1. V O L U M E 1 , I S S U E 1V O L U M E 1, ISSUE 1
VOLUME 1, NUMÉRO 8 2007
GRANDES CONFÉRENCES NATIONALES MC
T H È M E S C L I N I Q U E S A C T U E L S P R O P O S É S PA R D E S S P É C I A L I S T E S E N P R D E R E N O M D E T O U T L E C A N A D A E T D E S A U T R E S
R É G I O N S D U M O N D E I N V I T É S PA R T H E R E B E C C A M A C D O N A L D C E N T R E F O R A R T H R I T I S A N D A U T O I M M U N E D I S E A S E
Les applications cliniques potentielles de
la pharmacogénétique en rhumatologie
Par Darren O’Rielly, B.Sc., Ph.D. (Doctorant), et Proton Rahman, M.D.
En rhumatologie, à l’instar de la plupart des autres spécialités médicales, les bien-
faits d’une pharmacothérapie appropriée sont indiscutables. Par conséquent, les médica- UNIVERSITY
OF TORONTO
ments représentent l’un des coûts qui augmente le plus rapidement dans notre système
de soins de santé dont les dépenses sont déjà excessives. Le fardeau financier représenté
par les prescriptions inappropriées de médicaments, en particulier à l’ère des nouveaux
traitements biologiques plus coûteux que les autres, pourrait être considérable. En
moyenne, un médicament « typique » sera inefficace chez au moins 20 % de la popula-
Co-rédacteurs
tion, et jusqu’à 30 % des patients peuvent présenter une réaction médicamenteuse
indésirable (RMI). D’une perspective de la population, cela représente environ 2 millions Vivian P. Bykerk, MD, FRCPC
de cas de RMI et près de 100 000 décès par an1,2. Edward C. Keystone, MD, FRCPC
La pharmacogénétique étudie comment les variations de séquences d’ADN influent
sur la réponse clinique à la pharmacothérapie. La pharmacogénétique – appelée égale-
ment médecine personnalisée – permettra aux médecins de mieux prédire la réponse d’un The Rebecca MacDonald
patient à un médicament, ce qui leur permettra de prescrire des médicaments de façon Centre for Arthritis and
plus adaptée. L’amélioration de l’efficacité thérapeutique et la réduction au maximum Autoimmune Disease
des RMI entraîneront de meilleurs résultats thérapeutiques qui pourront réduire de
façon significative le coût des soins de santé. Les progrès récents réalisés dans la carac- Edward C. Keystone, MD, FRCPC,
térisation des marqueurs moléculaires (e.g. les polymorphismes nucléotides simples ou Directeur
SNP) ainsi que les progrès réalisés dans les plateformes de génotypage ont entraîné une
augmentation importante des tests génétiques visant à aider les médecins à prédire la Claire Bombardier, MD, FRCPC
réponse des patients aux médicaments. Vivian P. Bykerk, MD, FRCPC
Cependant, malgré les associations génétiques démontrées pour de nombreux subs-
trats, seul un certain nombre de tests auront une utilité clinique suffisante pour pouvoir Simon Carette, MD, FRCPC
être utilisés de routine en pratique clinique. Il est donc impératif que les professionnels
Peter Lee, MD, FRCPC
de la santé et les responsables des politiques acquièrent les connaissances et les com-
pétences nécessaires pour évaluer l’utilité clinique d’un test moléculaire ou génétique, en Heather McDonald-Blumer, MD
particulier en comparaison aux soins habituels ou standard. Pour que la pharma-
cogénétique soit correctement incorporée dans le système de soins de santé, d’autres Katherine Siminovitch, MD, FRCPC
études évaluant l’utilité de ces tests sur le plan clinique et pharmacoéconomique sont Jerry Tenenbaum, MD, FRCPC
nécessaires, suivies d’un programme complet d’éducation.
Dans ce numéro de Polyarthrite rhumatoïde – Grandes conférences nationales, nous
décrivons les cibles potentielles qui sont apparues dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)
The Rebecca MacDonald
et peuvent être utilisées pour des tests pharmacogénétiques à l’avenir. La PR sera donc Centre for Arthritis and
utilisée comme exemple d’une maladie rhumatismale complexe qui pourrait bénéficier Autoimmune Disease
dans une grande mesure de la pharmacogénétique.
Joseph and Wolf Lebovic Building
Tests pharmacogénétiques potentiels dans la polyarthrite rhumatoïde Mount Sinai Hospital
60 Murray Street, 2nd Floor
Dans la prise en charge de la PR, les classes suivantes de médicaments sont souvent Toronto, Ontario, Canada
utilisées : les analgésiques (e.g. la codéine), les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS M5T 3L9
(e.g. le célécoxib), les anticoagulants (e.g. la warfarine), les corticostéroïdes (e.g. la
prednisone), les médicaments antirhumatismaux (e.g. l’azathioprine et le méthotrexate) et les Le contenu rédactionnel de Polyarthrite
agents biologiques (e.g. les agents anti-TNF). Bien que ces classes de médicaments démontrent rhumatoïde grandes conférences nationales
est determiné exclusivement par
The Rebecca MacDonald Centre
Disponible sur Internet www.polyarthriterhumatoïdeconferences.ca for Arthritis and Autoimmune Disease
2. Tableau 1 : Substrats choisis pour l’enzyme CYP2D6 (CY2D6 métabolise directement ou indirectement 25 % de tous les médicaments)
ß-bloquants Agents cardiovasculaires Antidépreseurs Antipsychotiques Autres
propranolol amiodarone amitriptyline halopéridol tramadol
S-métoprolol lidocaïne fluoxétine perphénazine codéïne
timolol flécaïnide venlafaxine respéridone ondansétron
l’étendue de la pharmacogénétique dans la PR, la liste de ces 0,2 % d’oxycone en oxymorphone, ce qui a pour consé-
médicaments qui pourraient être utilisés en pharmaco- quence une perte d’efficacité de la codéine chez environ
génétique n’est pas exhaustive. 10 % des Caucasiens10. Étant donné la corrélation étroite
existant entre le génotype CYP2D6 et l’absence de réponse
La codéine (métabolisée par l’enzyme CYPWD6) clinique, il serait peut-être raisonnable d’établir prospec-
L’oxycodone et l’hydrocodone sont des analgésiques tivement le génotype des patients avant qu’ils reçoivent de
utilisés comme traitement d’appoint dans la prise en charge la codéine. Cependant, en raison de l’absence d’études
thérapeutique de la PR. Ces agents sont des promédi- cliniques à grande échelle, l’utilité du génotypage prospectif
caments et ils doivent donc être métabolisés dans une forme pour déterminer le statut de MM vis-à-vis de l’enzyme
active (i.e. l’oxymorphone et l’hydromorphone, respec- CYP2D6 chez les patients recevant de la codéine n’a pas été
tivement) par l’o-déméthylation, qui nécessite l’activation adéquatement évaluée.
du système enzymatique du cytochrome P4502D6 haute-
ment polymorphe3,4. Les porteurs homozygotes ou homo- Célécoxib (métabolisé par l’enzyme CYP2C9)
zygotes composés de deux allèles défectueux sont appelés Puisque la PR est une maladie inflammatoire, son traite-
« les mauvais métaboliseurs » (MM) et représentent environ ment de première ligne inclut traditionnellement des
7 à 10 % des Caucasiens. médicaments supprimant l’inflammation, tels que les AINS
L’enzyme CYP2D6 a une gamme d’activité étendue (e.g. l’aspirine et l’ibuprofène) et les corticostéroïdes (e.g. la
dans les populations humaines et a une influence inter- dexaméthasone et la prednisone), qui agissent rapidement
individuelle sur le métabolisme qui peut varier de plus de pour améliorer la douleur et le gonflement des
10 000 fois3,5-7. Cette enzyme métabolise dans une grande articulations. Comme de nombreux AINS, le célécoxib est
mesure non seulement la codéine, mais divers médicaments métabolisé, en partie, par la CYP2C9. Chez les porteurs
appartenant à des classes thérapeutiques différentes. Elle homozygotes de CYP2C9*4, la clairance du célécoxib est
joue donc un rôle dans le traitement de diverses affections, plus de deux fois moins élevée, les porteurs hétérozygotes
telles que la dépression, la psychose, l’anxiété, les troubles étant moins affectés (p = 0,003)11. On a suggéré que
du sommeil, l’analgésie, l’hypertension, les maladies l’altération du métabolisme via CYP2C9 peut entraîner des
cardiovasculaires et les maladies musculo-squelettiques concentrations plasmatiques plus élevées de médicament et
(tableau 1)8. L’importance clinique d’un polymorphisme plus d’événements indésirables12. Cependant, pour la plupart
dans une enzyme métabolisant les médicaments, telle que des AINS, y compris le célécoxib, il manque de données
la CYP2D6, dépend d’un certain nombre de facteurs cliniques démontrant que la variabilité de la CYP2C9 se
incluant : traduit de façon prévisible par des effets cliniquement perti-
• la molécule mère, le/les métabolite/s ou les deux sont nents. La pharmacogénétique des AINS est donc loin d’avoir
métabolisés par CYP2D6 ou ne le sont pas été clairement élucidée et nécessite de plus amples recherches.
• la molécule mère, le/les métabolites/s ou les deux sont
pharmacologiquement actifs ou ne le sont pas Prednisone (MIF)
• la puissance de la molécule active Le facteur inhibiteur de la migration des macrophages
• le spectre d’activité du médicament (étroit ou large) et (MIF) a la capacité unique d’annuler l’effet inhibiteur des
• la contribution globale de la voie dépendante de la glucocorticoïdes sur les réponses immunitaires et inflamma-
CYP2D6 à la clairance totale du médicament et la toires. Le MIF peut donc représenter un contre-régulateur
nécessité ou non de tenir compte de la saturation possible physiologique des effets inhibiteurs des glucocortico-
de cette voie9. stéroïdes sur l’activation cellulaire et la production de
Dans un contexte idéal, les substrats sont métabolisés cytokines dans le système immunitaire. Le variant -173(G/C)
exclusivement par une enzyme, produisant un seul méta- du promoteur du MIF est associé in vitro et in vivo à la
bolite actif pouvant alors faire l’objet d’un test pharmaco- production accrue de MIF. Ce variant particulier du MIF a
génétique prospectif. été récemment associé à une réponse clinique dans l’arthrite
L’enzyme CYP2D6 joue un rôle important dans le juvénile idiopathique (AJI)13-14, les syndromes néphrotiques
métabolisme de la codéine, étant donné que c’est l’enzyme idiopathiques (SNI)14 et l’asthme14. Dans l’AJI, le fait de
dominante qui convertit le promédicament en son méta- porter l’allèle 173* du gène MIF entraîne une réduction
bolite actif. Cela a été démontré cliniquement dans une de 46 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 27-59;
petite étude où l’on n’avait observé un effet analgésique que p < 0,001) de la durée pendant laquelle une articulation est
chez les bons métaboliseurs recevant 70 mg de codéine et en rémission14. Dans le SNI, la fréquence de l’allèle C était
chez aucun des patients ayant le statut de MM10. En fait, les significativement plus élevée chez les patients résistants aux
MM porteurs de l’enzyme CYP2D6 ne convertissent que stéroïdes (47/108; 43,6 %) que chez les répondeurs aux
3. stéroïdes (34/149; 22,8 %) (probabilité/OR = 2,61; IC à rhumatismale est évaluée actuellement dans un grand centre
95 %, 1,52-4,47; p = 0,0005)14. Dans l’asthme, la fréquence nord-américain.
de l’allèle 173C du gène MIF était plus élevée chez les
patients ayant besoin de glucocorticoïdes systémiques Azathioprine (TPMT)
(14/28; 50 %) que chez ceux n’ayant besoin que de L’azathioprine est un analogue purinique, utilisé
glucocorticoïdes inhalés (12/64; 18,8 %) (probabilité/OR fréquemment comme DMARD après un essai avec le
= 4,33; IC à 95 %, 1,6-11,4; p = 0,002)14. La présence de méthotrexate (MTX). Il subit un métabolisme important
l’allèle 173C du gène MIF semble donc être un prédicteur dans 3 voies concurrentes. La S-méthylation catalysée par la
génétique d’une réponse médiocre au traitement par des thiopurine méthyltransférase (TMPT) est une voie majeure
glucocorticoïdes14. dans le métabolisme des thiopurines. Plusieurs études
cliniques ont montré que les patients dont l’activité de la
Warfarine (CYP2C9 et VKORC1) TMPT est faible présentent un risque élevé de développer
La warfarine est utilisée pour traiter les problèmes une leucopénie sévère s’ils sont traités par des doses
thrombotiques pouvant survenir dans la PR. L’optimisation conventionnelles d’azathioprine. Environ 90 % des individus
de la posologie de la warfarine est particulièrement difficile héritent d’une activité normale de la TMPT, 10 % d’une
en raison des difficultés inhérentes à l’obtention et au activité intermédiaire et 0,3 % d’une activité faible ou non
maintien du rapport international normalisé (INR) dans détectable, car ils ont hérité de 2 allèles non fonctionnels du
la zone thérapeutique nécessaire pour obtenir une anti- gène codant pour la TMPT31. Le génotypage des 3 SNPs
coagulation. Ces difficultés sont attribuées principalement à les plus fréquents du gène TMPT (i.e. *3A, *3C, *2)
l’importante variabilité inter- et intra-patient de la relation permet un diagnostic moléculaire avec > 95 % de concor-
dose-réponse dans le temps et partiellement à la variation dance entre le génotype et le phénotype TMPT. On a
importante de la pharmacocinétique et de la pharmaco- obtenu ce niveau de concordance pour différentes popu-
dynamique de la warfarine15. Les algorithmes posologiques lations dans plusieurs centres, ce qui démontre la faisabilité
actuels n’ont pas permis de déterminer les doses nécessaires du génotypage pour mettre en évidence ces polymor-
de warfarine, étant donné qu’ils ne tiennent pas compte des phismes génétiques.
facteurs génétiques, alimentaires ou environnementaux qui La valeur potentielle du test d’évaluation de l’activité
pourraient avoir une influence sur les doses requises16-18. Les enzymatique de la TPMT est confirmée par le fait que la
polymorphismes dans la région codante de CYP2C9 sont Food and Drug Administration (FDA) américaine a reconnu
bien décrits et présentent des variations inter-ethniques que cette enzyme était l’un de deux biomarqueurs validés
marquées de la fréquence génotypique et allélique et les pour la pharmacogénétique et la pharmacogénomique dans
allèles CYP2C9*, *3, *4 et *5 sont associés à une activité son rapport de 2003 intitulé Draft Guidance for Pharmaco-
catalytique réduite. La fréquence des allèles *2 et *3 chez genomic Data Submission. Depuis ces dernières années, les
les Caucasiens est de 8 à 12 %21,22 et ces isoformes sont médecins sont davantage enclins à utiliser ce test en partie
responsables d’environ 6 à 10 % de la variabilité des doses du fait qu’il existe de plus en plus de données sur le bien
requises de warfarine23. Plusieurs études ont montré que le fondé des tests diagnostiques génétiques. En 1997, une
métabolisme de la warfarine est influencé dans une grande enquête menée auprès de dermatologues du Royaume-Uni
mesure par le génotype de CYP2C924-26. Par exemple, chez (R.-U.) a révélé que peu d’entre eux utilisaient le test
les patients ayant un génotype mutant hétérozygote ou d’évaluation de l’activité enzymatique de la TPMT avant la
homozygote, la dose de warfarine nécessaire était de 20 % et prescription du traitement35. En 2000, les dermatologues
40 %, respectivement, moins élevée que chez les patients ont été à l’origine du plus grand nombre de demandes (54
ayant un génotype de type sauvage homozygote24,27. %) de ce test, seul 1 % des demandes ayant été faite par des
Des rapports récents indiquent que chez les patients rhumatologues36. Récemment, une enquête nationale faite
dont le gène VKORCI présentent des polymorphismes au R.-U. et qui a eu un taux de réponse de 70 %, indique
(1173c>T; 3730G>A), la dose moyenne de warfarine chez que 95 % des dermatologues, 60 % des gastro-entérologues
les patients de type sauvage (1173CC) était 27 % plus élevée et seulement 47 % des rhumatologues utilisaient le test
que chez ceux qui étaient hétérozygotes (CT) et 47 % plus d’évaluation de l’activité enzymatique de la TPMT37.
élevée que chez ceux qui étaient homozygotes pour le Cependant, jusqu’à présent, aucune étude prospective,
variant (TT)28. Les patients ayant le génotype 3730AA ont randomisée et contrôlée (PRCT) de grande envergure n’a
eu besoin d’une dose environ 25 % plus élevée de warfarine évalué la valeur de ce test avant le traitement par
que ceux qui étaient hétérozygotes28. Les polymorphismes l’azathioprine en termes d’impact sur l’identification des
génétiques des gènes VKORCI (1173C>T) et CYP2C9 patients susceptibles d’être atteints de leucopénie. Les
étaient responsables collectivement d’environ un tiers de la Lignes directrices de la British Society of Rheumatology
variabilité interindividuelle des doses nécessaires de (BSR) recommandent que le rôle de la TPMT dans la
warfarine 28. Les polymorphismes génétiques dans d’autres prédiction de l’hématotoxicité dans les maladies rhuma-
voies métaboliques empruntées par la warfarine pourraient tismales pourrait être pris en considération dans les PRCT
aussi être impliqués dans la variation de la dose nécessaire de futures38. Une telle étude est actuellement en cours : l’étude
ce médicament. Par exemple, les gènes GGCX et ApoE TARGET (TPMT : Azathioprine Response to Genotyping
présentent des polymorphismes29,30. L’utilité du génotypage and Enzyme Testing)39.
prospectif pour les gènes VKORCI et CYP2CA chez Actuellement, il existe deux méthodes pour évaluer
les patients recevant la warfarine pour une maladie non l’activité de la TPMT chez un individu.
4. • L’une d’elles consiste en un dosage biochimique de l’hépatotoxicité 48. Les résultats en ce qui concerne
l’activité de la TPMT dans le sang40 et permet le dépis- le PNS A1298C sont inconstants, certaines études
tage rapide d’une grande population. Elle est actuelle- suggérant une association entre le génotype 1298AA et
ment utilisée dans un petit nombre de centres médicaux. la toxicité du MTX, alors que d’autres établissent un
Cependant, cette méthode a certaines limites, étant lien entre le génotype 1298CC et la toxicité du MTX.
influencée par une transfusion sanguine récente, par le
fait que divers médicaments (e.g. la sulfasalazine), l’alcool Étanercept
ou les aliments peuvent interférer avec les résultats41 et (polymorphisme du promoteur de TNF-308)
que l’azathioprine peut induire l’activité de la TPMT Les anti-TNF ont révolutionné le traitement de la
dans les érythrocytes, ce qui rend difficile l’évaluation PR. Malgré les bienfaits marqués de ces agents chez la
directe de l’activité de l’enzyme42-44. De même, les plupart des patients atteints de PR, jusqu’à 30 % sont
résultats interlaboratoires ne concordent pas toujours, des répondeurs partiels ou des non-répondeurs aux
même pour les mêmes échantillons, probablement du anti-TNF. Il est probable que la génétique joue un rôle
fait des impuretés existant dans la thioguanine dans la réponse clinique, bien que ces facteurs
commercialisée sur le marché et des différences dans les génétiques demandent à être élucidés. Étant donné
conditions dans lesquelles les tests sont réalisés31,45,46. que les polymorphismes du promoteur de TNF sont
• Par opposition, le génotypage pour le poly- des cibles logiques pour évaluer la réponse clinique,
morphisme de l’enzyme TPMT est rapide, sensible et ils ont été étudiés avec des résultats variables.
spécifique comparativement au test biochimique31,47. Le variant le plus prometteur est -308, et le
De plus, il n’est pas affecté par des facteurs exogènes. polymorphisme -308 A/G est associé à une réponse
Cependant, un inconvénient du test de génotypage est médiocre à l’infliximab et à l’étanercept50,51. Une étude
que seulement 90 à 95 % de MM sont identifiés. récente menée auprès de 86 patients atteints de PR
(69 femmes, 17 hommes) traités par l’étanercept a
Méthotrexate (MTHFR) également démontré des résultats similaires. Dans cette
Le méthotrexate (MTX) demeure le traitement de étude, des comparaisons ont été faites sur la base du
référence dans la PR. Cependant, malgré son utilisation génotype G/A et G/G des patients atteints de PR.
croissante au cours des deux dernières décennies, une Lorsque les deux groupes ont été comparés après 6 et
proportion considérable de patients sont réfractaires à 12 mois au moyen du DAS 28, 55,6 % des patients
ce DMARD lorsqu’il est administré aux doses théra- ayant le génotype G/A et 82,4 % des patients ayant
peutiques. Les mécanismes à la base du développement le génotype G/G présentaient une amélioration de
d’une résistance au MTX sont multiples et incluent l’indice DAS28 > 1,2 à 6 mois (chi-carré, p = 0,027)52.
l’amplification de la dihydrofolate réductase (DHFR), À 1 an, 20,8 % du groupe ayant le génotype G/A ont
la modification de la protéine DHFR et la réduction eu une amélioration, alors que l’on a noté une
des concentrations intracellulaires de médicament. amélioration chez 79,1 % des patients ayant le
Hider et coll. ont examiné récemment des études de la génotype G/G. Les patients atteints de PR ayant le
pharmacogénétique du MTX et ont proposé une liste génotype TNF-alpha-308 G/G ont mieux répondu à
d’enzymes impliquées dans le métabolisme du MTX l’étanercept que les patients ayant le génotype TNF-
pouvant être pertinentes pour la pharmacogénétique alpha-308 G/A. Jusqu’à ce que ces résultats soient
du MTX48. Celles-ci incluent les enzymes trans- reproduits dans des cohortes plus importantes, ces
porteuses (e.g. le porteur réduit de folate) et les études doivent être interprétées avec prudence.
enzymes cellulaires (e.g. thymidylate synthétase,
méthylènetétrahydrofolate [MTHFR], DHFR et 5- Résumé
aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide trans- La méthode actuelle « d’essai et erreur » employée
formylase)48. Le MTHFR est l’enzyme la mieux étudiée pour sélectionner des médicaments contribue à environ
jusqu’à présent et est examiné ci-dessous, pour illustrer 3 millions de prescriptions inappropriées par an53.
les problèmes liés à la pharmacogénétique du MTX. Les exemples ci-dessus indiquent que la plupart des
Le MTHFR est l’enzyme régulatrice centrale dans médicaments courants utilisés en rhumatologie
la voie du folate qui catalyse la conversion de 5,10- peuvent être associés à des variants génétiques qui
MTHFR en 5-MTHFR, qui est un co-substrat de permettent potentiellement de prédire les résultats du
reméthylation de l’homocystéine. Bien qu’il existe au traitement (tableau 2). L’utilisation du test d’évalua-
moins 15 polymorphismes dans l’enzyme MTHFR, tion de l’activité enzymatique de la TPMT, par
seulement deux PNS non synonymes – C677T et exemple, pour identifier les patients recevant
A1298C – ont été étudiés en détail. L’incidence de l’azathioprine qui sont susceptibles de présenter une
l’état de porteur d’au moins un variant ou mutant est leucopénie sévère met en évidence l’utilisation
d’environ 50 % pour C677T et de 30 % pour potentiellement positive de la pharmacogénétique en
A1298C49. On a émis l’hypothèse que le MTX a des rhumatologie. Les résultats de l’étude TARGET
effets toxiques accrus lorsque l’activité de l’enzyme aideront les médecins à être plus confiants sur le rôle du
MTHFR est réduite. Dans l’ensemble, les études sur test d’évaluation de l’activité enzymatique de la TPMT
l’enzyme MTHFR indiquent que C677T peut être un dans la prise en charge des patients atteints de PR
marqueur de la toxicité du MTX, en particulier recevant de l’azathioprine. De nombreux autres
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G R A N D E S C O N F É R E N C E S N AT I O N A L E S
5. Tableau 2 : Influence potentielle des polymorphismes génétiques sur les résultats du traitement dans la poly-
arthrite rhumatoïde (PR)
Gène (polymorphisme) Lien entre le génotype et la réponse thérapeutique (Tx-) Réf #
CYP2C9 (*2,*3,*4,*5) Activité réduite; associé à un risque accru de RMI avec les AINS 12
CYP2D6 (*2,*9,*10,*17,*41) Activité réduite; absence d’analgésie avec la codéine ou le tramadol 10, 54
MIF (173*C) Prédicteur d’un résultat thérapeutique médiocre 13
MTHFR (C677T) Associé à un risque accru de RMI avec le MTX 48
MTHFR (1298AA) Associé à une réponse accrue au MTX; les patients ont besoin de doses 49
de MTX significativement moins élevées
MTHFR (1298CC) Associé à des effets toxiques avec le MTX ; les patients ont besoin de 49
doses significativement mois élevées de MTX
TPMT (*2,*3A,*3B) Activité réduite; risque accru de RMI avec l’AZA 31
TNFα– 308GG Associé à une réponse positive 50-52
AINS = anti-inflammatoire non stéroïdien ; RMI = réaction médicamenteuse indésirable ; MTX = méthotrexate ; AZA = azathioprine
3. Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6
candidats pharmacogénétiques ont été identifiés, bien variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic
que la plupart ne seront pas utilisés dans la pratique consequences. Am J Hum Genet 1997; 60:284-295.
4. Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U, et al. Assessment of the
clinique avant que leur utilité clinique ne soit predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of
clairement démontrée dans des études prospectives. CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics 1998;8:15-26.
Ces études devraient être suivies de recherches sur les 5. Kroemer HK, Eichelbaum M. “It’s the genes, stupid”. Molecular
bases and clinical consequences of genetic cytochrome P450 2D6
questions éducatives, infrastructurelles, économiques, polymorphism. Life Sci 1995;56:2285-2298.
éthiques et juridiques associées à la pharmacogénétique 6. Nebert DW. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is
their clinical relevance and why do they exist? Am J Hum Genet
(tableau 3). L’utilisation appropriée de la pharmaco- 1997; 60:265-271.
génétique sera reconnue lorsque les cliniciens, les 7. West WL, Knight EM, Pradhan S, Hinds TS. Interpatient variability:
généticiens, les épidémiologistes et les responsables des genetic predisposition and other genetic factors. J Clin Pharmacol
1997;37:635-648.
politiques seront aptes à choisir les tests qui ont une 8. Patten SB, Esposito E, Carter B. Reasons for antidepressant prescrip-
réelle utilité et à éviter ceux qui fournissent des tions in Canada. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2007; in press.
informations contradictoires. 9. Dahl ML. Cytochrome p450 phenotyping/genotyping in patients
receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? Clin Pharmaco-
kinet 2002;41:453-470.
Tableau 3 : Difficultés actuelles associées à la 10. Eckhardt K, Li S, Ammon S, Schanzle G, Mikus G, Eichelbaum M.
pharmacogénétique Same incidence of adverse drug events after codeine administration
irrespective of the genetically determined differences in morphine
• Pertinence clinique non établie formation. Pain 1998;76:27-33.
11. Kirchheiner J, Stormer E, Meisel C, Steinbach N, Roots I,
– ? Bénéfice supplémentaire Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on
• Barrières financières pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics
2003;13(8):473-80.
– Barrières infrastructurelles 12. García-Martín E, Martínez C, Tabarés B, Frías J, Agúndez JA.
Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to
• Pharmaco-économie interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymor-
• Problème d’ordre social/éthique/de confidentialité phisms. Clin Pharmacol Ther 2004;76(2):119-27.
13. Berdeli A, Ozyurek AR, Ulger Z, et al. Association of macrophage
– Conséquences psychologiques négatives migration inhibitory factor gene -173 G/C polymorphism with
– Violation de la confidentialité des informations prognosis in Turkish children with juvenile rheumatoid arthritis.
personnelles ou discrimination Rheumatol Int 2006;26:726-731.
14. D’Urbano LE, Vivarelli M, Insalaco A, et al. The -173G/C poly-
• Problèmes d’éducation morphism of the macrophage migration inhibitory factor gene is
– Médecins/public associated with response to glucocorticoids. Arthritis Rheum
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V O L U M E 1 , I S S U E 1V O L U M E 1 , I S S U E 1
G R A N D E S C O N F É R E N C E S N AT I O N A L E S
![Tableau 1 : Substrats choisis pour l’enzyme CYP2D6 (CY2D6 métabolise directement ou indirectement 25 % de tous les médicaments)
ß-bloquants Agents cardiovasculaires Antidépreseurs Antipsychotiques Autres
propranolol amiodarone amitriptyline halopéridol tramadol
S-métoprolol lidocaïne fluoxétine perphénazine codéïne
timolol flécaïnide venlafaxine respéridone ondansétron
l’étendue de la pharmacogénétique dans la PR, la liste de ces 0,2 % d’oxycone en oxymorphone, ce qui a pour consé-
médicaments qui pourraient être utilisés en pharmaco- quence une perte d’efficacité de la codéine chez environ
génétique n’est pas exhaustive. 10 % des Caucasiens10. Étant donné la corrélation étroite
existant entre le génotype CYP2D6 et l’absence de réponse
La codéine (métabolisée par l’enzyme CYPWD6) clinique, il serait peut-être raisonnable d’établir prospec-
L’oxycodone et l’hydrocodone sont des analgésiques tivement le génotype des patients avant qu’ils reçoivent de
utilisés comme traitement d’appoint dans la prise en charge la codéine. Cependant, en raison de l’absence d’études
thérapeutique de la PR. Ces agents sont des promédi- cliniques à grande échelle, l’utilité du génotypage prospectif
caments et ils doivent donc être métabolisés dans une forme pour déterminer le statut de MM vis-à-vis de l’enzyme
active (i.e. l’oxymorphone et l’hydromorphone, respec- CYP2D6 chez les patients recevant de la codéine n’a pas été
tivement) par l’o-déméthylation, qui nécessite l’activation adéquatement évaluée.
du système enzymatique du cytochrome P4502D6 haute-
ment polymorphe3,4. Les porteurs homozygotes ou homo- Célécoxib (métabolisé par l’enzyme CYP2C9)
zygotes composés de deux allèles défectueux sont appelés Puisque la PR est une maladie inflammatoire, son traite-
« les mauvais métaboliseurs » (MM) et représentent environ ment de première ligne inclut traditionnellement des
7 à 10 % des Caucasiens. médicaments supprimant l’inflammation, tels que les AINS
L’enzyme CYP2D6 a une gamme d’activité étendue (e.g. l’aspirine et l’ibuprofène) et les corticostéroïdes (e.g. la
dans les populations humaines et a une influence inter- dexaméthasone et la prednisone), qui agissent rapidement
individuelle sur le métabolisme qui peut varier de plus de pour améliorer la douleur et le gonflement des
10 000 fois3,5-7. Cette enzyme métabolise dans une grande articulations. Comme de nombreux AINS, le célécoxib est
mesure non seulement la codéine, mais divers médicaments métabolisé, en partie, par la CYP2C9. Chez les porteurs
appartenant à des classes thérapeutiques différentes. Elle homozygotes de CYP2C9*4, la clairance du célécoxib est
joue donc un rôle dans le traitement de diverses affections, plus de deux fois moins élevée, les porteurs hétérozygotes
telles que la dépression, la psychose, l’anxiété, les troubles étant moins affectés (p = 0,003)11. On a suggéré que
du sommeil, l’analgésie, l’hypertension, les maladies l’altération du métabolisme via CYP2C9 peut entraîner des
cardiovasculaires et les maladies musculo-squelettiques concentrations plasmatiques plus élevées de médicament et
(tableau 1)8. L’importance clinique d’un polymorphisme plus d’événements indésirables12. Cependant, pour la plupart
dans une enzyme métabolisant les médicaments, telle que des AINS, y compris le célécoxib, il manque de données
la CYP2D6, dépend d’un certain nombre de facteurs cliniques démontrant que la variabilité de la CYP2C9 se
incluant : traduit de façon prévisible par des effets cliniquement perti-
• la molécule mère, le/les métabolite/s ou les deux sont nents. La pharmacogénétique des AINS est donc loin d’avoir
métabolisés par CYP2D6 ou ne le sont pas été clairement élucidée et nécessite de plus amples recherches.
• la molécule mère, le/les métabolites/s ou les deux sont
pharmacologiquement actifs ou ne le sont pas Prednisone (MIF)
• la puissance de la molécule active Le facteur inhibiteur de la migration des macrophages
• le spectre d’activité du médicament (étroit ou large) et (MIF) a la capacité unique d’annuler l’effet inhibiteur des
• la contribution globale de la voie dépendante de la glucocorticoïdes sur les réponses immunitaires et inflamma-
CYP2D6 à la clairance totale du médicament et la toires. Le MIF peut donc représenter un contre-régulateur
nécessité ou non de tenir compte de la saturation possible physiologique des effets inhibiteurs des glucocortico-
de cette voie9. stéroïdes sur l’activation cellulaire et la production de
Dans un contexte idéal, les substrats sont métabolisés cytokines dans le système immunitaire. Le variant -173(G/C)
exclusivement par une enzyme, produisant un seul méta- du promoteur du MIF est associé in vitro et in vivo à la
bolite actif pouvant alors faire l’objet d’un test pharmaco- production accrue de MIF. Ce variant particulier du MIF a
génétique prospectif. été récemment associé à une réponse clinique dans l’arthrite
L’enzyme CYP2D6 joue un rôle important dans le juvénile idiopathique (AJI)13-14, les syndromes néphrotiques
métabolisme de la codéine, étant donné que c’est l’enzyme idiopathiques (SNI)14 et l’asthme14. Dans l’AJI, le fait de
dominante qui convertit le promédicament en son méta- porter l’allèle 173* du gène MIF entraîne une réduction
bolite actif. Cela a été démontré cliniquement dans une de 46 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 27-59;
petite étude où l’on n’avait observé un effet analgésique que p < 0,001) de la durée pendant laquelle une articulation est
chez les bons métaboliseurs recevant 70 mg de codéine et en rémission14. Dans le SNI, la fréquence de l’allèle C était
chez aucun des patients ayant le statut de MM10. En fait, les significativement plus élevée chez les patients résistants aux
MM porteurs de l’enzyme CYP2D6 ne convertissent que stéroïdes (47/108; 43,6 %) que chez les répondeurs aux](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)