L'anémie sévère palustre: ou en est-on en ce debut du 21è sicle?

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L'anémie sévère palustre: ou en est-on en ce debut du 21è sicle? - Conférence de la 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - LEKANA-DOUKI Jean Bernard - Gabon - lekana_jb@yahoo.fr

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L'anémie sévère palustre: ou en est-on en ce debut du 21è sicle?

  1. 1. Dr J.B. LEKANA-DOUKI, Ph. DDépartement de Parasitologie-Mycologiede l’Université des Sciences de la Santé, LibrevilleUnité de Parasitologie Médicale, Franceville CIRMFGABONL’ANEMIE SEVERE PALUSTRE:OU EN EST-ON EN CE DEBUT DE 21°SIECLE?
  2. 2. JB LEKANA-DOUKI, ATELIER PALUDISME INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR, MARS 2008RAPPEL DES GENERALITES SUR PHYSIOPATHOLOGIE PALUSTREL’ANEMIE PALUSTRE DANS DIFFERENTES ZONES ENDEMIQUESLES FACTEURS ASSOCIES A L’ANEMIE PALUSTRE- LES FACTEURS PARASITAIRES- LES FACTEURS DE L’HOTELES INTERVENTIONSDEFINITION DE L’ANEMIE PALUSTRE
  3. 3. Cycle évolutif
  4. 4. GENERALITESPHYSIOPATHOLOGIE:PALUDISME NON COMPLIQUE : Fièvres, troubles digestifsPALUDISME SEVEREAnémie sévère, paludisme cérébral,détresse respiratoire, convulsions répétées,hypoglycémiePALUDISME COMPLIQUEPALUDISME MODÉRÉ
  5. 5. cytokines proinflammatoires (1), toxines (2).1Flux sanguin62Mécanismes responsables de la séquestration des hématiesparasitées par P. falciparumPALUDISME ASSOCIE A LA SEQUESTRATION PARASITAIREobstruction de capilaireCytoadhérence des HP RosetteAutoagglutinationdes HP1PHYSIOPATHOLOGIE DU PALUDISME ET SEQUESTRATION PARASITAIRE: JB LEKANA-DOUKI
  6. 6. L’ANEMIE PALUSTRE: DEFINITION ET CAUSESDEFINITION: Diminution de la concentration d’hémoglobineen l’absence d’hémodilution- 13g/dl chez l’homme- 12g/dl chez la femme- 14g/dl chez le nouveau-né- 10,5 g/dl chez la femme enceinteEn zone endémique; définition variableANEMIE SEVERE PALUSTRE: Hb < 5g/dlChute brutale
  7. 7. Paludisme non compliqué: 1960(62%)Paludisme grave: 1202(38%)Paludisme sévère(ASP, Neuropalu):570 (47,4%)Paludisme modéré: 632(52,6%)Total enfants fébriles: 8036 Impaludés:3162 (39%)90% P. falciparumLE PALUDISME À LIBREVILLE, GABONTransmission pérenne, zone hyperendémique
  8. 8. DZEING-ELLA et al. , Malaria J. 200570% Anémie Sévère Palustre, souvent microcytaireLE PALUDISME À LIBREVILLE, GABONAge SMA: < 24 mois
  9. 9. CCéérréébralebrale (41 %)(41 %)AnAnéémiemie (6.8 %)(6.8 %)AutresAutres (6.8 %)(6.8 %)CCéérréébralebrale ++ ananéémiemie(7.8 %)(7.8 %)HyperparasitemieHyperparasitemie(37.5 %)(37.5 %)•• HbHb << 5 g/dl5 g/dl•• AsexualAsexual tftf >>500,000/mm3500,000/mm3•• Coma,Coma, omnibulationomnibulation,,BCSBCS << 2,2,•• MoyenneMoyenne dd’’âgeâge: 40.8: 40.8moismois••MortalitMortalitéé 18/19818/198 (9.1%)(9.1%)D’après Lyke, MIM2005, YaoundéPALUDISME GRAVE A BANDIAGARA, MALI-Transmission saisonnière, hyperintense (20-60 piqûres infectantes /mois)
  10. 10. FEMMES ENCEINTESGABONAFRIQUE: prévalence 60 à 80%PrimiparesCarence en fer et folatesFaible poids de BB à la naissance, prématuritéLibreville31120223657%10% 2.1%050100150200250300350janvier-00 janvier-00 janvier-00NPrévalence1996 2005 2006 Mabicka-MamfoumbiRetard de développement
  11. 11. Production de GR Destruction de GRRBCCFU-SBFU-ECFU-EReticulocyte~~~~~~~~burst-forming-unit-erythroidcolony-formingunit-erythroidErythroblasteMoelleRATE120 JMACROPHAGESHEMOLYSE
  12. 12. LES FACTEURS DE L’HOTEEPO30 kDa produite dans le reinCirculation dans le sangStimulation de l’érythropoïèsedans la moelle osseuseExpression de Epo R - - -Réponse à l’Epo inefficaceBaisse d’HctCFU
  13. 13. Distribution de HLADistribution de HLA--A*2902 plusA*2902 plus importanteimportante chez leschez les enfantsenfantsddééveloppantveloppant uneune ASP par rapportASP par rapport àà ceuxceux qui font PSAS (qui font PSAS (HbHb > 5> 5g/dl)g/dl)D’après Lyke, MIM2005, YaoundéLE SYSTEME HLA
  14. 14. RECEPTEUR DU COMPLEMENT : CR1Surface du G.R.Élimination du complexe immun, inactivation du C3bPolymorphisme CR1 :H/L: NT 3650 in exon 22,L: ASP protecteur
  15. 15. MIF : Macrophage migration Inhibiteur FactorCytokine pro-inflammatoire, amplificateur de la réponseK.O. : amplification de la maturation érythroïdesPolymorphisme du nombre de répétition CATTdans le promoteur 5 - 85 - 6 CATT: SUSCEPTIBLES
  16. 16. IMPLICATION DES FACTEURS DE L’HOTEDANS L’Anémie Sévère Palustre (ASP)INFLUENCE DU POLYMORPHISME DES TRANSPORTEURSDU FER DANS LA SURVENUE DE ASP??
  17. 17. TfTf-FemitochondrieMembraneFe2+Représentation schématique de l’absorption du fer dansles cellules de la lignée érythropoïétiqueFerritineFe2+synthèse d’HbHFETfR1Tf= transferrine, TfR1= Récepteur à la transferrine 1,HFE= Gène déficient de l’hémochromatose humaineLA TRANSFERRINE ET FER
  18. 18. POLYMORPHISMES DE LA TRANSFERRINE HUMAINE195G208SG277S*(C3)247LD296G (D1)R300HR319H (Chi)C377WA477P524LS142GR55SK627EK646E(Bv)E671G(B2)P570SP589S(C1/C2)V448IP645T1 2 3 4 6 75 98 10 11 12 14 17161513G258S*1251-12933181-33948400-85139305-947810173-29211092-14711640-81912579-75613985-1413918992-1908519685-71721088-24322838-97425318-38230243-42731859-3222833396-430TRANSFERRINE- GLYCOPROTEINE DU SERUM- Chromosome 3, brin sens- 17 exons
  19. 19. 1 2 3 4 6 75 98 10 11 12 14 17161513- Maladie de Parkinson, Borie 2002,- Risque d’anémie associée à un déficit en fer, Lee 2001POLYMORPHISME DE LA TRANSFERRINEET PATHOLOGIE HUMAINEP570S(C2)VARIANT C2: 8-12% en Afrique- Poly arthrite rhumatoïde, El-Hazni 1991- Maladie d’Alzheimer, Namekata 1997A477P- Atransferrinemie, Beutler 2000A477P :G258S(C3)VARIANT C3: < 1% en Afrique- Réduction de la capacité de fixation du fer, Lee 2001R300H (DChi)R300H Dchi : Largement répandu en Asie
  20. 20. PREVALENCE DU C3 ET REPARTIONDANS LES GROUPES ETUDIESPCR, exon 7Digestion Bbv I277512763546552028059430 934Figure 1AASP AMP SA4/3910,3%0/1170 %0/380 % p < 0,05VARIANT C3: AUGMENTATION DU RISQUE D’ASP
  21. 21. PREVALENCE DU C2 ET REPARTIONDANS LES GROUPES ETUDIESPCR, exon 15Digestion Bst E IIASP AMP SA1/392,6 %13/11711,1 %10/ 3826,3 %Figure 1BHeterozygosous HomozygosousC1/C1C2/C2C1/C2n. dig.110 pb90 pb4511027230688189544875ASP # SA : p < 0,01AMP # SA : p < 0,05ASP # AMP : p<0,2 ; NS(ASP+AMP) # SA : p < 0,01VARIANT C2: DIMINUTION DU RISQUE D’ANEMIE PALUSTRE
  22. 22. FACTEURS PARASITAIRES
  23. 23. D’après Chang 2004
  24. 24. LE ROLE DE L’HEMOZOÎNE DANS LA PHYSIOPATH DE L’ASPRéduction du burst oxydatif des macrophagesLimite la up-regulation des marqueurs d’activationStimule la sécrétion des endopéroxides chez les monocytes quiaffecte le développement des précurseurs de G.R.La présence de l’hémozoïne dans les monocytes est associéeà la sévérité de la maladieAu niveau des macrophagesAu niveau des monocytesLa présence de l’hémozoïne dans les monocytes est associéeà la suppression du taux de réticulocytes
  25. 25. IL-10pRBCpRBCRBCCFU-S BFU-E CFU-E ReticulocyteTGF-ββββ1MonocyteLymphocyteTNF-ααααParasiticProductsIL-12IFN-γγγγParasiticProductsMIFNOPGE2MonocyteMonocyteMonocyte~~~~~~~~Bone MarrowPeripheryMonocyteHemozoinHemozoinModel of Severe Malarial AnemiaLutyLuty et alet al., 2000,., 2000,InfectInfect ImmunImmun,,68:390968:3909PerkinsPerkins et alet al., 2000,., 2000,JID, 182JID, 182
  26. 26. La présence de l’hémozoïne provoque la réduction de la production IL-2 et IL-10LE ROLE DE L’HEMOZOÎNE DANS LA PHYSIOPATH DE L’ASPUne concentration de hémozoïne de 10microg/ml provoque l’inhibition deL’érythropoïèse.Stimulation de la production de cytokines proinflammatoires :- Augmentation de la clairance des G.R.- Réduction de la durée de vie du globule rouge
  27. 27. Cas de P. vivax: invasion des réticulocytesRETICULOPENIEBAISSE DE PRODUCTION DE G.R.
  28. 28. FACTEURS PARASITAIRES DE L’ASPINVASION DU G.R. : Rupture du schizonte Perte de GRINVASION DU G.R. : Rupture du schizonte Perte de GREx: HyperparasitémieDESTRUCTION DES G.R.N.P. ET G.R.P.Ex: RAP242 kDaRhoptries
  29. 29. Rôle biologique de PfRAP2 (1)MérozoïteRhoptriesGlobule rougeFigure: Processus d’invasion du globule rouge par le mérozoïte
  30. 30. EXPRESSION DE RSP2 AU COURS DU CYCLEERYTHROCYTAIRETROPHOZOITE SCHIZONTE ROSACEH>20Échec d ’invasion H 0-20CONTACTLekana-Douki et al. Blood 2003
  31. 31. H0-2030% of total RBCRAP2 présent sur les globules rouges sainsANEMIE SEVERE PALUSTREPOLYMORPHISME RAP2 ?mAbs concentrations (µµµµg/ml)020406080100300 150 75 37,5 19 9,5CSACD36ICAM-1InvasionInhibition(%contrôle)B4Différence épitopique RAP2 en fonction du phenotype parasitaire
  32. 32. Polymorphismes single nucléotide substitution (SNP) deRAP2 chez les isolats de P. falciparum gabonais.Position SNP* Fréquences142 C/A 15,4 % AA 48317 G/A 10,0 %367 G/A 16,1 %601 C/T 30,6 %678 C/T 8,1 %710 T/C 13,3 %714 T/A 11,7 %742 C/A 8,3 %759 T/A 23,3 %772 A/C 21,7 %809 T/A 8,3 %870 C/T 15,0 %943 A/T 8,3 %980 T/C 21,6 % AA 3271047 G/T 11,7 %
  33. 33. Distribution des polymorphismes selon les groupes cliniques2/10 (20,0 %)8/10 (80,0%)7/10 (70%)3/10 (30%)PSA14/50 (28,0 %)36/50 (72,0%)45/54 (83,3%)9/54 (16,7%)APM0/14 (0 %)14/14 (100%)14/14 (100%)0/14 (0%)ASPL327P327H48N48
  34. 34. RAP2/RSP2 ET ERYTHROBLASTESTRANSFERT DE RAP2/RSP2 SUR ERYTHROBLASTESACTIVATION DE LA VOIE DU COMPLEMENTLayez 2005
  35. 35. MULTIFACTORIELLE
  36. 36. LA PRISE EN CHARGE DE L’ANEMIECarences nutritionnellesApport en Fer, folates et autres micronutrimentsCONTROVERSETraitement préventifT P IMOUSTIQUAIRES IMPREGNEES
  37. 37. LA PRISE EN CHARGE DE L’ANEMIEIMMEDIATE ET RAPIDE : diagnostic/traitementTransfusionBAISSE DE LA MORTALITE
  38. 38. EST-IL POSSIBLE DE FAIRE DISPARAÎTRELA MORTALITE DUE A L’ASP CHEZ L’ENFANT ?

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