Sud 80% 60% 40% CQu+ 20% 0% Sénégal Burkina Faso CamerounF. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  39. 39. Prévalence de CQu+ chez les enfants âgés de 2 à 9 ans et accès aux soins 100% 80% 60% 40% 20% 0% < 1 km 1-3,9 km 4-7,9 km ≥ 8 km < 1 km 1-9,9 km ≥ 10 km Distance routière structure Distance routière sanitaire la + visitée pharmacie la + visitéeF. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  40. 40. Prévalence de CQu+ chez les enfants âgés de 2 à 9 ans et mobilité/isolement des populations 100% 80% 60% 40% 20% 0% < 15% ≥ 15% < 2% ≥ 2% < 2 km 2-24 km ≥ 25 km Prop. migrants Prop. Prop. visiteurs Prop. Accès réseau ménage ménage goudronné le + procheF. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  41. 41. Prévalence de CQu+ chez les enfants âgés de 2 à 9 ans et niveau socio-économique des populations 100% 80% 60% 40% 20% 0% < 7 p. 7-9 p. ≥ 10 p. < 10% ≥ 10% < 10% ≥ 10% < 10%≥ 10% ≥ < 50% 50% Nb moy. hab. / moy. Raccord. Raccord. ménage eau électricité Téléphone Véhicule % des ménages avecF. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  42. 42. Taux de chloroquinurie (CQ+, immunocapture sur bandelette) & GE+ à Plasmodium falciparum, 3.052 enfants (2-9 ans), 30 sites, DYNAPOP, sept.-déc. 2003. 100% 2 à 3 ans 4 à 5 ans 80% 6 à 7 ansTaux Chloroquinurie 8 à 9 ans 60% 40% 20% 0% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Hypo Méso Hyper Holo Taux GE+ à P. falciparum Endémicité de P. falciparum F. Simon, DEA 2004, Dynapop/PAL+ Dynapop/PAL+
  43. 43. mobilité traitements usage réponses ½ vie immunes Exposition antérieure autres infections transmission intensité parasitesPolymorphisme fréquence allélique Variation caractères innés antigénique génétiquesInfections xples âge, état nutritionnel résistance
  44. 44. Unité de Recherche en Centre Muraz CNRP /Biologie & Epidémiologie & Institut P. Richet UPRES Parasitaires - IMTSSA M.C. Henry R. Durand H. Bogreau S. Assi J. Lebras H. Bouchiba B. Pradines Institut Pasteur Institut Pasteur F. Simon (HIA Laveran) à Paris de Dakar O. Puijalon A. Tall IRD N. Noranate A. Spiegel (DESP--Paris) (DESP J.F. Trape H. Contamin F. Bâ F. Ntoumi C Sokhna J. Zwetienga D. Fontenille L. Basco V. Foumane Min. Santé Djibouti M.A. Kamil CNRS / IRD F. Renaud UCAD - Dakar L. Konaté

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