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Pharmacovigilance• Elle intervient en phase IV(post marketting surveillance)• Objectifs :- détecter des effets indésirable...
Pharmacovigilance• doit d’abord permettre de détecter deseffets indésirables graves• une relation de cause à effet entre l...
Effets indésirables- dose-dépendant +++- dose-indépendant- pseudo-allergiques
Effets indésirables dose dépendants• Les effets dose-dépendants peuvent survenir dansdifférentes situations :• Changement ...
Effets indésirables dose dépendants• Age : les nouveaux-nès et les jeunes enfantssont plus dose-dépendants• Grossesse, sen...
Effets indésirables dose-dépendants• Interactions médicamenteuses quipeuvent augmenter la toxicité :- cimétidine augmente ...
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Etablir une relation cause/effet• Fréquence et effets similaires sur d’autrespatients• le patient a-t-il présenté des symp...
Mise en place de l’associationartesunate-amodiaquine
Amodiaquine et métabolites• pharmacocinétique variable• métabolisation hépatique rapide de l’AQ• prise de 600mg : ½ vie 5h...
Amodiaquine seule ou associée• effets indésirables graves connus enprophylaxie :Rash cutanésPruritHépatiteNeutropénieAgran...
Effets indésirables graves• Entre 1985, 44 effets indésirables graves ont étérapportés avec des prophylaxies avec AQ• 28 c...
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Protocoles de traitement• artesunate (arsumax°) 4 mg/kg/J + amodiaquine(camoquin°) 10mg/kg/J pendant 3 jours• coblister ar...
Effets indésirables graves• Aucun effet indésirable grave pouvantentrainer un décès ou nécessitant unehospitalisation n’a ...
Les plus fréquents effetsindésirables(pouvant être attribués au traitement)- Vomissements 5,6%- Prurit 3,8%- Vertiges 3,1%
Distribution par âge des effetsindésirables3,723,274,343,90Prurit %6,365,065,265,440Vomissement%>15>10-15>5-10>1-50-1Ages
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Biochimie* différence moyenne entre admission (J0) et J28°n = nombre de patients évaluès34+ 0,723+ 0,3Hématocrite(%)32- 12...
Hematologie0,360,35p8338,4(21 - 49)856840(2700 - 18300)J2817736,2(18 - 48)1666767(1890 - 16100)J725638,4(19 - 52)2416356(1...
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Surveillance du déploiement des combinaisons thérapeutiques pour le traitement du paludisme. Intérêt de la pharmacovigilance
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Surveillance du déploiement des combinaisons thérapeutiques pour le traitement du paludisme. Intérêt de la pharmacovigilance - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Philippe BRASSEUR - Institut de Recherche pour le Développement - Sénégal - brasseur.pmg@wanadoo.fr

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Surveillance du déploiement des combinaisons thérapeutiques pour le traitement du paludisme. Intérêt de la pharmacovigilance

  1. 1. Surveillance du déploiement del’artesunate/amodiaquine pour le traitementdu paludisme non compliqué au Sénégal.Intérêt de la pharmacovigilancePhilippe BrasseurIRD, Dakar, Sénégal
  2. 2. Pharmacovigilance• L’efficacité et la tolérance aux associationsà base des dérivés de l’artémisinine n’apas encore été évaluée à une largeéchelle en Afrique• Il est indispensable d’instaurer un systèmede pharmacovigilance pour surveiller lasurvenue des effets indésirables• ces données sont indispensables en santépublique
  3. 3. Pharmacovigilance• Elle intervient en phase IV(post marketting surveillance)• Objectifs :- détecter des effets indésirables non observéen études pré-cliniques et cliniques- détecter des réactions résultant d’interactionsmédicamenteuses- mieux apprécier les risques- apporter des corrections aux posologies- réduire les indications
  4. 4. Pharmacovigilance• doit d’abord permettre de détecter deseffets indésirables graves• une relation de cause à effet entre laclinique et le traitement• si ils apparaissent dans un sous groupeparticulier• prévenir les autorités sanitaires du pays• modifier les modalités du traitement
  5. 5. Effets indésirables- dose-dépendant +++- dose-indépendant- pseudo-allergiques
  6. 6. Effets indésirables dose dépendants• Les effets dose-dépendants peuvent survenir dansdifférentes situations :• Changement de formulation (principe actif ou excipient)• Voie d’administration• Non compliance• Variations individuelles- déficience en G6PD associé à des réactionshémolytiques avec primaquine et sulfonamides- capacité de métaboliser ou d’éliminer- rapidité ou lenteur d’acétylation- relation entre médicament et ses métabolites
  7. 7. Effets indésirables dose dépendants• Age : les nouveaux-nès et les jeunes enfantssont plus dose-dépendants• Grossesse, sensibilité > au cours du premiertrimestre :- effet tératogène de la pyriméthamine etdapsone (risque d’avortement, mort-né,maformations)- risque d’ictère néonatal et d’hémolyse desantagonistes des folates (pyriméthamine)- agénésie dentaire par les tétracycline)
  8. 8. Effets indésirables dose-dépendants• Interactions médicamenteuses quipeuvent augmenter la toxicité :- cimétidine augmente la concentrationplasmatique en quinine- quinine + méfloquine augmente les effetstoxiques de la méfloquine• maladies associées : IR et ID augmententle risque hématologique et cutané dus auxsulfamides
  9. 9. Prise en charge• Tout patient présentant des effetsindésirables graves après la prise dumédicament doit être détecté ethospitalisé• doit subir des examens complémentairescliniques et biologiques• tenter d’établir la relation de cause à effet
  10. 10. Etablir une relation cause/effet• Fréquence et effets similaires sur d’autrespatients• le patient a-t-il présenté des symptômes similairesavant la prise ?• médicaments associés au traitement ?• peut on l’expliquer par les propriétés du produit ?• classification : très probable ou certain, probable,possible, improbable, sans relation, inclassable
  11. 11. Mise en place de l’associationartesunate-amodiaquine
  12. 12. Amodiaquine et métabolites• pharmacocinétique variable• métabolisation hépatique rapide de l’AQ• prise de 600mg : ½ vie 5h, plus détectable après8h• c’est son principal métabolite la mono deséthylamodiaquine qui est actif• sa ½ vie pourrait excéder 18 jours• se concentre dans les GR• interactions médicamenteuses peu connues
  13. 13. Amodiaquine seule ou associée• effets indésirables graves connus enprophylaxie :Rash cutanésPruritHépatiteNeutropénieAgranulocytoseAnémie aplastique
  14. 14. Effets indésirables graves• Entre 1985, 44 effets indésirables graves ont étérapportés avec des prophylaxies avec AQ• 28 cas d’agranulocytose avec 9 décès parcomplications septiques• évolution favorable pour les autres de 19 joursen moyenne (leucocytose de 0,2.109 à0,7.109/µL)• 14 cas d’hépatites graves dont 3 décès• 2 intoxications volontaires mortelles• dans 12 cas, AQ était associé à la prise de SP
  15. 15. Etude d’efficacité, tolérance etpharmacovigilance de AS/AQ• Le traitement des accès simples depaludisme à P. falciparum par AS/AQ aété mise en place en basse Casamancedans les 5 dispensaires du districtd’Oussouye depuis 2000• 3 037 patients ont eu un suivis clinique de28 jours pour efficacité, tolérance etpharmacovigilance jusqu’à fin 2005
  16. 16. district d’Oussouye,Basse Casamance, Sénégal
  17. 17. !"# $ % %
  18. 18. Efficacité de AS / AQ• Les taux de guérison (sans correction PCR),en analyse ITT sont stables :95,8% (2000)94% (2001)95,8% (2002)94,2% (2003)88,0% (2004)97,4% (2005)
  19. 19. Evolution des traitements des fièvres0204060801001201998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005AnnéesPourcentagesQ CQ AS/AQ AQ SP AQ/SP
  20. 20. Evolution de la consommation des antimalariques pour traiterles cas confirmés de paludisme non compliqués à P.falciparum àMlomp0204060801001201998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005AnnéesPourcentagesQCQAS/AQAQSP/AQ
  21. 21. Fièvres et cas confirmés de paludisme avant etpendant le déploiement de AS/AQ à Mlomp&( $)*+, $
  22. 22. Proportion de traitements donnés pour des fièvresà Mlomp de 1996-2005&, *+, $
  23. 23. Pharmacovigilance• Entre 2000 et 2005 3 037 patients ayant unpaludisme non compliqué à P. falciparumont reçu artesunate + amodiaquine et onteu un suivi clinique 28 jours• Parmi eux, 966 ont eu un suivis à la foisparasitologique, biologique et clinique- 2133 with arsumax°+ camoquin°- 904 with arsucam°(coblister)
  24. 24. Protocoles de traitement• artesunate (arsumax°) 4 mg/kg/J + amodiaquine(camoquin°) 10mg/kg/J pendant 3 jours• coblister arsucam°(50mg d’artesunate parcomprimé) (153mg amodiaquine base parcomprimé)• nombre de comprimé de chaque/J sur 3 jours :- 1-6 ans : 1- > 6-13 ans: 2- > 13 ans: 4
  25. 25. Effets indésirables graves• Aucun effet indésirable grave pouvantentrainer un décès ou nécessitant unehospitalisation n’a été observé• L’intensité de certains effets indésirablesbénins ont nécessité un arrêt du traitementdans 13 cas(vomissements 4, douleurs abdominales 2,vertiges 3, allergie 3, prurit 1)
  26. 26. Les plus fréquents effetsindésirables(pouvant être attribués au traitement)- Vomissements 5,6%- Prurit 3,8%- Vertiges 3,1%
  27. 27. Distribution par âge des effetsindésirables3,723,274,343,90Prurit %6,365,065,265,440Vomissement%>15>10-15>5-10>1-50-1Ages
  28. 28. N %gastralgies 1 0,3%Vomissement 180 56,8%Nausées 1 0,3%D. abdominales 4 1,3%Diarrhée 13 4,1%digestifs 199 62,8%prurit 38 12,0%rash 2 0,6%cutanés 40 12,6%anorexie/asthenie 3 0,9%céphalées 6 1,9%Vertiges 64 20,2%S. nerveux 73 23,0%autres 1 0,3%Décès 2 0,6%Deterioration 1 0,3%Hospitalisation 1 0,3%graves 4 1,3%Total 317 100,0%
  29. 29. Biochimie* différence moyenne entre admission (J0) et J28°n = nombre de patients évaluès34+ 0,723+ 0,3Hématocrite(%)32- 12,427- 3,54Creatinine(µmol/l)33- 6,6729- 9,9Bilirubine(µmol/l)33- 9,629- 2ALT (UI/L)32- 14,528- 0,2AST (UI/L)nDifférencemoyennen°Différencemoyenne*20012000année
  30. 30. Hematologie0,360,35p8338,4(21 - 49)856840(2700 - 18300)J2817736,2(18 - 48)1666767(1890 - 16100)J725638,4(19 - 52)2416356(1400 - 21060)J0nMoyenne del’hématocrite(%)nMoyenne desleucocyte (µl)2002 - 2004
  31. 31. Evolution de la sensibilité de P. falciparum in vitroaux anti-malariques de 1997 à 2004 à MlompPourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L;monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L)!
  32. 32. • Patrice Agnamey, Université Paris VII• Moustapha Cisse, Centre de Santé, Oussouye,Sénégal• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen• Jean François Faucher, CHU de Besançon• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar,Sénégal• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, SuisseParticipations
  33. 33. This work was supported by:- TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)- Ministère français de Affaires Etrangères(FAC 2000 programme)- Ministère français de la recherche (PAL+)We are very grateful to nurses and healthworkers of health centers for their help and toSanofi-Synthélabo, France and Parke-Davis,Dakar for kindly providing the drugsAknowledgments
  34. 34. Rates of implementation ofmicroscopy/AS+AQ treatment in MlompNumberofcases& -. / / ,0 $$ *+, $ / - $
  35. 35. traitements des épisodes de fièvrede 1996 à 2005Nombredetraitements! " *+, $ 1!&

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