1. Niveles Cognitivos
Luis Ignacio Brusco, MD PhD
Centro de Neuropsiquiatría y Neurología de la
Conducta
Fundación Humanas
Corteza cerebral

2. Corteza Cerebral
(areas de asociación)
Corteza cerebral

3. Hipocampo (sistema límbico)
Neurotransmisión Cortical

4. IV -Estrés
6

5. DIAGNOSTICO PRECOZ en ALZ
Differential Diagnosis
15%
OTHER
15%
VASCULAR
70%
ALZHEIMER’S DISEASE

6. Perspectivas Mundiales
Prospectiva del Crecimiento Mundial de la Población
de 60 y Más Años
Año 1950 200.000.000
Año 2000 550.000.000
Año 2020 1.000.000.000
Año 2025 1.200.000.000
Fuente: OMS

7. Historia de la Magnitud de la Población Argentina
Año 1650 298.000 Habitantes
Año 1850 1.000.000 Habitantes
Año 1947 15.000.000 Habitantes
Año 2008 38.592.150 Habitantes
Fuente: Ministerio de Salud de Nación.
Esperanza de Vida en Argentina
1950 EV 62.7 Años
2001 73.7 Años
Actualmente la población de 65 y más años representa el 10.4 % y
los menores de 15 años el 26.44 % de la población.
Fuente: Censo de Población 2001.

8. Proporción en el total de población de adultos y esperanza de vida. CABA.
1869-2001.
Años Adultos Mayores Esperanza de Vida
1895 2.3 26.40
1914 2.2 48.63
1947 5.1 65.24
1970 11.7 69.18
1991 16.3 72.72
2001 17.2 75.91
Fuente: elaboración sobre la base de INDEC - Análisis Demográfico N° 10 y 31. Secretaria de Salud CABA.
s.
Análisis 1840-2004
Epidemiología de la
Enfermedad de Alzheimer
0.5 a 1% de la población general
10% al 15% de los ancianos
50% de los pacientes de geriátricos
4a. causa de muerte (enfermedad
cardíaca, cáncer, ACV, Alzheimer).

9. Síntomas de la Enfermedad de
Alzheimer
Conductuales
Cognitivos
Cronobiológicos
Síntomas conductuales
Afectivos Obsesivos
Ansiedad Personalidad
Apatía Trast. Pensamiento
Alucinatorios Desinhibitorios
Delusorios Alimentarios
Agresión Conductas repetitivas
Irritabilidad Impulsividad
Psicomotores Alexitimia

10. Síntomas y signos cronobiológicos
Disomnias
Parasomnias
Sundowning
Trastornos ritmos corporales
Trastornos ritmos de températura
Cambios ritmos cardíacos
Cambios ritmos hormonales
SYMPTOMATIC DOMAINS IN
DEMENTIA
Cognitive
MMSE
Functional
function
ADAS-Cog
autonomy SIB
Global
CIBIC-plus
ADCS-ADL
Behaviour DAD
NPI

12. NUEVA CLASIFICACION
1-ALZHEIMER ASINTOMATICO PATOLOGICO (AP)
2-AD PRESINTOMATICA
3-ALZHEIMER (AD) PRODROMICA (MUY TEMPRANA,
TEMPRANA).
4-DEMENCIA DE ALZHEIMER (ESTÁNDAR)

13. 1) AMILOIDOSIS PATHOLOGY ASINTOMATICA ((AP)
Cambios de biomarcadores en general, sin síntomas (o
mínimos)
Genética multifactorial (Apoe4) e historia familiar
2) EA PRESINTOMATICA
Ningún síntoma
Evidencia de desregulación de amiloideo (EJ:MUTACION
DOMINANTE )
Biomarcadores amiloideos

14. 3) ALZHEIMER (AD) PRODROMICA
a) DA muy temprano
b) AD temprano (simil DCL)
DA muy temprano
1-Muy pocos síntomas (memoria episódica anterógrada)
2-Biomarcador amiloideo (PET –LCR)

15. AD temprano (simil DCL)
1- Síntomas leves (memoria episódica anterógrada)
2- Cualquier Biomarcador
RMN ESTRUCTURAL
PET (NEUROIMAGENG MOLECULAS
FACTOR –P)
BOMARCADORES EN LIQUIDO
5) DIAGNOSTICO STANDARD DE AD
DEMENCIA
CRITERIOS CONVENCIONALES
DSM O NINS

18. RESERVA COGNITIVA: CONCEPTO ESTATICO
RESILIENCIA COGNITIVA: CONCEPTO DINAMICO
”POTENCIAL”

19. ESTRUCTURA
TAMAÑO CEREBRAL
N NEURONAS
SINAPSIS
ATROFIA
LEUCOARAIOSIS
MULTIFACTORES
ESTIMULACION COGNITIVA
ESTUDIO
TRAUMA VITAL
RECURSOS INTELECTUALES
HTA
DBT
HOMOCISTEINA

20. RESILIENCIA COGNITIVA
FACTORES BIOLOGICOS (reserva +genetica+injurias
biológicas)
FACTORES AMBIENTALES (traumatismos,toxicos,)
FACTORES SOCIOCULTURALES (alimentación,
gimnasia, estudio, estimulación intelectual)
Laboratorio
Genético cromosoma 21, 1, 14.
Apo-E alelo E3-E4 4 veces más, alelo E4-E4 16 veces
mas posibilidad de padecer
Homocisteina sérica
Presenilina 1 y 2
TAU, Tau-P, APP41-42 en LC R

21. Diagnóstico Precoz
neuropsicológico
Memoria episódica verbal (REY)
Atención
Función Ejecutiva (Trail making)

22. Neuroimágenes
PET
Spect (Hipoperfusión Hipocámpia y del Circunvolución del
cuerpo calloso)
RMN volumétrica
Epectrometría
Factor PIB. PET

23. GENETICA Y ALZHEIMER
APO-E
-Es el factor genetico de mayor importancia
para el AD esporádico o de origen tardío
-El apo- e no es condición necesaria para desarrollar AD 35-50 % no
portan a-4
Apo –E3 más frecuente
-APO 3-4 4 veces más riesgo de padecer la enfermedad, APO 4-4 16
veces más riesgo

24. APO-E
APOLIPOPROTEINAS MAYORES. ApoB-48
Intestino
Apolipoproteina Quilomicrones
fuente primaria Proteina estructural para quilomicrones.
Vinculación a lipoproteina ApoB-100
Función Hígado
ApoA-I VLDL, IDL, LDL, Lp (a)
Intestino.Hígado Proteina estructural para VLDL,IDL, LDL, Lp(a); ligando par receptor de LDL
HDL , Quilomicrones ApoC-I
Proteina estructural para HDL; Hígado
activa LCAT. Quilomicrones,VLDL,HDL
ApoA-II Desconocida
Hígado ApoC-II
HDL, Quilomicrones Hígado
Proteina estructural para HDL. Quilomicrones,VLDL,HDL
ApoA- IV Cofactor para LPL
Intestino ApoC-III
HDL, Quilomicrones Hígado
Desconocida " " "" ""
ApoA -V Inhibe la fijación de lipoproteina a receptores.
Hígado ApoD
VLDL Bazo, cerebro,testículos,suprarrenales
Desconocida HDL
ApoH Desconocida
Hígado
Quilomic. VLDL; LDL; HDL
Glucoproteina ApoE
ApoI
Higado
HDL
Hígado
Desconocida
ApoL Remanentes de quilomicrón. HDL.IDL
Desconocido
HDL
Desconocida Ligando para fijación a receptor de LDL
Apo (a) ApoH
Hígado Hígado
Lp (a) Quilomic. VLDL; LDL; HDL
Desconocida Glucoproteina
ASOCIACION APOE Y EA
Ha sido estudiada ampliamente en diversas poblaciones a nivel
mundial. Las variantes polimórficas son ε2, ε3 y ε4.
Polimorfismos de APOE: Pos 112 y 158, Arg (CGC) por
Cys (TGC):
Apo ε 2 Cys-Cys
Apo ε 3 Cys-Arg
Apo ε 4 Arg-Arg

25. Banco
de Genética-Fac Medicina-UBA
PRONADIAL
Datos del Banco de Genética de enfermedad de Alzheimer hemos
encontrado : genética de APO-E 4 (homo y heterocigota) cerca al 45%
en la enfermedad degenerativa pura.
Banco
de Genética-Fac Medicina-UBA
PRONADIAL
Datos del Banco de Genética de enfermedad de Alzheimer hemos
encontrado : mayor presencia genética de APO-E 4 (homo y
heterocigota) que en la enfermedad degenerativa pura.

26. INFLUENCIA DEL GENOTIPO en la EA de COMIENZO
TARDIO
90
80 * ** APOE 3/4 Y 4/4
Porcentaje de la Población (%)
70 APOE 3/3, 3/2 Y 4/2
60
50
40
30
20
10
0
CONTROLES CONTROLES >60 ALZHEIMER
AÑOS
* CONTROLES vs. ALZHEIMER, OR: 3,70 (1,43 - 1,57), p<0,01
** CONTROLES>60 AÑOS vs. ALZHEIMER, OR: 4,32 (1,47 - 12,43), p<0,02
Genotipo APOE en controles>60 y AD
%23 33 24
100
%34 44
% d e in d ivid u o s
80
60
*
40
20
0
CTROL>60 AD
p< 0.0001 OR=4,1;RR=1,6; S=0,49; E=0,81
*

27. BANCO DE GENETICA Demencia mixta
APO –E
GENOTIPOS APOE EN CONTROLES(n=80) Y
AD(n=109)
100 21,25
% de individuos
80 50,4587156
60 %34,44
78,7 %33,23,24
40
49,5412844
20
0
Ctroles>55 Ptes AD

28. ACTIVIDAD ORNITINA DECARBOXILASA (pmol/mg prot/30 min)
100
JOVEN 700 JOVEN vehículo
90 10 µg melatonina
80 600 100 µg melatonina
70 500
60 400
50
GANGLIO SUBMAXILAR
300
40
200
30
20 100
vehículo ady Freund
10 0
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
100
90 VIEJO 700 VIEJO
80 600
70 500
60
50 400
40 300
30 200
20
10 100 N.S.
vehículo ady Freund
0 0
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
HORA DE DÍA
Imágenes de PET de personas asintomáticas homozigotas para APOE e4 comparadas con
pacientes con EA (N Engl J Med 334:752-758, 1996)
Azul: areas de hipometabolismo en sujetos asintomático homozigotas para APOE e4
Verde: regiones donde el hipometabolismo ocurrió solamente en sujetos asintomático
La superposición entre los dos grupos sugiere una disfunción cortical
preclínica en los sujetos asintomático homozigotas para APOE e4

29. PS 1 PS 2
• 60 mutaciones • 6 mutaciones descriptas
descriptas • Menor prevalencia
• Aprox. 50% EA familiares • Penetrancia variable
• Penetrancia completa • Amplio rango de edad
de comienzo
• Edad de comienzo
30-50 años

30. I 1 4 10 11
II
7 9 10
1 2 3 20 24
III
9 10 11 16 17 18
PACIENTE
II 1 II 2 II 3 III 9 II 7 III 16 II 9 II 10 II 20 II 24
Z 128 Z 126 Z 127 Z 134 Z 74 Z 135 Z 133 Z 95 Z 129 Z 125
EDAD 60 55 53 40 62 25 56 53 38 40
AD NO SI ND ND SI ND SI SI ND ND
PS2 141I +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- -/-
APOE 3/3 2/3 3/3 2/3 2/3 3/3 3/3 2/3 3/3 3/3
112 pb
58 pb
43 pb
BIOMARCADORES EN LCR

32. Curva calibración para tau total
2
absorbancia
1,5
y = 0,0009x + 0,0024
1 2
R = 0,9992
0,5
0
0 500 1000 1500 2000 2500
conc en pg/ml
concentración tau p-199 en LCR
t a u p - 1 9 9 ( p g /m l)
60
c o n c e n t r a c ió n
40
20
0
pacientes

33. Agitación Vesperal (Sundowning)
Síntomas delirantes prevalentes en el atardecer o
comienzo de la noche
Agitación, deambulación, conducta repetitivas,
atención muy disminuida
Alteraciones perceptivas (ilusiones y alucinaciones)
Sintomatología que disminuye en horas del día.
Mishima et al., 1998

34. ACTIVIDAD ORNITINA DECARBOXILASA (pmol/mg prot/30 min)
100
JOVEN 700 JOVEN vehículo
90 10 µg melatonina
80 600 100 µg melatonina
70 500
60 400
50
GANGLIO SUBMAXILAR
300
40
200
30
20 100
vehículo ady Freund
10 0
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
100
90 VIEJO 700 VIEJO
80 600
70 500
60
50 400
40 300
30 200
20
10 100 N.S.
vehículo ady Freund
0 0
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
HORA DE DÍA
CORAZÓN
30 20
JOVEN vehículo
JOVEN
ACTIVIDAD TIROSINA HIDROXILASA (pmol/mg prot/min)
melatonina 10 µg
SÍNTESIS DE ACETILCOLINA (pmol/mg prot/10 min)
25
15 melatonina 100 µg
20
15 10
10
5
5
0 0
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
30 20
VIEJO VIEJO
25
15
20
15 10
10 N.S.
5 N.S.
5
0 0
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
HORA DEL DÍA

35. 6-Sulphatoxymelatonin Excretion in Normal Subjects.
Lab. Neurosciences, Fac. Med UBA, 1995-2002
60
N= 231
2
50 r = 0.087
Urinary aMT6S (µg/24 h)
40 p<0.0001
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100
Age (yr)
6-sulfatoximelatonina urinaria (µg/24 h)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
control, n=7 EA, n=7

37. Fármacos Aprobados en
Alzheimer
Memantine en estadíos moderados y graves
Anticolinesterásicos en todos los estadíos
Plan COMBO ES LO IDEAL
(MEMANTINE MAS ANTICOLINESTERASICOS)

38. Efecto de antipsicóticos a
largo plazo en pacientes con
demencia (estudio DART-AD)
Thioridazine, chlorpromazine, haloperidol, trifluoperazine,
or risperidone
12 primeros meses fue del 70% para los sujetos que
tomaron antipsicóticos, frente al 77% del placebo
Antipsicóticos vs grupo con placebo más allá de los 12
meses: 46% frente a 71% a los 24 meses, y 30% frente a
59% a los 36 meses

39. Cholinesterase Inhibitors
- Behavioral effects
New data
* psychosis
* apathy
* agitation
* anxiety/depression
Tanot, PN J Clin Psychopharmacd.2000
Cummings, JL Am J Psychiatry: 2000:157: 4-15

41. DEMENCIA MIXTA
Factores de Riesgo
HTA
DBT
Homocisteína
APO-E 4
TRAUMATISMOS DE CRANEO
Colesterol
Tabaquismo
Estrategias para disminuir la progresión
TERAPIAS ANTIAMILOIDEAS
APP α-secretasa APPs
β-secretasa (aspartil proteasa)
γ-secretasa (pesinilina?)
pH,
radicales libres,
metales
β
Aβagregado
(oligómero
Aβs apolipoproteína E,
β-laminar)
(random coil) heparán sulfato
AChE
PLACA AMILOIDEA

42. CONCLUSIONES
Importancia del diagnóstico precoz.
Importancia del prevención primaria y secundaria.
Terapéuticas concretas para evolución.
Nuevas posibilidades diagnósticas y epidemiológicas.