SlideShare une entreprise Scribd logo
1  sur  123
Télécharger pour lire hors ligne
LES RECEPTEURS HORMONAUX
                 Caractérisation moléculaire, systèmes de transduction et
                                    physiopathologies


                                             El Hassane TAHRI

                                                   LPGM, FSBM


                                                 Octobre 2009




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   1 / 37
Transduction du signal des récepteurs couplés aux
 protéines G activés




         Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   2 / 37
Transduction du signal des récepteurs couplés aux
 protéines G activés




         Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.
         Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci…ques de
         protéines G.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   2 / 37
Transduction du signal des récepteurs couplés aux
 protéines G activés




         Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.
         Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci…ques de
         protéines G.
         Le passage d’ RCPG en conformation active ouvrirait une crevasse
                      un
         au sein du corps central, permettant l’interaction avec Gα de la
         protéine G dans sa forme hétérotrimérique.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   2 / 37
Transduction du signal n’
                         impliquant pas les protéines G
 La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
                                      est                        action des protéines G

  Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
  semblent contribuer à la transduction du signal :
         des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
         interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
         l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
         sodium/proton sans la participation de protéines G.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   3 / 37
Transduction du signal n’
                         impliquant pas les protéines G
 La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
                                      est                        action des protéines G

  Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
  semblent contribuer à la transduction du signal :
         des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
         interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
         l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
         sodium/proton sans la participation de protéines G.
         le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un
         adaptateur protéique.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   3 / 37
Transduction du signal n’
                         impliquant pas les protéines G
 La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
                                      est                        action des protéines G

  Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
  semblent contribuer à la transduction du signal :
         des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
         interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
         l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
         sodium/proton sans la participation de protéines G.
         le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un
         adaptateur protéique.
         le récepteur métabotropique 7 du glutamate …xe la
         calcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant la
         fermeture de canaux calciques .




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   3 / 37
Transduction du signal n’
                         impliquant pas les protéines G
 La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
                                      est                        action des protéines G

  Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
  semblent contribuer à la transduction du signal :
         des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
         interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
         l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
         sodium/proton sans la participation de protéines G.
         le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un
         adaptateur protéique.
         le récepteur métabotropique 7 du glutamate …xe la
         calcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant la
         fermeture de canaux calciques .
         les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK),
         premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signal
         transducer and activator of transcription), induisant une
         phosphorylation sur tyrosine du RCPG et l’  activation de la PLCc.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   3 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’AMPc est à la base de l’élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’  adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
         Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
         mammifères (AC8 admet deux variants d’      épissage).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’  adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
         Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
         mammifères (AC8 admet deux variants d’      épissage).
         Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
         moins marquée :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’  adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
         Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
         mammifères (AC8 admet deux variants d’      épissage).
         Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
         moins marquée :
                 distribution très large pour les AC4, 7 et 9,




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’  adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
         Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
         mammifères (AC8 admet deux variants d’      épissage).
         Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
         moins marquée :
                 distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
                 plus restreintes pour les autres).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’  adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
         Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
         mammifères (AC8 admet deux variants d’      épissage).
         Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
         moins marquée :
                 distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
                 plus restreintes pour les autres).
         Il existe des régulateurs communs à l’ ensemble des AC : Gs α et la
         forskoline stimulent presque toutes les AC.



Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Voies de signalisation activées par les RCPG
 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique

         L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
         second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
         La synthèse d’  AMPc par la conversion de l’  adénosine triphosphate
         (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
                                     AC
         dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
         Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
         mammifères (AC8 admet deux variants d’      épissage).
         Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
         moins marquée :
                 distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
                 plus restreintes pour les autres).
         Il existe des régulateurs communs à l’ ensemble des AC : Gs α et la
         forskoline stimulent presque toutes les AC.
         Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences de
         sensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à la
         protéine kinase C.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   4 / 37
Principaux régulateurs des AC chez les mammifères




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   5 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.
       Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
       codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
       l’homme :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.
       Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
       codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
       l’homme :
                 La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.
       Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
       codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
       l’homme :
                 La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
                 Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
                 coexistant le plus souvent en proportions variables ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.
       Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
       codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
       l’homme :
                 La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
                 Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
                 coexistant le plus souvent en proportions variables ;
                 Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.
       Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
       codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
       l’homme :
                 La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
                 Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
                 coexistant le plus souvent en proportions variables ;
                 Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire.
         Les sous-unités régulatrices α sont d’expression relativement
         ubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pour
         l’essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
  et de deux unités catalytiques.
       Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
       critères structuraux et fonctionnels.
       Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
       PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
       gènes.chez l’ homme.
       Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
       codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
       l’homme :
                 La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
                 Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
                 coexistant le plus souvent en proportions variables ;
                 Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire.
         Les sous-unités régulatrices α sont d’expression relativement
         ubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pour
         l’essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   6 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  L’activation de la PKA par quatre molécules d’
                                               AMPc entraine la
  phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses
  cibles :
         Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que
         d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles
         nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   7 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  L’activation de la PKA par quatre molécules d’
                                               AMPc entraine la
  phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses
  cibles :
         Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que
         d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles
         nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;
         Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :
         voie de l’AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci…c
         phosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou du
         calcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipases
         C-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotide
         exchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci…c for Rap
         1, rap1GAP...) ;



Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   7 / 37
PKA et cibles phosphorylés par PKA
  L’activation de la PKA par quatre molécules d’
                                               AMPc entraine la
  phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses
  cibles :
         Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que
         d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles
         nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;
         Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :
         voie de l’AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci…c
         phosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou du
         calcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipases
         C-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotide
         exchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci…c for Rap
         1, rap1GAP...) ;
         Diverses protéines aux fonctions variées (transport ionique, apoptôse
         et survie cellulaire, contraction musculaire striée, homéostasie...).

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   7 / 37
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   8 / 37
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   9 / 37
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   10 / 37
Voie de la phospholipase C
 Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire


  La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
  (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
                    un
  phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
         L’ induit l’
           IP3        augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
         active la PKC.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   11 / 37
Voie de la phospholipase C
 Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire


  La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
  (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
                    un
  phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
         L’ induit l’
           IP3        augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
         active la PKC.
         On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   11 / 37
Voie de la phospholipase C
 Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire


  La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
  (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
                    un
  phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
         L’ induit l’
           IP3        augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
         active la PKC.
         On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.
         Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais des
         sous-unités Gq α (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sont
         associées à Gi α.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   11 / 37
Voie de la phospholipase C
 Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire


  La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
  (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
                    un
  phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
         L’ induit l’
           IP3        augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
         active la PKC.
         On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.
         Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais des
         sous-unités Gq α (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sont
         associées à Gi α.
         Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par les
         récepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaire
         et les ε par les protéines Ras.


Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   11 / 37
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   12 / 37
Inositol triphosphate
  L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
   IP3
      Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la
      membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
      calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
      l’association de quatre récepteurs de l’IP3.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   13 / 37
Inositol triphosphate
  L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
   IP3
      Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la
      membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
      calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
      l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
      L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’
                                     IP3       ouverture de canaux calciques
      spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont
      di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’
                                                    à            entrée de
      calcium associée est à distinguer de




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   13 / 37
Inositol triphosphate
  L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
   IP3
      Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la
      membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
      calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
      l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
      L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’
                                     IP3       ouverture de canaux calciques
      spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont
      di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’
                                                     à             entrée de
      calcium associée est à distinguer de
      l’entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.
      Leur nature exacte n’ pas encore établie. Leur ouverture est
                            est
      déclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulum
      endoplasmique.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   13 / 37
Inositol triphosphate
  L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
   IP3
      Le premier est l’ ouverture de canaux calciques situés dans la
      membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
      calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
      l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
      L’ autre mécanisme d’  action d’ est l’
                                      IP3      ouverture de canaux calciques
      spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont
      di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’
                                                     à             entrée de
      calcium associée est à distinguer de
      l’entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.
      Leur nature exacte n’ pas encore établie. Leur ouverture est
                             est
      déclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulum
      endoplasmique.
      L’ inactivation de l’ passe par deux mécanismes : la majeure partie
                           IP3
      est déphosphorylée par une phosphatase spéci…que (cette phosphatase
      est la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion est
      phosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   13 / 37
Diacylglycérol et Protéine Kinase C
  Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
  sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
         Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
         isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
         plasmique.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   14 / 37
Diacylglycérol et Protéine Kinase C
  Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
  sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
         Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
         isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
         plasmique.
         D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
         dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
         phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
         comme le calcium ou certains dérivés du PI.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   14 / 37
Diacylglycérol et Protéine Kinase C
  Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
  sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
         Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
         isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
         plasmique.
         D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
         dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
         phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
         comme le calcium ou certains dérivés du PI.
         Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   14 / 37
Diacylglycérol et Protéine Kinase C
  Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
  sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
         Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
         isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
         plasmique.
         D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
         dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
         phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
         comme le calcium ou certains dérivés du PI.
         Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
                 les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au
                 calcium,




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   14 / 37
Diacylglycérol et Protéine Kinase C
  Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
  sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
         Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
         isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
         plasmique.
         D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
         dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
         phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
         comme le calcium ou certains dérivés du PI.
         Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
                 les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au
                 calcium,
                 les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,



Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   14 / 37
Diacylglycérol et Protéine Kinase C
  Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
  sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
         Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
         isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
         plasmique.
         D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
         dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
         phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
         comme le calcium ou certains dérivés du PI.
         Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
                 les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au
                 calcium,
                 les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,
                 et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG ni
                 par le calcium.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   14 / 37
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   15 / 37
PKC



  Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
  phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
  probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’  activation.
         Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
                                                                   isoforme
         considérée, selon le tissu :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   16 / 37
PKC



  Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
  phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
  probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’  activation.
         Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
                                                                   isoforme
         considérée, selon le tissu :
                 la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui
                 contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   16 / 37
PKC



  Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
  phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
  probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’  activation.
         Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
                                                                   isoforme
         considérée, selon le tissu :
                 la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui
                 contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;
                 l’activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation de
                 la prolifération cellulaire ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   16 / 37
PKC



  Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
  phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
  probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’  activation.
         Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
                                                                   isoforme
         considérée, selon le tissu :
                 la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui
                 contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;
                 l’activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation de
                 la prolifération cellulaire ;
                 l’activation de la voie de signalisation NFκB.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   16 / 37
Voie des MAP-kinases et Ras
  Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
  prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
        Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   17 / 37
Voie des MAP-kinases et Ras
  Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
  prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
        Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
                 les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
                 transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
                 transformation oncogénique ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   17 / 37
Voie des MAP-kinases et Ras
  Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
  prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
        Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
                 les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
                 transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
                 transformation oncogénique ;
                 les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la
                 transduction de stress environnementaux et de cytokines
                 in‡ammatoires.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   17 / 37
Voie des MAP-kinases et Ras
  Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
  prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
        Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
                 les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
                 transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
                 transformation oncogénique ;
                 les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la
                 transduction de stress environnementaux et de cytokines
                 in‡ammatoires.
         Ses trois voies ont en commun d’appartenir à une cascade de kinases :
         les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par des
         MAP-kinases kinases spéci…ques, elles-mêmes activées par des
         MAP-kinases kinases kinases.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   17 / 37
Voie des MAP-kinases et Ras
  Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
  prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
        Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
                 les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
                 transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
                 transformation oncogénique ;
                 les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la
                 transduction de stress environnementaux et de cytokines
                 in‡ammatoires.
         Ses trois voies ont en commun d’     appartenir à une cascade de kinases :
         les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par des
         MAP-kinases kinases spéci…ques, elles-mêmes activées par des
         MAP-kinases kinases kinases.
         Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calcium
         intracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l’activation et
         la colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie de
         signalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   17 / 37
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   18 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




         Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
         récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   19 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




         Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
         récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
         Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   19 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




         Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
         récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
         Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
                 entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les
                                               un
                 récepteurs GABA-b R1 et R2),




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   19 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




         Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
         récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
         Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
                 entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les
                                               un
                 récepteurs GABA-b R1 et R2),
                 entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   19 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




         Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
         récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
         Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
                 entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les
                                               un
                 récepteurs GABA-b R1 et R2),
                 entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou
                 avec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteur
                 calcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins
                 [RAMP]).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   19 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




  Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement
  connus :
         certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’
                                                 à état de dimères formés
         après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   20 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




  Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement
  connus :
         certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’
                                                 à état de dimères formés
         après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;
         d’autres RCPG ne sont correctement maturés qu’ l’ à état de dimères
         (récepteurs de l’adrénomodulline et le calcitonine gene-related
         peptide) ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   20 / 37
Mécanismes de régulation des RCPG
 Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères




  Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement
  connus :
         certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’
                                                 à état de dimères formés
         après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;
         d’autres RCPG ne sont correctement maturés qu’ l’ à état de dimères
         (récepteurs de l’adrénomodulline et le calcitonine gene-related
         peptide) ;
         en…n, certains hétérodimères comme le récepteur opioïde δ-κpossède
         des propriétés de liaison et d’activation di¤érentes des autres
         récepteurs.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   20 / 37
Phosphorylation des RCPG
  L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
  ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
  d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
         Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
         PKC) phosphorylent les RCPG.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   21 / 37
Phosphorylation des RCPG
  L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
  ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
  d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
         Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
         PKC) phosphorylent les RCPG.
         Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’  activation des
         protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   21 / 37
Phosphorylation des RCPG
  L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
  ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
  d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
         Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
         PKC) phosphorylent les RCPG.
         Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’   activation des
         protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
         La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des
         RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled
         receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux
         protéines G.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   21 / 37
Phosphorylation des RCPG
  L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
  ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
  d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
         Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
         PKC) phosphorylent les RCPG.
         Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’   activation des
         protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
         La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des
         RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled
         receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux
         protéines G.
         Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d’    exposition au
         ligand.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   21 / 37
Phosphorylation des RCPG
  L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
  ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
  d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
         Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
         PKC) phosphorylent les RCPG.
         Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’   activation des
         protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
         La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des
         RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled
         receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux
         protéines G.
         Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d’    exposition au
         ligand.
         Dans une échelle de temps plus longue, de l’   ordre de quelques minutes
         d’ exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables de
         la séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d’    endocytose.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   21 / 37
Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
 signalisation

     1   Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
         ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
         après séparation de l’hormone, soit dégradés ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   22 / 37
Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
 signalisation

     1   Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
         ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
         après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
     2   Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
                                                un
         molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
         plusieurs mécanismes, principalement :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   22 / 37
Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
 signalisation

     1   Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
         ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
         après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
     2   Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
                                                un
         molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
         plusieurs mécanismes, principalement :
             1   la phosphorylation




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   22 / 37
Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
 signalisation

     1   Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
         ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
         après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
     2   Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
                                                un
         molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
         plusieurs mécanismes, principalement :
             1   la phosphorylation
             2   et la liaison aux β-arrestines ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   22 / 37
Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
 signalisation

     1   Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
         ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
         après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
     2   Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
                                                un
         molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
         plusieurs mécanismes, principalement :
             1   la phosphorylation
             2   et la liaison aux β-arrestines ;
     3   Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées par
         l’hydrolyse du GTP ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   22 / 37
Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
 signalisation

     1   Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
         ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
         après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
     2   Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
                                                un
         molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
         plusieurs mécanismes, principalement :
             1   la phosphorylation
             2   et la liaison aux β-arrestines ;
     3   Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées par
         l’hydrolyse du GTP ;
     4   En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existe
         des inactivateurs spéci…ques.

Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   22 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



  Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
  kinase.
         L’
          e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   23 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



  Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
  kinase.
         L’
          e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
                 modulation d’une activité enzymatique, mais aussi




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   23 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



  Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
  kinase.
         L’
          e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
                 modulation d’  une activité enzymatique, mais aussi
                 création de sites d’ancrage pour des domaines protéiques particuliers
                 (domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),
                 permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   23 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



  Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
  kinase.
         L’
          e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
                 modulation d’  une activité enzymatique, mais aussi
                 création de sites d’ancrage pour des domaines protéiques particuliers
                 (domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),
                 permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.

         Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d’
                                                              après leurs
         homologies de structure.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   23 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



         Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’   activité
         tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
         cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   24 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



         Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’   activité
         tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
         cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
         Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la
         croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   24 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



         Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’   activité
         tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
         cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
         Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la
         croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance.
         certaines hormones activent des RTK ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   24 / 37
Récepteurs tyrosine kinase



         Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’   activité
         tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
         cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
         Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la
         croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance.
         certaines hormones activent des RTK ;
         par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sont
         fréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voies
         de signalisation.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   24 / 37
RTK : ligands, seconds messagers et actions




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   25 / 37
Structure Générale des RTK
 Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux

         Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
         d’ ensemble d’
           un             éléments conservés comme les domaines
         immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
         de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
         les familles de RTK ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   26 / 37
Structure Générale des RTK
 Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux

         Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
         d’ ensemble d’
           un             éléments conservés comme les domaines
         immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
         de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
         les familles de RTK ;
         un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   26 / 37
Structure Générale des RTK
 Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux

         Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
         d’ ensemble d’
           un             éléments conservés comme les domaines
         immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
         de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
         les familles de RTK ;
         un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
         un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
         mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   26 / 37
Structure Générale des RTK
 Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux

         Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
         d’ ensemble d’
           un             éléments conservés comme les domaines
         immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
         de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
         les familles de RTK ;
         un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
         un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
         mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
                 il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et
                 un site de liaison du substrat ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   26 / 37
Structure Générale des RTK
 Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux

         Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
         d’ ensemble d’
           un             éléments conservés comme les domaines
         immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
         de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
         les familles de RTK ;
         un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
         un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
         mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
                 il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et
                 un site de liaison du substrat ;
                 plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l’activation
                 du récepteur ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   26 / 37
Structure Générale des RTK
 Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux

         Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
         d’ ensemble d’
           un             éléments conservés comme les domaines
         immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
         de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
         les familles de RTK ;
         un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
         un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
         mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
                 il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et
                 un site de liaison du substrat ;
                 plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l’activation
                 du récepteur ;
         dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue une
         boucle d’activation ou kinase insert, qui bloque l’
                                                           accès au domaine
         catalytique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   26 / 37
Principales familles de RTK




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   27 / 37
les RTK forment des dimères
         Lors de la …xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce qui
         permet la phosphorylation du domaine régulateur d’ récepteur par
                                                            un
         le domaine catalytique du récepteur associé .




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   28 / 37
les RTK forment des dimères
         Lors de la …xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce qui
         permet la phosphorylation du domaine régulateur d’ récepteur par
                                                            un
         le domaine catalytique du récepteur associé .
         Plusieurs RTK sont également capables d’  autophosphorylation.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   28 / 37
Transduction du signal des RTK



  La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire des
  RTK conduit à l’interaction avec des partenaires protéiques spéci…ques.
         Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliers
         appelés SH2 (Src homology domain, car identi…és initialement dans le
         proto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   29 / 37
Transduction du signal des RTK



  La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire des
  RTK conduit à l’interaction avec des partenaires protéiques spéci…ques.
         Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliers
         appelés SH2 (Src homology domain, car identi…és initialement dans le
         proto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding).
         Les RTK peuvent alors phosphoryler ces partenaires protéiques sur
         des résidus tyrosine, première étape de la transduction du signal.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   29 / 37
Les principaux partenaires des RTK


         Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   30 / 37
Les principaux partenaires des RTK


         Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
                 certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
                 signalisation,




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   30 / 37
Les principaux partenaires des RTK


         Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
                 certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
                 signalisation,
                 d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
                                             un




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   30 / 37
Les principaux partenaires des RTK


         Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
                 certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
                 signalisation,
                 d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
                                             un

         Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,
         le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases
         de la famille Src.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   30 / 37
Les principaux partenaires des RTK


         Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
                 certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
                 signalisation,
                 d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
                                             un

         Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,
         le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases
         de la famille Src.
         Parmi les partenaires spéci…ques, on peut citer les insulin receptor
         substrats (IRS).




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   30 / 37
Les principaux partenaires des RTK


         Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
                 certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
                 signalisation,
                 d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
                                             un

         Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,
         le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases
         de la famille Src.
         Parmi les partenaires spéci…ques, on peut citer les insulin receptor
         substrats (IRS).
         En…n, les partenaires peuvent avoir un rôle d’e¤ecteur (comme la
         PLC) ou un rôle d’ adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est le
         rapprochement d’ autres partenaires.


Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   30 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)


  Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
         Il existe trois sous-familles de PTP :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   31 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)


  Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
         Il existe trois sous-familles de PTP :
                 les PTP tyrosine spéci…ques,




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   31 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)


  Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
         Il existe trois sous-familles de PTP :
                 les PTP tyrosine spéci…ques,
                 les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   31 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)


  Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
         Il existe trois sous-familles de PTP :
                 les PTP tyrosine spéci…ques,
                 les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
                 et les PTP de bas poids moléculaire.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   31 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)


  Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
         Il existe trois sous-familles de PTP :
                 les PTP tyrosine spéci…ques,
                 les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
                 et les PTP de bas poids moléculaire.

         Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autres
         tyrosine kinases.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   31 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)


  Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
         Il existe trois sous-familles de PTP :
                 les PTP tyrosine spéci…ques,
                 les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
                 et les PTP de bas poids moléculaire.

         Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autres
         tyrosine kinases.
         La spéci…cité des substrats est partiellement connue : on retrouve des
         domaines d’  interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,
         domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grand
         nombre d’ interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sont
         que partiellement élucidés.


Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   31 / 37
Désensibilisation des RTK
 Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)




  Certaines PTP sont actives après phosphorylation par les RTK : par
  exemple, le récepteur de l’insuline, après liaison de l’
                                                         insuline, active
  PTP-1B par phosphorylation ; PTP-1B inactive alors le récepteur de
  l’insuline en le déphosphorylant, créant ainsi un rétrocontrôle négatif.
         L’importance de chaque PTP dans les di¤érentes voies de
         signalisation semble varier en fonction du tissu.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   32 / 37
Désensibilisation des RTK
 Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases




         Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
         signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
         citer




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   33 / 37
Désensibilisation des RTK
 Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases




         Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
         signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
         citer
                 l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée
                 notamment dans la régulation négative du signal insulinique.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   33 / 37
Désensibilisation des RTK
 Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases




         Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
         signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
         citer
                 l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée
                 notamment dans la régulation négative du signal insulinique.

         Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :
         citons l’exemple de




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   33 / 37
Désensibilisation des RTK
 Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases




         Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
         signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
         citer
                 l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée
                 notamment dans la régulation négative du signal insulinique.

         Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :
         citons l’exemple de
                 la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu’ est phosphorylée sur Tyr527.
                                                         elle




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   33 / 37
Désensibilisation des RTK
 Internalisation




  Certains RTK comme le récepteur de l’   EGF ou le récepteur de l’insuline
  sont rapidement internalisés après activation.
         Les récepteurs sont ensuite soit dégradés après ubiquitination, soit
         recyclés à la membrane plasmique.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   34 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :
             1   l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
                 (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
                 enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
                 glycolyse),




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09     35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :
             1   l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
                 (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
                 enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
                 glycolyse),
             2   dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
                 enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09     35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :
             1   l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
                 (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
                 enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
                 glycolyse),
             2   dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
                 enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
             3   et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
                 de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :
             1   l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
                 (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
                 enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
                 glycolyse),
             2   dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
                 enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
             3   et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
                 de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
             4   l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)    10/09   35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :
             1   l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
                 (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
                 enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
                 glycolyse),
             2   dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
                 enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
             3   et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
                 de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
             4   l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;
             5   en…n, l’ insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leur
                 dégradation ;



Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)    10/09   35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor

  L’
   activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
  métaboliques et mitogéniques :
     1   les e¤ets métaboliques :
             1   l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
                 (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
                 enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
                 glycolyse),
             2   dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
                 enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
             3   et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
                 de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
             4   l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;
             5   en…n, l’ insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leur
                 dégradation ;

         ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avec
         l’activation de la voie de la PI3-kinase ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)    10/09   35 / 37
Récepteur de l’
               Insuline
 2. les e¤ets mitogéniques




  l’activation d’
                IRS-1 (Insulin-receptor substrate) à visée mitogénique résulte
  principalement de l’activation du récepteur de l’IGF-1 in vivo ;
         ces e¤ets sont essentiellement dus à l’action de la voie des
         MAP-kinases ; in vitro, des e¤ets directs sur la prolifération de
         nombreux modèles cellulaires ont été démontrés.




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   36 / 37
Contribution relative des di¤érents isoformes de IRS aux
 actions biologiques de l’
                         insuline




Physiopathologie Humaine I et II (FSBM)   Récepteurs Hormonaux (Master B & S)   10/09   37 / 37

Contenu connexe

En vedette

2024 State of Marketing Report – by Hubspot
2024 State of Marketing Report – by Hubspot2024 State of Marketing Report – by Hubspot
2024 State of Marketing Report – by HubspotMarius Sescu
 
Everything You Need To Know About ChatGPT
Everything You Need To Know About ChatGPTEverything You Need To Know About ChatGPT
Everything You Need To Know About ChatGPTExpeed Software
 
Product Design Trends in 2024 | Teenage Engineerings
Product Design Trends in 2024 | Teenage EngineeringsProduct Design Trends in 2024 | Teenage Engineerings
Product Design Trends in 2024 | Teenage EngineeringsPixeldarts
 
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental Health
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental HealthHow Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental Health
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental HealthThinkNow
 
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdf
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdfAI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdf
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdfmarketingartwork
 
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024Neil Kimberley
 
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)contently
 
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024How to Prepare For a Successful Job Search for 2024
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024Albert Qian
 
Social Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie Insights
Social Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie InsightsSocial Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie Insights
Social Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie InsightsKurio // The Social Media Age(ncy)
 
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024Search Engine Journal
 
5 Public speaking tips from TED - Visualized summary
5 Public speaking tips from TED - Visualized summary5 Public speaking tips from TED - Visualized summary
5 Public speaking tips from TED - Visualized summarySpeakerHub
 
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd Clark Boyd
 
Getting into the tech field. what next
Getting into the tech field. what next Getting into the tech field. what next
Getting into the tech field. what next Tessa Mero
 
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search Intent
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search IntentGoogle's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search Intent
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search IntentLily Ray
 
Time Management & Productivity - Best Practices
Time Management & Productivity -  Best PracticesTime Management & Productivity -  Best Practices
Time Management & Productivity - Best PracticesVit Horky
 
The six step guide to practical project management
The six step guide to practical project managementThe six step guide to practical project management
The six step guide to practical project managementMindGenius
 
Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...
Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...
Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...RachelPearson36
 

En vedette (20)

2024 State of Marketing Report – by Hubspot
2024 State of Marketing Report – by Hubspot2024 State of Marketing Report – by Hubspot
2024 State of Marketing Report – by Hubspot
 
Everything You Need To Know About ChatGPT
Everything You Need To Know About ChatGPTEverything You Need To Know About ChatGPT
Everything You Need To Know About ChatGPT
 
Product Design Trends in 2024 | Teenage Engineerings
Product Design Trends in 2024 | Teenage EngineeringsProduct Design Trends in 2024 | Teenage Engineerings
Product Design Trends in 2024 | Teenage Engineerings
 
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental Health
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental HealthHow Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental Health
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental Health
 
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdf
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdfAI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdf
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdf
 
Skeleton Culture Code
Skeleton Culture CodeSkeleton Culture Code
Skeleton Culture Code
 
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024
 
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)
 
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024How to Prepare For a Successful Job Search for 2024
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024
 
Social Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie Insights
Social Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie InsightsSocial Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie Insights
Social Media Marketing Trends 2024 // The Global Indie Insights
 
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024
 
5 Public speaking tips from TED - Visualized summary
5 Public speaking tips from TED - Visualized summary5 Public speaking tips from TED - Visualized summary
5 Public speaking tips from TED - Visualized summary
 
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd
 
Getting into the tech field. what next
Getting into the tech field. what next Getting into the tech field. what next
Getting into the tech field. what next
 
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search Intent
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search IntentGoogle's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search Intent
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search Intent
 
How to have difficult conversations
How to have difficult conversations How to have difficult conversations
How to have difficult conversations
 
Introduction to Data Science
Introduction to Data ScienceIntroduction to Data Science
Introduction to Data Science
 
Time Management & Productivity - Best Practices
Time Management & Productivity -  Best PracticesTime Management & Productivity -  Best Practices
Time Management & Productivity - Best Practices
 
The six step guide to practical project management
The six step guide to practical project managementThe six step guide to practical project management
The six step guide to practical project management
 
Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...
Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...
Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...
 

Recepteur Master23 10 09

  • 1. LES RECEPTEURS HORMONAUX Caractérisation moléculaire, systèmes de transduction et physiopathologies El Hassane TAHRI LPGM, FSBM Octobre 2009 Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 1 / 37
  • 2. Transduction du signal des récepteurs couplés aux protéines G activés Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 2 / 37
  • 3. Transduction du signal des récepteurs couplés aux protéines G activés Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés. Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci…ques de protéines G. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 2 / 37
  • 4. Transduction du signal des récepteurs couplés aux protéines G activés Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés. Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci…ques de protéines G. Le passage d’ RCPG en conformation active ouvrirait une crevasse un au sein du corps central, permettant l’interaction avec Gα de la protéine G dans sa forme hétérotrimérique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 2 / 37
  • 5. Transduction du signal n’ impliquant pas les protéines G La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’ est action des protéines G Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et semblent contribuer à la transduction du signal : des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges sodium/proton sans la participation de protéines G. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 3 / 37
  • 6. Transduction du signal n’ impliquant pas les protéines G La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’ est action des protéines G Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et semblent contribuer à la transduction du signal : des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges sodium/proton sans la participation de protéines G. le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un adaptateur protéique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 3 / 37
  • 7. Transduction du signal n’ impliquant pas les protéines G La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’ est action des protéines G Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et semblent contribuer à la transduction du signal : des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges sodium/proton sans la participation de protéines G. le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un adaptateur protéique. le récepteur métabotropique 7 du glutamate …xe la calcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant la fermeture de canaux calciques . Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 3 / 37
  • 8. Transduction du signal n’ impliquant pas les protéines G La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’ est action des protéines G Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et semblent contribuer à la transduction du signal : des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges sodium/proton sans la participation de protéines G. le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un adaptateur protéique. le récepteur métabotropique 7 du glutamate …xe la calcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant la fermeture de canaux calciques . les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK), premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signal transducer and activator of transcription), induisant une phosphorylation sur tyrosine du RCPG et l’ activation de la PLCc. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 3 / 37
  • 9. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’AMPc est à la base de l’élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 10. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 11. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 12. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage). Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou moins marquée : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 13. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage). Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou moins marquée : distribution très large pour les AC4, 7 et 9, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 14. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage). Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou moins marquée : distribution très large pour les AC4, 7 et 9, plus restreintes pour les autres). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 15. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage). Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou moins marquée : distribution très large pour les AC4, 7 et 9, plus restreintes pour les autres). Il existe des régulateurs communs à l’ ensemble des AC : Gs α et la forskoline stimulent presque toutes les AC. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 16. Voies de signalisation activées par les RCPG 1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957). La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate (ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase) AC dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi . Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage). Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou moins marquée : distribution très large pour les AC4, 7 et 9, plus restreintes pour les autres). Il existe des régulateurs communs à l’ ensemble des AC : Gs α et la forskoline stimulent presque toutes les AC. Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences de sensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à la protéine kinase C. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37
  • 17. Principaux régulateurs des AC chez les mammifères Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 5 / 37
  • 18. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 19. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 20. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ, codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez l’homme : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 21. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ, codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez l’homme : La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 22. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ, codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez l’homme : La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ; Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités coexistant le plus souvent en proportions variables ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 23. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ, codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez l’homme : La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ; Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités coexistant le plus souvent en proportions variables ; Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 24. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ, codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez l’homme : La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ; Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités coexistant le plus souvent en proportions variables ; Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire. Les sous-unités régulatrices α sont d’expression relativement ubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pour l’essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 25. PKA et cibles phosphorylés par PKA La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices et de deux unités catalytiques. Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des critères structuraux et fonctionnels. Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre gènes.chez l’ homme. Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ, codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez l’homme : La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ; Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités coexistant le plus souvent en proportions variables ; Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire. Les sous-unités régulatrices α sont d’expression relativement ubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pour l’essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37
  • 26. PKA et cibles phosphorylés par PKA L’activation de la PKA par quatre molécules d’ AMPc entraine la phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses cibles : Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 7 / 37
  • 27. PKA et cibles phosphorylés par PKA L’activation de la PKA par quatre molécules d’ AMPc entraine la phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses cibles : Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ; Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation : voie de l’AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci…c phosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou du calcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipases C-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotide exchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci…c for Rap 1, rap1GAP...) ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 7 / 37
  • 28. PKA et cibles phosphorylés par PKA L’activation de la PKA par quatre molécules d’ AMPc entraine la phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses cibles : Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ; Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation : voie de l’AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci…c phosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou du calcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipases C-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotide exchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci…c for Rap 1, rap1GAP...) ; Diverses protéines aux fonctions variées (transport ionique, apoptôse et survie cellulaire, contraction musculaire striée, homéostasie...). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 7 / 37
  • 29. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 8 / 37
  • 30. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 9 / 37
  • 31. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 10 / 37
  • 32. Voie de la phospholipase C Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le un phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2). L’ induit l’ IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG active la PKC. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37
  • 33. Voie de la phospholipase C Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le un phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2). L’ induit l’ IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG active la PKC. On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37
  • 34. Voie de la phospholipase C Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le un phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2). L’ induit l’ IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG active la PKC. On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε. Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais des sous-unités Gq α (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sont associées à Gi α. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37
  • 35. Voie de la phospholipase C Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le un phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2). L’ induit l’ IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG active la PKC. On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε. Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais des sous-unités Gq α (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sont associées à Gi α. Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par les récepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaire et les ε par les protéines Ras. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37
  • 36. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 12 / 37
  • 37. Inositol triphosphate L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes : IP3 Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par l’association de quatre récepteurs de l’IP3. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37
  • 38. Inositol triphosphate L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes : IP3 Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par l’association de quatre récepteurs de l’IP3. L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’ IP3 ouverture de canaux calciques spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’ à entrée de calcium associée est à distinguer de Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37
  • 39. Inositol triphosphate L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes : IP3 Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par l’association de quatre récepteurs de l’IP3. L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’ IP3 ouverture de canaux calciques spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’ à entrée de calcium associée est à distinguer de l’entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables. Leur nature exacte n’ pas encore établie. Leur ouverture est est déclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulum endoplasmique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37
  • 40. Inositol triphosphate L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes : IP3 Le premier est l’ ouverture de canaux calciques situés dans la membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par l’association de quatre récepteurs de l’IP3. L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’ IP3 ouverture de canaux calciques spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’ à entrée de calcium associée est à distinguer de l’entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables. Leur nature exacte n’ pas encore établie. Leur ouverture est est déclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulum endoplasmique. L’ inactivation de l’ passe par deux mécanismes : la majeure partie IP3 est déphosphorylée par une phosphatase spéci…que (cette phosphatase est la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion est phosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37
  • 41. Diacylglycérol et Protéine Kinase C Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires : sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC. Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane plasmique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37
  • 42. Diacylglycérol et Protéine Kinase C Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires : sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC. Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane plasmique. D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique, phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles comme le calcium ou certains dérivés du PI. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37
  • 43. Diacylglycérol et Protéine Kinase C Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires : sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC. Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane plasmique. D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique, phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles comme le calcium ou certains dérivés du PI. Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37
  • 44. Diacylglycérol et Protéine Kinase C Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires : sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC. Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane plasmique. D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique, phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles comme le calcium ou certains dérivés du PI. Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes : les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au calcium, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37
  • 45. Diacylglycérol et Protéine Kinase C Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires : sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC. Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane plasmique. D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique, phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles comme le calcium ou certains dérivés du PI. Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes : les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au calcium, les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37
  • 46. Diacylglycérol et Protéine Kinase C Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires : sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC. Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane plasmique. D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique, phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles comme le calcium ou certains dérivés du PI. Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes : les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au calcium, les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul, et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG ni par le calcium. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37
  • 47. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 15 / 37
  • 48. PKC Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation. Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’ isoforme considérée, selon le tissu : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37
  • 49. PKC Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation. Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’ isoforme considérée, selon le tissu : la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37
  • 50. PKC Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation. Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’ isoforme considérée, selon le tissu : la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ; l’activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37
  • 51. PKC Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation. Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’ isoforme considérée, selon le tissu : la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ; l’activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire ; l’activation de la voie de signalisation NFκB. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37
  • 52. Voie des MAP-kinases et Ras Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse. Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37
  • 53. Voie des MAP-kinases et Ras Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse. Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases : les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la transformation oncogénique ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37
  • 54. Voie des MAP-kinases et Ras Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse. Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases : les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la transformation oncogénique ; les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la transduction de stress environnementaux et de cytokines in‡ammatoires. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37
  • 55. Voie des MAP-kinases et Ras Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse. Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases : les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la transformation oncogénique ; les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la transduction de stress environnementaux et de cytokines in‡ammatoires. Ses trois voies ont en commun d’appartenir à une cascade de kinases : les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par des MAP-kinases kinases spéci…ques, elles-mêmes activées par des MAP-kinases kinases kinases. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37
  • 56. Voie des MAP-kinases et Ras Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse. Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases : les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la transformation oncogénique ; les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la transduction de stress environnementaux et de cytokines in‡ammatoires. Ses trois voies ont en commun d’ appartenir à une cascade de kinases : les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par des MAP-kinases kinases spéci…ques, elles-mêmes activées par des MAP-kinases kinases kinases. Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calcium intracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l’activation et la colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie de signalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37
  • 57. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 18 / 37
  • 58. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique, récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37
  • 59. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique, récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple). Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37
  • 60. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique, récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple). Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence : entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les un récepteurs GABA-b R1 et R2), Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37
  • 61. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique, récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple). Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence : entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les un récepteurs GABA-b R1 et R2), entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37
  • 62. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique, récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple). Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence : entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les un récepteurs GABA-b R1 et R2), entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou avec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteur calcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins [RAMP]). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37
  • 63. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement connus : certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’ à état de dimères formés après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 20 / 37
  • 64. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement connus : certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’ à état de dimères formés après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ; d’autres RCPG ne sont correctement maturés qu’ l’ à état de dimères (récepteurs de l’adrénomodulline et le calcitonine gene-related peptide) ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 20 / 37
  • 65. Mécanismes de régulation des RCPG Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement connus : certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’ à état de dimères formés après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ; d’autres RCPG ne sont correctement maturés qu’ l’ à état de dimères (récepteurs de l’adrénomodulline et le calcitonine gene-related peptide) ; en…n, certains hétérodimères comme le récepteur opioïde δ-κpossède des propriétés de liaison et d’activation di¤érentes des autres récepteurs. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 20 / 37
  • 66. Phosphorylation des RCPG L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases. Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA, PKC) phosphorylent les RCPG. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37
  • 67. Phosphorylation des RCPG L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases. Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA, PKC) phosphorylent les RCPG. Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37
  • 68. Phosphorylation des RCPG L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases. Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA, PKC) phosphorylent les RCPG. Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines. La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux protéines G. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37
  • 69. Phosphorylation des RCPG L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases. Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA, PKC) phosphorylent les RCPG. Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines. La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux protéines G. Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d’ exposition au ligand. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37
  • 70. Phosphorylation des RCPG L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases. Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA, PKC) phosphorylent les RCPG. Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines. La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux protéines G. Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d’ exposition au ligand. Dans une échelle de temps plus longue, de l’ ordre de quelques minutes d’ exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables de la séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d’ endocytose. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37
  • 71. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la signalisation 1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane après séparation de l’hormone, soit dégradés ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37
  • 72. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la signalisation 1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane après séparation de l’hormone, soit dégradés ; 2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une un molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par plusieurs mécanismes, principalement : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37
  • 73. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la signalisation 1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane après séparation de l’hormone, soit dégradés ; 2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une un molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par plusieurs mécanismes, principalement : 1 la phosphorylation Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37
  • 74. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la signalisation 1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane après séparation de l’hormone, soit dégradés ; 2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une un molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par plusieurs mécanismes, principalement : 1 la phosphorylation 2 et la liaison aux β-arrestines ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37
  • 75. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la signalisation 1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane après séparation de l’hormone, soit dégradés ; 2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une un molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par plusieurs mécanismes, principalement : 1 la phosphorylation 2 et la liaison aux β-arrestines ; 3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées par l’hydrolyse du GTP ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37
  • 76. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la signalisation 1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane après séparation de l’hormone, soit dégradés ; 2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une un molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par plusieurs mécanismes, principalement : 1 la phosphorylation 2 et la liaison aux β-arrestines ; 3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées par l’hydrolyse du GTP ; 4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existe des inactivateurs spéci…ques. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37
  • 77. Récepteurs tyrosine kinase Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine kinase. L’ e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37
  • 78. Récepteurs tyrosine kinase Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine kinase. L’ e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double : modulation d’une activité enzymatique, mais aussi Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37
  • 79. Récepteurs tyrosine kinase Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine kinase. L’ e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double : modulation d’ une activité enzymatique, mais aussi création de sites d’ancrage pour des domaines protéiques particuliers (domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]), permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37
  • 80. Récepteurs tyrosine kinase Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine kinase. L’ e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double : modulation d’ une activité enzymatique, mais aussi création de sites d’ancrage pour des domaines protéiques particuliers (domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]), permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques. Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d’ après leurs homologies de structure. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37
  • 81. Récepteurs tyrosine kinase Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37
  • 82. Récepteurs tyrosine kinase Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK. Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37
  • 83. Récepteurs tyrosine kinase Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK. Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance. certaines hormones activent des RTK ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37
  • 84. Récepteurs tyrosine kinase Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK. Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance. certaines hormones activent des RTK ; par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sont fréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voies de signalisation. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37
  • 85. RTK : ligands, seconds messagers et actions Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 25 / 37
  • 86. Structure Générale des RTK Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé d’ ensemble d’ un éléments conservés comme les domaines immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon les familles de RTK ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37
  • 87. Structure Générale des RTK Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé d’ ensemble d’ un éléments conservés comme les domaines immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon les familles de RTK ; un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37
  • 88. Structure Générale des RTK Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé d’ ensemble d’ un éléments conservés comme les domaines immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon les familles de RTK ; un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ; un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK, mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37
  • 89. Structure Générale des RTK Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé d’ ensemble d’ un éléments conservés comme les domaines immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon les familles de RTK ; un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ; un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK, mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA : il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et un site de liaison du substrat ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37
  • 90. Structure Générale des RTK Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé d’ ensemble d’ un éléments conservés comme les domaines immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon les familles de RTK ; un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ; un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK, mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA : il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et un site de liaison du substrat ; plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l’activation du récepteur ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37
  • 91. Structure Générale des RTK Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé d’ ensemble d’ un éléments conservés comme les domaines immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon les familles de RTK ; un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ; un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK, mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA : il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et un site de liaison du substrat ; plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l’activation du récepteur ; dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue une boucle d’activation ou kinase insert, qui bloque l’ accès au domaine catalytique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37
  • 92. Principales familles de RTK Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 27 / 37
  • 93. les RTK forment des dimères Lors de la …xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce qui permet la phosphorylation du domaine régulateur d’ récepteur par un le domaine catalytique du récepteur associé . Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 28 / 37
  • 94. les RTK forment des dimères Lors de la …xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce qui permet la phosphorylation du domaine régulateur d’ récepteur par un le domaine catalytique du récepteur associé . Plusieurs RTK sont également capables d’ autophosphorylation. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 28 / 37
  • 95. Transduction du signal des RTK La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire des RTK conduit à l’interaction avec des partenaires protéiques spéci…ques. Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliers appelés SH2 (Src homology domain, car identi…és initialement dans le proto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 29 / 37
  • 96. Transduction du signal des RTK La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire des RTK conduit à l’interaction avec des partenaires protéiques spéci…ques. Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliers appelés SH2 (Src homology domain, car identi…és initialement dans le proto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding). Les RTK peuvent alors phosphoryler ces partenaires protéiques sur des résidus tyrosine, première étape de la transduction du signal. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 29 / 37
  • 97. Les principaux partenaires des RTK Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37
  • 98. Les principaux partenaires des RTK Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires, certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de signalisation, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37
  • 99. Les principaux partenaires des RTK Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires, certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de signalisation, d’autres étant spéci…ques d’ récepteur. un Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37
  • 100. Les principaux partenaires des RTK Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires, certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de signalisation, d’autres étant spéci…ques d’ récepteur. un Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase, le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases de la famille Src. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37
  • 101. Les principaux partenaires des RTK Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires, certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de signalisation, d’autres étant spéci…ques d’ récepteur. un Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase, le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases de la famille Src. Parmi les partenaires spéci…ques, on peut citer les insulin receptor substrats (IRS). Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37
  • 102. Les principaux partenaires des RTK Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires, certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de signalisation, d’autres étant spéci…ques d’ récepteur. un Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase, le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases de la famille Src. Parmi les partenaires spéci…ques, on peut citer les insulin receptor substrats (IRS). En…n, les partenaires peuvent avoir un rôle d’e¤ecteur (comme la PLC) ou un rôle d’ adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est le rapprochement d’ autres partenaires. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37
  • 103. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK. Il existe trois sous-familles de PTP : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37
  • 104. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK. Il existe trois sous-familles de PTP : les PTP tyrosine spéci…ques, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37
  • 105. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK. Il existe trois sous-familles de PTP : les PTP tyrosine spéci…ques, les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques, Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37
  • 106. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK. Il existe trois sous-familles de PTP : les PTP tyrosine spéci…ques, les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques, et les PTP de bas poids moléculaire. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37
  • 107. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK. Il existe trois sous-familles de PTP : les PTP tyrosine spéci…ques, les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques, et les PTP de bas poids moléculaire. Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autres tyrosine kinases. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37
  • 108. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK. Il existe trois sous-familles de PTP : les PTP tyrosine spéci…ques, les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques, et les PTP de bas poids moléculaire. Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autres tyrosine kinases. La spéci…cité des substrats est partiellement connue : on retrouve des domaines d’ interaction conservés chez certaines PTP (par exemple, domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grand nombre d’ interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sont que partiellement élucidés. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37
  • 109. Désensibilisation des RTK Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP) Certaines PTP sont actives après phosphorylation par les RTK : par exemple, le récepteur de l’insuline, après liaison de l’ insuline, active PTP-1B par phosphorylation ; PTP-1B inactive alors le récepteur de l’insuline en le déphosphorylant, créant ainsi un rétrocontrôle négatif. L’importance de chaque PTP dans les di¤érentes voies de signalisation semble varier en fonction du tissu. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 32 / 37
  • 110. Désensibilisation des RTK Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut citer Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37
  • 111. Désensibilisation des RTK Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut citer l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée notamment dans la régulation négative du signal insulinique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37
  • 112. Désensibilisation des RTK Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut citer l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée notamment dans la régulation négative du signal insulinique. Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices : citons l’exemple de Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37
  • 113. Désensibilisation des RTK Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut citer l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée notamment dans la régulation négative du signal insulinique. Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices : citons l’exemple de la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu’ est phosphorylée sur Tyr527. elle Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37
  • 114. Désensibilisation des RTK Internalisation Certains RTK comme le récepteur de l’ EGF ou le récepteur de l’insuline sont rapidement internalisés après activation. Les récepteurs sont ensuite soit dégradés après ubiquitination, soit recyclés à la membrane plasmique. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 34 / 37
  • 115. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 116. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : 1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la glycolyse), Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 117. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : 1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la glycolyse), 2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse) Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 118. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : 1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la glycolyse), 2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse) 3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 119. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : 1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la glycolyse), 2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse) 3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) 4 l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 120. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : 1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la glycolyse), 2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse) 3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) 4 l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ; 5 en…n, l’ insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leur dégradation ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 121. Récepteur de l’ Insuline Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor L’ activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets : métaboliques et mitogéniques : 1 les e¤ets métaboliques : 1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques (augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la glycolyse), 2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse) 3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) 4 l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ; 5 en…n, l’ insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leur dégradation ; ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avec l’activation de la voie de la PI3-kinase ; Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37
  • 122. Récepteur de l’ Insuline 2. les e¤ets mitogéniques l’activation d’ IRS-1 (Insulin-receptor substrate) à visée mitogénique résulte principalement de l’activation du récepteur de l’IGF-1 in vivo ; ces e¤ets sont essentiellement dus à l’action de la voie des MAP-kinases ; in vitro, des e¤ets directs sur la prolifération de nombreux modèles cellulaires ont été démontrés. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 36 / 37
  • 123. Contribution relative des di¤érents isoformes de IRS aux actions biologiques de l’ insuline Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 37 / 37