Mecanismo de accion_delos_inmunosupresores

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En la actualidad la prevención del rechazo, anulando con
prevenció
tratamiento inmunosupresor (IMSP) la respuesta inmune
del huésped contra el injerto, no debe ser el único
hué
objetivo en el trasplante de órganos sino que también se
tambié
MECANISMO DE ACCION DE tratara de reducir al mínimo los efectos secundarios de
mí
estas drogas (nefrotoxicidad, hiperlipemia, diabetes,
(nefrotoxicidad,
LOS INMUNOSUPRESORES depresión medular, etc.) y las complicaciones derivadas
depresió
del estado de inmunodeficiencia que se produce.
Dr. Carlos Azañero Inope Augusto Azañero Inope
Dr. Carlos Dr. Carlos Augusto Azañero Inope
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1. Toxicidad por inmunodeficiencia

Directamente relacionada con el
Mecanismo de acción de los
acció grado (intensidad y duración) de
duració
inmunosupresores anulación de la función inmune que
anulació funció
producen.

Favorece la presencia de
Toxicidad por Toxicidad no inmune Inmunosupresión
Inmunosupresió infecciones oportunistas
inmunodeficiencia
características, neoplasias y
caracterí
(IMDF):
enfermedad linfoproliferativa

Se evita en parte utilizando IMSPs más selectivos, limitando la intensidad
Dr. Carlos Augusto Azañero Inope
y duración de la IMSP o combinando varios IMSPs a dosis bajas.
duració Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

2. Toxicidad no inmune

Daño colateral producido por los
Dañ
IMSPs sobre órganos y tejidos (p.
Ej., médula ósea o riñón).
mé riñón).
3. Inmunosupresión
Inmunosupresió
Es inherente a la acción de
acció
algunos IMSPs.
IMSPs. El objetivo prioritario en el
periodo inicial pos-trasplante
pos-
es anular la respuesta inmune
frente a los antígenos del
antí
órgano trasplantado.

Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

diseño de diapositivas para exposicion :
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Depleción de linfocitos:
Depleció
Daño estructural del tejido linfoide: se ha sugerido que la
Dañ
integridad de la estructura del tejido linfoide es fundamental para
para
La depleción de linfocitos seguida de su restauración en presencia
depleció restauració
la competencia inmune. Las ratas que pierden sus nódulos nó
de antígenos extraños, favorece la "no respuesta" a los antígenos
antí extrañ antí
linfoides, aún manteniendo las células T intactas, no rechazan el
aú cé
encontrados durante la fase de recuperación.
recuperació
trasplante, lo ignoran.

No esta claro que grado de capacidad funcional inmune se recupera al
recupera
final; sobre todo en personas mayores quizás se restaure de forma
quizá
incompleta. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

Secuestro o alteración del tráfico
alteració trá
de leucocitos:

La célula
cé presentadora del
antígeno y los linfocitos para
antí
activar la respuesta inmune y
disparar el rechazo, se mueven
desde los tejidos linfoides hacia lo Alteración de la función de
Alteració funció
"extraño".
"extrañ los linfocitos: principal
mecanismo de acción de la
acció
mayor parte de los IMSPs
actuales.

Este "tráfico“ de linfocitos es una
"trá fico“
precondición de la respuesta
precondició
inmune normal y su manipulación
manipulació
es una forma muy atractiva de
controlar la respuesta inmune.

El lugar en el que actúan sobre la función de los linfocitos es:
actú funció

• Bloqueo de CD3 y su papel en la transducción de la señal (anti-CD3),
transducció señ anti-
• Bloqueo de la calcineurina (Tacrolimus y Ciclosporina),
• Alterando la transcripción de las citoquinas (Glucocorticoides),
transcripció Glucocorticoides),
• Bloqueo del receptor de IL-2 de la célula T (anti-CD25),
IL- cé anti-
• Bloqueando la acción de la quinasa TOR [Target of Rapamicina]
acció Rapamicina]
(Rapamicina)
Rapamicina)
• Bloqueando la síntesis de novo de las purinas (Micofenolato mofetil).
sí mofetil).

Origen y clasificación de las
clasificació
drogas inmunosupresoras



2. Tratamientos farmacológicos:
farmacoló

A. Drogas de "pequeña molécula" (DPM):
"pequeñ molé

• Glucocorticosteroides.
Glucocorticosteroides.

1. Tratamientos físicos:
fí • Drogas que se unen a las inmunofilinas:
inmunofilinas:

a) Plasmaféresis y leucoféresis.
Plasmafé leucofé resis. - Inhibidores de la Calcineurina (ICN): Ciclosporina y Tacrolimus.
Tacrolimus.
b) Irradiación, irradiación total
Irradiació irradiació
• Diana para los inhibidores de la Rapamicina (TOR): Sirolimus y RAD.
linfoide, irradiación ultravioleta.
irradiació
c) Drenaje del conducto torácico.
torá • Inhibidores de la síntesis de novo del nucleótidos:
sí nucleó
d) Timectomía y esplenectomía.
Timectomí esplenectomí
e) Transfusión de sangre.
Transfusió - Síntesis de las Purinas: Inhibidores de la inosin-monofosfato-
inosin- monofosfato-
deshidrogenasa (IMPDH):
- Ácido Micofenólico.
Micofenó lico.
- Mofetil Micofenolato y ERLB.
- Mizoribine (solo en Japón).
Japó
- Síntesis de Pirimidina: Inhibidores de la (DHODH): Brequinar.
Brequinar
- Familia de las malonotrilamidas: Leflunomida y derivados:
malonotrilamidas:
Dr. Carlos Augusto Azañero Inope FK778, FK779. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

• Antimetabolitos:
B. Drogas basadas en proteínas:
proteí
- Azatioprina.
Azatioprina.
- Ciclofosfamida.
Ciclofosfamida.
- Deoxyaspergualina y sus derivados.
derivados
- Anticuerpos contra proteínas inmunes: ALG policlonal.
proteí policlonal.
- Anticuerpos monoclonales de ratón: Anticuerpos
rató
• Sobre la ubicación de los linfocitos?: FTY720.
ubicació monoclonales humanizados y quiméricos de ratón.
quimé rató
- Proteínas de fusión: Ej., Inmunotoxina anti-CD3.
Proteí fusió anti- CD3.
- Ligandos solubilizados: Ej., Ligando soluble de la
solubilizados:
selectina-P, CLTLAIg.
selectina- CLTLAIg.
- Receptores solubilizados: Receptor del IFN-gamma.
solubilizados: IFN-
- Peptidos I.Vig.
I.Vig.
- Oligonucleotidos: Oligonucleótidos antisense contra
Oligonucleotidos: Oligonucleó
ICAM-1.
ICAM-


CICLOSPORINA

Procede de un endecapéptido
endecapé
cíclico lipofílico extraído del
lipofí extraí
hongo Tolypocladium
inflatum Gams.
Gams.

Estructura Molecular de la Ciclosporina A.



MECANISMO DE ACCION DE MECANISMO DE ACCION
LA CICLOSPORINA (CsA) Y
(CsA) DE LA CICLOSPORINA y
TACROLIMUS (TAC) TACROLIMUS

El complejo ciclosporina -
ciclofilina inhibe la actividad
fosfatasa de la calcineurina
(CaN)
CaN) que normalmente
promueve la migración del
migració
NF-AT (nuclear factor of
NF - (nuclear
activated T cells)
cells) del
La ciclosporina (CSA) basa citoplasma al núcleo, donde
nú
su efecto de acción
acció activaría la trascripción del
activarí trascripció
inmunosupresora, primero, gen de la interleucina-2 . De
interleucina-
este modo, la ciclosporina
en la unión a un receptor de
unió
actuaría bloqueando el paso
actuarí
la inmunofilina intracelular de la fase G 0 a G 1 del ciclo
[ciclofilina(CpN)]
ciclofilina(CpN)] Dr. Carlos Augusto Azañero Inope celular.
celular. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

CICLOSPORINA Y TACROLIMUS CICLOSPORINA Y TACROLIMUS

Farmacocinética.
Farmacociné
Farmacocinética.
Farmacociné
La biodisponibilidad de la forma
oral es muy variable debido a su
Para su digestión
digestió es
escasa solubilidad en agua.
imprescindible la presencia
de bilis.
Para contrarrestar este efecto, la
composición de la solución
composició solució
clásica consiste en microgotas de
clá
aceite que contienen la mayor
parte del fármaco en disolución.
fá disolució


CICLOSPORINA Y TACROLIMUS
hipertensión
hipertensió hiperlipemia

nefrotoxicidad
diabetes

EFECTOS SECUNDARIOS

alopecia neurotoxicidad

hiperplasia gingival hirsutismo Crecimiento gingival por el uso de ciclosporina A y nifedipino en
un paciente con transplante renal
Dr. Carlos Augusto Azañero Inope http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm
http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm



Sirolimus inhibe la función de la
funció
proteína TOR (Target of rapamicina)
proteí (Target rapamicina)
SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune)
(Rapamicina, Rapamune) con lo que bloquea la proliferación
proliferació
celular dependiente de citoquinas,
citoquinas,
MECANISMO DE ACCION como la IL-2, y la activación de las
IL- activació
células T

Se liga a la inmunofilinas
FKBP-12 (FK binding protein-
FKBP- protein-
12) a través de la misma
travé
proteína
proteí intracelular, la
FK506 12-kDa
12- Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

(Rapamicina, Rapamune) Los ensayos en fase III han demostrado que sirolimus reduce
el número de rechazos agudos confirmados por biopsia,
proporcionando tasas de SV de paciente e injerto al año
comparables a AZA ó placebo.

Detiene la proliferación
proliferació
celular en la fase G1-S
G1-
del ciclo.

(Rapamicina, Rapamune) SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune)
(Rapamicina, Rapamune)

Sirolimus y CsA tienen una
acción sinérgica pero su
acció siné
Ante la nefrotoxicidad de los combinación (al compartir la
combinació
ICN (inhibidores de la vía del citocromo P450 para su
Calcineurina : Ciclosporina y biotransformación) produce un
biotransformació
Tacrolimus) se ha probado a
Tacrolimus) aumento de la toxicidad no- no-
cambiar a pacientes tratados inmune: disfunción
disfunció renal,
con CsA ó TAC, con hipercolesterolemia y, con
nefrotoxicidad comprobada por frecuencia, trombocitopenia,
biopsia, a un régimen basado
ré leucopenia y anemia.
anemia.
en Sirolimus.
Sirolimus.




EVEROLIMUS (RAD)

Mecanismo de Acción: también
Acció tambié
conocido como RAD (40-0-[2-(40- [2-
hidroxietil] rapamicina), análogo
hidroxietil] rapamicina), aná
de rapamina, pertenece a una
rapamina,
segunda generación
generació de
inhibidores de TOR. Es un
macrólido con potente acción
macró acció
inmunosupresora y
antiproliferativa.

EVEROLIMUS (RAD) MICOFENOLATO MOFETIL

El everolimus inhibe el quinasa MICOFENOLATO MOFETIL
p70S6 (involucrada en las señales
señ (MMF, CELLCEPT®)
CELLCEPT®
para la proliferación celular) y
proliferació
detiene el ciclo celular en la fase Mecanismo de acción: potente
acció
G1-S.
G1- antimetabolito que inhibe de
forma reversible la enzima
inosin-monofosfato-
inosin- monofosfato-
dehidrogenasa (IMPDH),
fundamental para la síntesis de
sí
novo de las purinas.
Farmacocinética: everolimus tiene
Farmacociné
un pico de concentración máxima
concentració má
(Cmax) a las 2 horas, proporcional
Cmax)
a la dosis.

MICOFENOLATO MOFETIL (MMF,
CELLCEPT®)
CELLCEPT®
La IMPDH regula los nucleótidos de
nucleó
purina en los linfocitos; su inhibición
inhibició
crea un exceso relativo de adenina y
un déficit relativo de nucleótidos de
dé nucleó
guanina que inhiben el ciclo celular.

Para mejorar la biodisponibilidad oral,
su metabolito activo el ácido
micofenólico (AMF) se combina con el
micofenó
mofetil. Su efecto adverso más
mofetil. má
frecuente es sobre el intestino e
incluye: nauseas, dispepsia y vómitos.
vó
En la prevención del rechazo agudo es
prevenció
más eficaz que la AZA.



MICOFENOLATO MOFETIL

El MPA es un potente inhibidor
reversible, selectivo y no competitivo
de la enzima inosinmonofosfato
deshidrogenasa (IMPDH).

Esta enzima juega un papel
fundamental en la síntesis de novo
sí
de los purin-nucleótidos (GTP y
purin- nucleó
dGTP),
dGTP), de la que depende
específicamente la proliferación de
especí proliferació
los linfocitos T y B implicados en la
respuesta inmunológica del rechazo
inmunoló
en los trasplantes de órganos.


MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, MICOFENOLATO MOFETIL (MMF,
CELLCEPT®)
CELLCEPT® CELLCEPT®)
CELLCEPT®

El MPA se metaboliza
principalmente a nivel hepático
hepá El aclaramiento plasmático es de 200
plasmá
por acción de la glucuronil
acció ml/min (12l/h), y la semivida de
ml/min
transferasa, (también presente en
(tambié eliminación del MPA es de unas 16h.
eliminació
el tracto gastrointestinal y
posiblemente en otos tejidos Como consecuencia de esta
como el renal) dando lugar a recirculación o ciclo enterohepático,
recirculació enterohepá tico,
diversos metabolitos: el se puede observar una segunda
mayoritario e inactivo es el concentración máxima, en la mayoría
concentració má mayorí
glucurónido fenólico del MPA (7-
glucuró fenó (7- de las situaciones clínicas
clí
O MPAG), y los minoritarios acyl significativamente inferior a la
glucurónido (Ac-MPAG o M-2)
glucuró Ac- M- primera, entre las 6 y 12 horas
después de la administración del
despué administració
MMF.
MMF


Síntesis de pirimidina: Inhibidores de
MICOFENOLATO MOFETIL (MMF,
CELLCEPT®)
CELLCEPT® la DHODH

FAMILIA MALONOTRILAMIDAS:
LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS
En cuanto al reparto de las (FK778, FK779)
tomas, se recomienda dividir la
dosis total en dos tomas
diarias, a fin de atenuar las Son agentes antiproliferativos
fluctuaciones en las que inhiben la síntesis de la
sí
concentraciones plasmáticas
plasmá deshidrogenasa del ácico
del fármaco.
fá dihidro-orótico
dihidro - oró (DHODH)
(tercera etapa de la síntesis de
sí
novo de las pirimidinas).




Síntesis de pirimidina: Inhibidores de
la DHODH

LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS
(FK778, FK779)

Es una prodroga que al abrirse el
anillo imidazol se convierte en
A77 1726 que es su metabolito
activo más importante. Parece
má
tener una doble función
funció
inhibidora: a altas dosis bloquea
la tirosin quinasa p56 y MEK,
interrumpiendo la generación de
generació
NF-kB; a concentraciones bajas
NF- kB;
Estructura Molecular de la LEFLUNOMIDA. interrumpe el DHODH, acción que
acció
se puede contrarestar con la
Dr. Carlos Augusto Azañero Inope adición de uridina.
adició Dr. Carlos Augusto Azañero Inope

Síntesis de pirimidina: Inhibidores de Drogas basadas en proteínas
proteí
la DHODH
Daclizumab: moAb "Humanizado"
Daclizumab:
(transferencia solo de un
LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS determinante de la región
regió
complementaria de un anticuerpo
(FK778, FK779)
de ratón).
rató

Tiene una vida media de 20 días y
dí
Sus efectos tóxicos
tó la saturación de IL-2R se
saturació IL-
secundarios más importantes
má consigue a concentraciones de
son: anemia, diarrea y 0.5 mcg/ml.
mcg/ml.
toxicidad sobre intestino
delgado e hígado.
hí Baja afinidad para la cadena
ligera IL-2R comparado con el
IL-
moAb de origen murino.
murino.


Drogas basadas en proteínas
proteí

Basiliximab: moAb "Quimérico“
Basiliximab: "Quimé rico“
(transferencia de toda la región
regió
variable del anticuerpo monoclonal
de ratón).
rató

Tiene una vida media de 7 días y
dí
mantiene la saturación de IL-2R a
saturació IL-
concentraciones bajas de 0.2
mcg/ml .
mcg/ml

Afinidad conservada para la
cadena ligera de IL-2R.
IL-




Es paradójico y preocupa que los IMSPs a corto
paradó
plazo mejoren drásticamente la evolución y sin
drá evolució
embargo, a la larga comprometan la evolución
evolució
del paciente y del injerto mediante mecanismos
tóxicos inmunes y no inmunes.





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