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Tableau 2 : Influence potentielle des polymorphismes génétiques sur les résultats du traitement dans la poly-             ...
21. Scordo MG, Aklillu E, Yasar U, et al. Genetic polymorphism of cytochrome                42. Lennard L. Therapeutic dru...
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Polyartrite rhumatoïde lue

  1. 1. V O L U M E 1 , I S S U E 1V O L U M E 1, ISSUE 1 VOLUME 1, NUMÉRO 8 2007 GRANDES CONFÉRENCES NATIONALES MCT H È M E S C L I N I Q U E S A C T U E L S P R O P O S É S PA R D E S S P É C I A L I S T E S E N P R D E R E N O M D E T O U T L E C A N A D A E T D E S A U T R E S R É G I O N S D U M O N D E I N V I T É S PA R T H E R E B E C C A M A C D O N A L D C E N T R E F O R A R T H R I T I S A N D A U T O I M M U N E D I S E A S E Les applications cliniques potentielles de la pharmacogénétique en rhumatologie Par Darren O’Rielly, B.Sc., Ph.D. (Doctorant), et Proton Rahman, M.D. En rhumatologie, à l’instar de la plupart des autres spécialités médicales, les bien- faits d’une pharmacothérapie appropriée sont indiscutables. Par conséquent, les médica- UNIVERSITY OF TORONTO ments représentent l’un des coûts qui augmente le plus rapidement dans notre système de soins de santé dont les dépenses sont déjà excessives. Le fardeau financier représenté par les prescriptions inappropriées de médicaments, en particulier à l’ère des nouveaux traitements biologiques plus coûteux que les autres, pourrait être considérable. En moyenne, un médicament « typique » sera inefficace chez au moins 20 % de la popula- Co-rédacteurs tion, et jusqu’à 30 % des patients peuvent présenter une réaction médicamenteuse indésirable (RMI). D’une perspective de la population, cela représente environ 2 millions Vivian P. Bykerk, MD, FRCPC de cas de RMI et près de 100 000 décès par an1,2. Edward C. Keystone, MD, FRCPC La pharmacogénétique étudie comment les variations de séquences d’ADN influent sur la réponse clinique à la pharmacothérapie. La pharmacogénétique – appelée égale- ment médecine personnalisée – permettra aux médecins de mieux prédire la réponse d’un The Rebecca MacDonald patient à un médicament, ce qui leur permettra de prescrire des médicaments de façon Centre for Arthritis and plus adaptée. L’amélioration de l’efficacité thérapeutique et la réduction au maximum Autoimmune Disease des RMI entraîneront de meilleurs résultats thérapeutiques qui pourront réduire de façon significative le coût des soins de santé. Les progrès récents réalisés dans la carac- Edward C. Keystone, MD, FRCPC, térisation des marqueurs moléculaires (e.g. les polymorphismes nucléotides simples ou Directeur SNP) ainsi que les progrès réalisés dans les plateformes de génotypage ont entraîné une augmentation importante des tests génétiques visant à aider les médecins à prédire la Claire Bombardier, MD, FRCPC réponse des patients aux médicaments. Vivian P. Bykerk, MD, FRCPC Cependant, malgré les associations génétiques démontrées pour de nombreux subs- trats, seul un certain nombre de tests auront une utilité clinique suffisante pour pouvoir Simon Carette, MD, FRCPC être utilisés de routine en pratique clinique. Il est donc impératif que les professionnels Peter Lee, MD, FRCPC de la santé et les responsables des politiques acquièrent les connaissances et les com- pétences nécessaires pour évaluer l’utilité clinique d’un test moléculaire ou génétique, en Heather McDonald-Blumer, MD particulier en comparaison aux soins habituels ou standard. Pour que la pharma- cogénétique soit correctement incorporée dans le système de soins de santé, d’autres Katherine Siminovitch, MD, FRCPC études évaluant l’utilité de ces tests sur le plan clinique et pharmacoéconomique sont Jerry Tenenbaum, MD, FRCPC nécessaires, suivies d’un programme complet d’éducation. Dans ce numéro de Polyarthrite rhumatoïde – Grandes conférences nationales, nous décrivons les cibles potentielles qui sont apparues dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) The Rebecca MacDonald et peuvent être utilisées pour des tests pharmacogénétiques à l’avenir. La PR sera donc Centre for Arthritis and utilisée comme exemple d’une maladie rhumatismale complexe qui pourrait bénéficier Autoimmune Disease dans une grande mesure de la pharmacogénétique. Joseph and Wolf Lebovic Building Tests pharmacogénétiques potentiels dans la polyarthrite rhumatoïde Mount Sinai Hospital 60 Murray Street, 2nd Floor Dans la prise en charge de la PR, les classes suivantes de médicaments sont souvent Toronto, Ontario, Canada utilisées : les analgésiques (e.g. la codéine), les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS M5T 3L9 (e.g. le célécoxib), les anticoagulants (e.g. la warfarine), les corticostéroïdes (e.g. la prednisone), les médicaments antirhumatismaux (e.g. l’azathioprine et le méthotrexate) et les Le contenu rédactionnel de Polyarthrite agents biologiques (e.g. les agents anti-TNF). Bien que ces classes de médicaments démontrent rhumatoïde grandes conférences nationales est determiné exclusivement par The Rebecca MacDonald Centre Disponible sur Internet www.polyarthriterhumatoïdeconferences.ca for Arthritis and Autoimmune Disease
  2. 2. Tableau 1 : Substrats choisis pour l’enzyme CYP2D6 (CY2D6 métabolise directement ou indirectement 25 % de tous les médicaments) ß-bloquants Agents cardiovasculaires Antidépreseurs Antipsychotiques Autres propranolol amiodarone amitriptyline halopéridol tramadol S-métoprolol lidocaïne fluoxétine perphénazine codéïne timolol flécaïnide venlafaxine respéridone ondansétronl’étendue de la pharmacogénétique dans la PR, la liste de ces 0,2 % d’oxycone en oxymorphone, ce qui a pour consé-médicaments qui pourraient être utilisés en pharmaco- quence une perte d’efficacité de la codéine chez environgénétique n’est pas exhaustive. 10 % des Caucasiens10. Étant donné la corrélation étroite existant entre le génotype CYP2D6 et l’absence de réponseLa codéine (métabolisée par l’enzyme CYPWD6) clinique, il serait peut-être raisonnable d’établir prospec- L’oxycodone et l’hydrocodone sont des analgésiques tivement le génotype des patients avant qu’ils reçoivent deutilisés comme traitement d’appoint dans la prise en charge la codéine. Cependant, en raison de l’absence d’étudesthérapeutique de la PR. Ces agents sont des promédi- cliniques à grande échelle, l’utilité du génotypage prospectifcaments et ils doivent donc être métabolisés dans une forme pour déterminer le statut de MM vis-à-vis de l’enzymeactive (i.e. l’oxymorphone et l’hydromorphone, respec- CYP2D6 chez les patients recevant de la codéine n’a pas ététivement) par l’o-déméthylation, qui nécessite l’activation adéquatement évaluée.du système enzymatique du cytochrome P4502D6 haute-ment polymorphe3,4. Les porteurs homozygotes ou homo- Célécoxib (métabolisé par l’enzyme CYP2C9)zygotes composés de deux allèles défectueux sont appelés Puisque la PR est une maladie inflammatoire, son traite-« les mauvais métaboliseurs » (MM) et représentent environ ment de première ligne inclut traditionnellement des7 à 10 % des Caucasiens. médicaments supprimant l’inflammation, tels que les AINS L’enzyme CYP2D6 a une gamme d’activité étendue (e.g. l’aspirine et l’ibuprofène) et les corticostéroïdes (e.g. ladans les populations humaines et a une influence inter- dexaméthasone et la prednisone), qui agissent rapidementindividuelle sur le métabolisme qui peut varier de plus de pour améliorer la douleur et le gonflement des10 000 fois3,5-7. Cette enzyme métabolise dans une grande articulations. Comme de nombreux AINS, le célécoxib estmesure non seulement la codéine, mais divers médicaments métabolisé, en partie, par la CYP2C9. Chez les porteursappartenant à des classes thérapeutiques différentes. Elle homozygotes de CYP2C9*4, la clairance du célécoxib estjoue donc un rôle dans le traitement de diverses affections, plus de deux fois moins élevée, les porteurs hétérozygotestelles que la dépression, la psychose, l’anxiété, les troubles étant moins affectés (p = 0,003)11. On a suggéré quedu sommeil, l’analgésie, l’hypertension, les maladies l’altération du métabolisme via CYP2C9 peut entraîner descardiovasculaires et les maladies musculo-squelettiques concentrations plasmatiques plus élevées de médicament et(tableau 1)8. L’importance clinique d’un polymorphisme plus d’événements indésirables12. Cependant, pour la plupartdans une enzyme métabolisant les médicaments, telle que des AINS, y compris le célécoxib, il manque de donnéesla CYP2D6, dépend d’un certain nombre de facteurs cliniques démontrant que la variabilité de la CYP2C9 seincluant : traduit de façon prévisible par des effets cliniquement perti-• la molécule mère, le/les métabolite/s ou les deux sont nents. La pharmacogénétique des AINS est donc loin d’avoir métabolisés par CYP2D6 ou ne le sont pas été clairement élucidée et nécessite de plus amples recherches.• la molécule mère, le/les métabolites/s ou les deux sont pharmacologiquement actifs ou ne le sont pas Prednisone (MIF)• la puissance de la molécule active Le facteur inhibiteur de la migration des macrophages• le spectre d’activité du médicament (étroit ou large) et (MIF) a la capacité unique d’annuler l’effet inhibiteur des• la contribution globale de la voie dépendante de la glucocorticoïdes sur les réponses immunitaires et inflamma- CYP2D6 à la clairance totale du médicament et la toires. Le MIF peut donc représenter un contre-régulateur nécessité ou non de tenir compte de la saturation possible physiologique des effets inhibiteurs des glucocortico- de cette voie9. stéroïdes sur l’activation cellulaire et la production de Dans un contexte idéal, les substrats sont métabolisés cytokines dans le système immunitaire. Le variant -173(G/C)exclusivement par une enzyme, produisant un seul méta- du promoteur du MIF est associé in vitro et in vivo à labolite actif pouvant alors faire l’objet d’un test pharmaco- production accrue de MIF. Ce variant particulier du MIF agénétique prospectif. été récemment associé à une réponse clinique dans l’arthrite L’enzyme CYP2D6 joue un rôle important dans le juvénile idiopathique (AJI)13-14, les syndromes néphrotiquesmétabolisme de la codéine, étant donné que c’est l’enzyme idiopathiques (SNI)14 et l’asthme14. Dans l’AJI, le fait dedominante qui convertit le promédicament en son méta- porter l’allèle 173* du gène MIF entraîne une réductionbolite actif. Cela a été démontré cliniquement dans une de 46 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 27-59;petite étude où l’on n’avait observé un effet analgésique que p < 0,001) de la durée pendant laquelle une articulation estchez les bons métaboliseurs recevant 70 mg de codéine et en rémission14. Dans le SNI, la fréquence de l’allèle C étaitchez aucun des patients ayant le statut de MM10. En fait, les significativement plus élevée chez les patients résistants auxMM porteurs de l’enzyme CYP2D6 ne convertissent que stéroïdes (47/108; 43,6 %) que chez les répondeurs aux
  3. 3. stéroïdes (34/149; 22,8 %) (probabilité/OR = 2,61; IC à rhumatismale est évaluée actuellement dans un grand centre95 %, 1,52-4,47; p = 0,0005)14. Dans l’asthme, la fréquence nord-américain.de l’allèle 173C du gène MIF était plus élevée chez lespatients ayant besoin de glucocorticoïdes systémiques Azathioprine (TPMT)(14/28; 50 %) que chez ceux n’ayant besoin que de L’azathioprine est un analogue purinique, utiliséglucocorticoïdes inhalés (12/64; 18,8 %) (probabilité/OR fréquemment comme DMARD après un essai avec le= 4,33; IC à 95 %, 1,6-11,4; p = 0,002)14. La présence de méthotrexate (MTX). Il subit un métabolisme importantl’allèle 173C du gène MIF semble donc être un prédicteur dans 3 voies concurrentes. La S-méthylation catalysée par lagénétique d’une réponse médiocre au traitement par des thiopurine méthyltransférase (TMPT) est une voie majeureglucocorticoïdes14. dans le métabolisme des thiopurines. Plusieurs études cliniques ont montré que les patients dont l’activité de laWarfarine (CYP2C9 et VKORC1) TMPT est faible présentent un risque élevé de développer La warfarine est utilisée pour traiter les problèmes une leucopénie sévère s’ils sont traités par des dosesthrombotiques pouvant survenir dans la PR. L’optimisation conventionnelles d’azathioprine. Environ 90 % des individusde la posologie de la warfarine est particulièrement difficile héritent d’une activité normale de la TMPT, 10 % d’uneen raison des difficultés inhérentes à l’obtention et au activité intermédiaire et 0,3 % d’une activité faible ou nonmaintien du rapport international normalisé (INR) dans détectable, car ils ont hérité de 2 allèles non fonctionnels dula zone thérapeutique nécessaire pour obtenir une anti- gène codant pour la TMPT31. Le génotypage des 3 SNPscoagulation. Ces difficultés sont attribuées principalement à les plus fréquents du gène TMPT (i.e. *3A, *3C, *2)l’importante variabilité inter- et intra-patient de la relation permet un diagnostic moléculaire avec > 95 % de concor-dose-réponse dans le temps et partiellement à la variation dance entre le génotype et le phénotype TMPT. On aimportante de la pharmacocinétique et de la pharmaco- obtenu ce niveau de concordance pour différentes popu-dynamique de la warfarine15. Les algorithmes posologiques lations dans plusieurs centres, ce qui démontre la faisabilitéactuels n’ont pas permis de déterminer les doses nécessaires du génotypage pour mettre en évidence ces polymor-de warfarine, étant donné qu’ils ne tiennent pas compte des phismes génétiques.facteurs génétiques, alimentaires ou environnementaux qui La valeur potentielle du test d’évaluation de l’activitépourraient avoir une influence sur les doses requises16-18. Les enzymatique de la TPMT est confirmée par le fait que lapolymorphismes dans la région codante de CYP2C9 sont Food and Drug Administration (FDA) américaine a reconnubien décrits et présentent des variations inter-ethniques que cette enzyme était l’un de deux biomarqueurs validésmarquées de la fréquence génotypique et allélique et les pour la pharmacogénétique et la pharmacogénomique dansallèles CYP2C9*, *3, *4 et *5 sont associés à une activité son rapport de 2003 intitulé Draft Guidance for Pharmaco-catalytique réduite. La fréquence des allèles *2 et *3 chez genomic Data Submission. Depuis ces dernières années, lesles Caucasiens est de 8 à 12 %21,22 et ces isoformes sont médecins sont davantage enclins à utiliser ce test en partieresponsables d’environ 6 à 10 % de la variabilité des doses du fait qu’il existe de plus en plus de données sur le bienrequises de warfarine23. Plusieurs études ont montré que le fondé des tests diagnostiques génétiques. En 1997, unemétabolisme de la warfarine est influencé dans une grande enquête menée auprès de dermatologues du Royaume-Unimesure par le génotype de CYP2C924-26. Par exemple, chez (R.-U.) a révélé que peu d’entre eux utilisaient le testles patients ayant un génotype mutant hétérozygote ou d’évaluation de l’activité enzymatique de la TPMT avant lahomozygote, la dose de warfarine nécessaire était de 20 % et prescription du traitement35. En 2000, les dermatologues40 %, respectivement, moins élevée que chez les patients ont été à l’origine du plus grand nombre de demandes (54ayant un génotype de type sauvage homozygote24,27. %) de ce test, seul 1 % des demandes ayant été faite par des Des rapports récents indiquent que chez les patients rhumatologues36. Récemment, une enquête nationale faitedont le gène VKORCI présentent des polymorphismes au R.-U. et qui a eu un taux de réponse de 70 %, indique(1173c>T; 3730G>A), la dose moyenne de warfarine chez que 95 % des dermatologues, 60 % des gastro-entérologuesles patients de type sauvage (1173CC) était 27 % plus élevée et seulement 47 % des rhumatologues utilisaient le testque chez ceux qui étaient hétérozygotes (CT) et 47 % plus d’évaluation de l’activité enzymatique de la TPMT37.élevée que chez ceux qui étaient homozygotes pour le Cependant, jusqu’à présent, aucune étude prospective,variant (TT)28. Les patients ayant le génotype 3730AA ont randomisée et contrôlée (PRCT) de grande envergure n’aeu besoin d’une dose environ 25 % plus élevée de warfarine évalué la valeur de ce test avant le traitement parque ceux qui étaient hétérozygotes28. Les polymorphismes l’azathioprine en termes d’impact sur l’identification desgénétiques des gènes VKORCI (1173C>T) et CYP2C9 patients susceptibles d’être atteints de leucopénie. Lesétaient responsables collectivement d’environ un tiers de la Lignes directrices de la British Society of Rheumatologyvariabilité interindividuelle des doses nécessaires de (BSR) recommandent que le rôle de la TPMT dans lawarfarine 28. Les polymorphismes génétiques dans d’autres prédiction de l’hématotoxicité dans les maladies rhuma-voies métaboliques empruntées par la warfarine pourraient tismales pourrait être pris en considération dans les PRCTaussi être impliqués dans la variation de la dose nécessaire de futures38. Une telle étude est actuellement en cours : l’étudece médicament. Par exemple, les gènes GGCX et ApoE TARGET (TPMT : Azathioprine Response to Genotypingprésentent des polymorphismes29,30. L’utilité du génotypage and Enzyme Testing)39.prospectif pour les gènes VKORCI et CYP2CA chez Actuellement, il existe deux méthodes pour évaluerles patients recevant la warfarine pour une maladie non l’activité de la TPMT chez un individu.
  4. 4. • L’une d’elles consiste en un dosage biochimique de l’hépatotoxicité 48. Les résultats en ce qui concernel’activité de la TPMT dans le sang40 et permet le dépis- le PNS A1298C sont inconstants, certaines étudestage rapide d’une grande population. Elle est actuelle- suggérant une association entre le génotype 1298AA etment utilisée dans un petit nombre de centres médicaux. la toxicité du MTX, alors que d’autres établissent unCependant, cette méthode a certaines limites, étant lien entre le génotype 1298CC et la toxicité du MTX.influencée par une transfusion sanguine récente, par lefait que divers médicaments (e.g. la sulfasalazine), l’alcool Étanerceptou les aliments peuvent interférer avec les résultats41 et (polymorphisme du promoteur de TNF-308)que l’azathioprine peut induire l’activité de la TPMT Les anti-TNF ont révolutionné le traitement de ladans les érythrocytes, ce qui rend difficile l’évaluation PR. Malgré les bienfaits marqués de ces agents chez ladirecte de l’activité de l’enzyme42-44. De même, les plupart des patients atteints de PR, jusqu’à 30 % sontrésultats interlaboratoires ne concordent pas toujours, des répondeurs partiels ou des non-répondeurs auxmême pour les mêmes échantillons, probablement du anti-TNF. Il est probable que la génétique joue un rôlefait des impuretés existant dans la thioguanine dans la réponse clinique, bien que ces facteurscommercialisée sur le marché et des différences dans les génétiques demandent à être élucidés. Étant donnéconditions dans lesquelles les tests sont réalisés31,45,46. que les polymorphismes du promoteur de TNF sont• Par opposition, le génotypage pour le poly- des cibles logiques pour évaluer la réponse clinique,morphisme de l’enzyme TPMT est rapide, sensible et ils ont été étudiés avec des résultats variables.spécifique comparativement au test biochimique31,47. Le variant le plus prometteur est -308, et leDe plus, il n’est pas affecté par des facteurs exogènes. polymorphisme -308 A/G est associé à une réponseCependant, un inconvénient du test de génotypage est médiocre à l’infliximab et à l’étanercept50,51. Une étudeque seulement 90 à 95 % de MM sont identifiés. récente menée auprès de 86 patients atteints de PR (69 femmes, 17 hommes) traités par l’étanercept aMéthotrexate (MTHFR) également démontré des résultats similaires. Dans cette Le méthotrexate (MTX) demeure le traitement de étude, des comparaisons ont été faites sur la base duréférence dans la PR. Cependant, malgré son utilisation génotype G/A et G/G des patients atteints de PR.croissante au cours des deux dernières décennies, une Lorsque les deux groupes ont été comparés après 6 etproportion considérable de patients sont réfractaires à 12 mois au moyen du DAS 28, 55,6 % des patientsce DMARD lorsqu’il est administré aux doses théra- ayant le génotype G/A et 82,4 % des patients ayantpeutiques. Les mécanismes à la base du développement le génotype G/G présentaient une amélioration ded’une résistance au MTX sont multiples et incluent l’indice DAS28 > 1,2 à 6 mois (chi-carré, p = 0,027)52.l’amplification de la dihydrofolate réductase (DHFR), À 1 an, 20,8 % du groupe ayant le génotype G/A ontla modification de la protéine DHFR et la réduction eu une amélioration, alors que l’on a noté unedes concentrations intracellulaires de médicament. amélioration chez 79,1 % des patients ayant leHider et coll. ont examiné récemment des études de la génotype G/G. Les patients atteints de PR ayant lepharmacogénétique du MTX et ont proposé une liste génotype TNF-alpha-308 G/G ont mieux répondu àd’enzymes impliquées dans le métabolisme du MTX l’étanercept que les patients ayant le génotype TNF-pouvant être pertinentes pour la pharmacogénétique alpha-308 G/A. Jusqu’à ce que ces résultats soientdu MTX48. Celles-ci incluent les enzymes trans- reproduits dans des cohortes plus importantes, cesporteuses (e.g. le porteur réduit de folate) et les études doivent être interprétées avec prudence.enzymes cellulaires (e.g. thymidylate synthétase,méthylènetétrahydrofolate [MTHFR], DHFR et 5- Résuméaminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide trans- La méthode actuelle « d’essai et erreur » employéeformylase)48. Le MTHFR est l’enzyme la mieux étudiée pour sélectionner des médicaments contribue à environjusqu’à présent et est examiné ci-dessous, pour illustrer 3 millions de prescriptions inappropriées par an53.les problèmes liés à la pharmacogénétique du MTX. Les exemples ci-dessus indiquent que la plupart des Le MTHFR est l’enzyme régulatrice centrale dans médicaments courants utilisés en rhumatologiela voie du folate qui catalyse la conversion de 5,10- peuvent être associés à des variants génétiques quiMTHFR en 5-MTHFR, qui est un co-substrat de permettent potentiellement de prédire les résultats dureméthylation de l’homocystéine. Bien qu’il existe au traitement (tableau 2). L’utilisation du test d’évalua-moins 15 polymorphismes dans l’enzyme MTHFR, tion de l’activité enzymatique de la TPMT, parseulement deux PNS non synonymes – C677T et exemple, pour identifier les patients recevantA1298C – ont été étudiés en détail. L’incidence de l’azathioprine qui sont susceptibles de présenter unel’état de porteur d’au moins un variant ou mutant est leucopénie sévère met en évidence l’utilisationd’environ 50 % pour C677T et de 30 % pour potentiellement positive de la pharmacogénétique enA1298C49. On a émis l’hypothèse que le MTX a des rhumatologie. Les résultats de l’étude TARGETeffets toxiques accrus lorsque l’activité de l’enzyme aideront les médecins à être plus confiants sur le rôle duMTHFR est réduite. Dans l’ensemble, les études sur test d’évaluation de l’activité enzymatique de la TPMTl’enzyme MTHFR indiquent que C677T peut être un dans la prise en charge des patients atteints de PRmarqueur de la toxicité du MTX, en particulier recevant de l’azathioprine. De nombreux autres V O L U M E 1 , I S S U E 1V O L U M E 1 , I S S U E 1 G R A N D E S C O N F É R E N C E S N AT I O N A L E S
  5. 5. Tableau 2 : Influence potentielle des polymorphismes génétiques sur les résultats du traitement dans la poly- arthrite rhumatoïde (PR) Gène (polymorphisme) Lien entre le génotype et la réponse thérapeutique (Tx-) Réf # CYP2C9 (*2,*3,*4,*5) Activité réduite; associé à un risque accru de RMI avec les AINS 12 CYP2D6 (*2,*9,*10,*17,*41) Activité réduite; absence d’analgésie avec la codéine ou le tramadol 10, 54 MIF (173*C) Prédicteur d’un résultat thérapeutique médiocre 13 MTHFR (C677T) Associé à un risque accru de RMI avec le MTX 48 MTHFR (1298AA) Associé à une réponse accrue au MTX; les patients ont besoin de doses 49 de MTX significativement moins élevées MTHFR (1298CC) Associé à des effets toxiques avec le MTX ; les patients ont besoin de 49 doses significativement mois élevées de MTX TPMT (*2,*3A,*3B) Activité réduite; risque accru de RMI avec l’AZA 31 TNFα– 308GG Associé à une réponse positive 50-52AINS = anti-inflammatoire non stéroïdien ; RMI = réaction médicamenteuse indésirable ; MTX = méthotrexate ; AZA = azathioprine 3. Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6candidats pharmacogénétiques ont été identifiés, bien variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypicque la plupart ne seront pas utilisés dans la pratique consequences. Am J Hum Genet 1997; 60:284-295. 4. Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U, et al. Assessment of theclinique avant que leur utilité clinique ne soit predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function ofclairement démontrée dans des études prospectives. CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics 1998;8:15-26.Ces études devraient être suivies de recherches sur les 5. Kroemer HK, Eichelbaum M. “It’s the genes, stupid”. Molecular bases and clinical consequences of genetic cytochrome P450 2D6questions éducatives, infrastructurelles, économiques, polymorphism. Life Sci 1995;56:2285-2298.éthiques et juridiques associées à la pharmacogénétique 6. Nebert DW. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? Am J Hum Genet(tableau 3). L’utilisation appropriée de la pharmaco- 1997; 60:265-271.génétique sera reconnue lorsque les cliniciens, les 7. West WL, Knight EM, Pradhan S, Hinds TS. Interpatient variability:généticiens, les épidémiologistes et les responsables des genetic predisposition and other genetic factors. J Clin Pharmacol 1997;37:635-648.politiques seront aptes à choisir les tests qui ont une 8. Patten SB, Esposito E, Carter B. Reasons for antidepressant prescrip-réelle utilité et à éviter ceux qui fournissent des tions in Canada. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2007; in press.informations contradictoires. 9. Dahl ML. Cytochrome p450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? Clin Pharmaco- kinet 2002;41:453-470. Tableau 3 : Difficultés actuelles associées à la 10. Eckhardt K, Li S, Ammon S, Schanzle G, Mikus G, Eichelbaum M. pharmacogénétique Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine • Pertinence clinique non établie formation. Pain 1998;76:27-33. 11. Kirchheiner J, Stormer E, Meisel C, Steinbach N, Roots I, – ? Bénéfice supplémentaire Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on • Barrières financières pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics 2003;13(8):473-80. – Barrières infrastructurelles 12. García-Martín E, Martínez C, Tabarés B, Frías J, Agúndez JA. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to • Pharmaco-économie interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymor- • Problème d’ordre social/éthique/de confidentialité phisms. Clin Pharmacol Ther 2004;76(2):119-27. 13. Berdeli A, Ozyurek AR, Ulger Z, et al. 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Les opinions exprimées dans cette publication nereflètent pas nécessairement celles de l’éditeur ou du commanditaire, mais sont celles de l’auteur et qui se fonde sur la documentation scientifique existante. Édition : SNELLCommunication Médicale Inc. avec la collaboration de la Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease. Tout recours à un traitement thérapeutique décrit oumentionné dans MCPolyarthrite Rhumatoïde Grandes Conférences Nationales doit être conforme aux renseignements d’ordonnance reconnus au Canada. SNELL CommunicationMédicale Inc. se consacre à l’avancement de la formation médicale continue de niveau supérieur. SNELL 116-012F

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