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• Laboratorio de Biología Molecular
  (IMR)



                   Bioq. Horacio Lucero
Factores de riesgo
        para el cáncer de mama


•   Edad avanzada       •   Edad 1er embarazo
•   Menarquia precoz    •   Uso de estrógenos
•   Menopausia tardía   •   Fact. dietéticos
•   Nuliparidad         •   Anteced. familiares
30
                                         Antecedentes
                                          familiares
                     25

                                                                 2 familiares  21,1 %
                     20                                                    (1:5)


                     15                                          1 familiar  13,3 %
                                                                           (1:8)
                     10
                                                                 No familiares  7,8 %
                                                                         (1:13)
% da d li ba bor P




                      5


                      0
      i




                          20   30   40     50   60     70   80
                                                                     Lancet 2001; 358:1389-99
                                         Edad (años)
 (
BRCA1 y BRCA2

                        BRCA1                             BRCA2
Año clonación             1994                               1995
Cromosoma                 17q21                             13q12
Exones / ADN        24 exones / 5.6 kb            27 exones / 10.2 kb
Nº aminoácidos          1.863 aa                          3.418 aa
Nº mutaciones         > 1.230 (500)                    > 1.380 (300)
Patrón herencia     Autos. Dominante               Autos. Dominante
Función biológica       Mantener integridad del genoma


                           Breast Information Core: http://research.nhgri.nih.gov/bic
Incremento del riesgo de cáncer
     (RR)
10

8

6

4

2

0
     Menarquia Edad Tardía Mastopatía   THS   Alcohol   Historia   BRCA1/2
      precoz    1er. Hijo   benigna                     familiar
¿Qué proporción del cáncer de
             mama y
     de ovario es hereditaria?
Cáncer de mama               Cáncer de ovario


                 15-20%


         5-10%                          5-10%


                          Esporádico

                          Familiar

                          Hereditario
¿Cuándo debemos sospechar un
Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario
            Hereditario?

   Historia familiar de cáncer de mama
    (múltiples miembros de varias generaciones)
   Diagnóstico a edad temprana
   Afectación bilateral o multifocal
   Asociación a otros tumores: cáncer de ovario
   Cáncer de mama en varones
   Evidencia de transmisión autosómica dominante
Genes de susceptibilidad al
    Cáncer de Mama Hereditario

                                 BRCA1 20%


                                     BRCA2 20%

                                     TP53 <1%
                                     PTEN <1%
Otros 55%:
Penetrancia variable   CHEK 2 5%?
STK11
ATM
                           Wooster R. N Engl J Med 2003;348:2339-47
Genes de susceptibilidad al
       Cáncer de Ovario
Cáncer de ovario
                                      BRCA1 (~ 70%)



             Hereditario
             (5%−10%)




                Otros genes (~8%)
                                HNPCC (~2%)   BRCA2 (~20%)
Riesgo de cáncer asociado a BRCA1


       Cáncer de mama: 50%−85%
       Segundo cáncer de mama primario: 40%−60%

       Cáncer de ovario: 15%−45%


           Posible aumento de riesgo de otros cánceres:
            cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata
Riesgo de cáncer asociado a BRCA2


      Cáncer de mama en el varón (6%)


      Cáncer de mama (50%−85%)
       Cáncer de ovario (10%−20%)


        Riesgo aumentado de otros cánceres: próstata,
                       páncreas, …
Riesgo de cáncer de mama en portadoras de
                      mutación en BRCA
          100
                                                     Portadoras BRCA1+
           80                                        (BCLC)
 Riesgo
    de     60
 cáncer
de mama
   (%)
           40

           20
                                                     Población general
            0
                40    50    60      70          80
                           Edad
                                  Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995
Hipótesis de Knudson
Her 2
Biologia del HER2

• Human Epidermal Grow Factor Receptor- 2
  neu.



•   Protoncogen.
•   Cromosoma 17.
•   Tirosinquinasa.
•   Transmembrana citoplasmatica.
•   Receptor de factores de crecimiento.
Rol del HER2/neu en Ca de
             mama

HER2/neu involucrado
en el crecimiento celular
normal.

La amplificación o sobre
expresión produce
receptores HER2/neu
activados que estimulan el
crecimiento celular
HER2+
 Asociado a peor
  pronostico, mayor
  recurrencia       y
  mortalidad.
 Debe            ser
  incorporado en las
  decisiones clínicas
  con otros factores
  pronóstico.
HER2+
 Resistencia a
  distintos
  quimioterápicos.
 Esta asociado a
  escaso beneficio a
  distintas
  terapéuticas.
Rol del HER2/neu en Ca de mama
 PRONOSTICO:
   asociado con
  agresividad y peor
  pronostico

 FACTOR
  PREDICTIVO:
  Identificar
  pacientes que se
  pueden tratar con
  anticuerpos
  monoclonales.
 Sobre-expresión
  en superficie
  (IHQ)

 Amplificación
  (FISH)
• Localizado en 17q12-21.32
• Gen c-erb B-2 = HER-2/neu (oncogen)
• Identif. por transfección de células con
  ADN neuroblastomas de rata
• Codifica glicoproteína transmembrana
Human EGFR-2 (~pt. v-erb-B del virus
  aviar) con actividad T-K
• 20-30 % de Ca. mama presentan
  amplificación de HER- 2 (o sobreexpresión)
• Alteración Genética Adquirida
• Asociado a mal pronóstico y resistencia al
  tratamiento convencional
• HER-2 sirve como TARGET BIOLÓGICO
  para terapia con TRASTUZUMAB
• FDA aprobó IHC (DAKO-VMS)
  y FISH (Vysis-VMS)
Her 2
Her 2
AMPLIFICACION




• “PRODUCCIÓN SELECTIVA DE
  COPIAS SUPLEMENTARIAS DE 1 GEN
  SIN QUE SE PRODUZCA UN AUMENTO
  PROPORCIONAL EN OTROS GENES”
Her 2
Para que se produzca la activación
    es necesario que la proteína se dimerice

                              HOMODÍMEROS
                              Disoc. rápida de ligando,
1      1        4      4      señalización corta y débil




                              HETERODÍMEROS
                              Disoc. lenta de ligando,
2      4        1      2      señalización potente y
                              prolongada
AMPLIFICACIÓN GÉNICA



INCREMENTO EN NIVELES DE
PROTEÍNAS



MAYOR PROBABILIDAD DE
FORMACIÓN DE
HETERODÍMEROS



MAYOR ESTIMULACIÓN
CELULAR
• Southern Blot
                    Por detección de ADN
• PCR diferencial
• FISH

• Northern Blot     Por detección de ARN
• RT-PCR
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• Inmunohistoquímica (ICH)
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Her 2
Inmunohistoquímica (CB11). Sobreexpresión de
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completa (200x)
INMUNOHISTOQUÍMICA

•• Medición de expresión de HER-2/neu
    Medición de expresión de HER-2/neu
   usando mAbCB11 <5% de F+
    usando mAbCB11 <5% de F+
•• Alto valor predictivo negativo 95,5%
    Alto valor predictivo negativo 95,5%
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   (sobreexp.)
    (sobreexp.)
•• En moderada expresión:
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   INCONCLUSO►FISH
    INCONCLUSO►FISH
Her 2
Her 2
Her 2
Her 2
FISH
• Aplicar en casos de discordancia entre
  Expresión y Clasificación
  Histopatológica
• Debería usarse SISTEMÁTICAMENTE
  antes de la implementación del
  TRASTUZ. debido a la Toxicidad y
  costo.
• Provee Mejor información pronóstica
• Asociado a una mejor respuesta al
  tratamiento.
FISH
Desventajas:
• más costoso que IHC
• Más sofisticado que IHC
• Señal temporaria
• Entrenamiento especializado
NORMAL




 ANEUPLOIDIAS
NORMAL




 ANEUSOMÍA
 POR DELECIÓN
AMPLIFICACIÓN




AMPLIFICACIÓN
FISH (HER2/neu) en secciones de carcinoma
ductal de mama (× 1.000): monosomía de
cromosoma 17 y amplificación
de HER2/neu, múltiples señales del locus
específico
(cociente HER2/CEP17 > 10) y señal centromérica
única (verde).
Her 2
Her 2
Her 2
Amplificación-sobreexpresion
             asociado con:



• Peor grado histológico
  • Mayor agresividad biológica
  • Menor sobrevida total
  • Menor sobrevida libre de enfermedad
  • Ausencia de expresión de receptores
  hormonales
  • Mayor riesgo de metástasis
Her 2
Her 2
Her 2
Her 2
Her 2
Her 2
DNA Chip-Biochips-Arrays

• Affymetrix (1993)
• Microseries (microarrays) sobre vidrio y
  alta densidad de sondas
• Macroseries (arrays) sobre filtros de nylon
  y baja densidad de sondas
• Depósito de cadenas de ADN sobre chips
  (GENECHIPS)
• Ultraminiaturización del análisis biológico.
DNA Chip-Biochips-Arrays

• Combina técnicas electrónicas con
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  en tiempos breves
• Incorpora la Bioinformática para
  relacionar los datos
• Chips a la carta
• Medición de expresión génica-mutaciones-
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Biol
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Her 2
Her 2
Her 2
Her 2
Her 2
Nuevas tecnologías
                                          Siglo XXI (?)
                                                          DNA arrays
 Siglo XIX     1980s          2000                        SNP analysis
                                                          Multiplex PCR




                                                           Proteomics




                RH            FISH

Histologia   Predict de genes aislados   Multi-gene predictores (?)
¿Perfil de expresión génica?
        Tecnologia de arrays de cDNA
 Es una plataforma tecnológica madura, para medir la expresión de
  un gran número de genes simultaneamente.
 Demostración de que CM es un grupo de enfermedades
  heterogéneas.
 Demuestra que la Heterogeneidad clínica y biológica CM se explica
  por las diferencias en la composición genética
Conclusiones
• Debería conocerse el status de HER-2/neu en
  TODOS los ca. de mama independiente de la
  edad de la paciente y del grado histológico del
  tumor.
• La indicación del tratamiento con TTZ
  requiere una SELECCIÓN previa mediante
  metodologías precisas para estudiar el Gen y
  su producto.
• Se debe pensar en el C.M. como un grupo
  heterogéneo de enfermedades.
• Se debe explorar más acerca de predictores
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Muchas gracias!!!

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Her 2

  • 1. • Laboratorio de Biología Molecular (IMR) Bioq. Horacio Lucero
  • 2. Factores de riesgo para el cáncer de mama • Edad avanzada • Edad 1er embarazo • Menarquia precoz • Uso de estrógenos • Menopausia tardía • Fact. dietéticos • Nuliparidad • Anteced. familiares
  • 3. 30 Antecedentes familiares 25 2 familiares  21,1 % 20 (1:5) 15 1 familiar  13,3 % (1:8) 10 No familiares  7,8 % (1:13) % da d li ba bor P 5 0 i 20 30 40 50 60 70 80 Lancet 2001; 358:1389-99 Edad (años) (
  • 4. BRCA1 y BRCA2 BRCA1 BRCA2 Año clonación 1994 1995 Cromosoma 17q21 13q12 Exones / ADN 24 exones / 5.6 kb 27 exones / 10.2 kb Nº aminoácidos 1.863 aa 3.418 aa Nº mutaciones > 1.230 (500) > 1.380 (300) Patrón herencia Autos. Dominante Autos. Dominante Función biológica Mantener integridad del genoma Breast Information Core: http://research.nhgri.nih.gov/bic
  • 5. Incremento del riesgo de cáncer (RR) 10 8 6 4 2 0 Menarquia Edad Tardía Mastopatía THS Alcohol Historia BRCA1/2 precoz 1er. Hijo benigna familiar
  • 6. ¿Qué proporción del cáncer de mama y de ovario es hereditaria? Cáncer de mama Cáncer de ovario 15-20% 5-10% 5-10% Esporádico Familiar Hereditario
  • 7. ¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario?  Historia familiar de cáncer de mama (múltiples miembros de varias generaciones)  Diagnóstico a edad temprana  Afectación bilateral o multifocal  Asociación a otros tumores: cáncer de ovario  Cáncer de mama en varones  Evidencia de transmisión autosómica dominante
  • 8. Genes de susceptibilidad al Cáncer de Mama Hereditario BRCA1 20% BRCA2 20% TP53 <1% PTEN <1% Otros 55%: Penetrancia variable CHEK 2 5%? STK11 ATM Wooster R. N Engl J Med 2003;348:2339-47
  • 9. Genes de susceptibilidad al Cáncer de Ovario Cáncer de ovario BRCA1 (~ 70%) Hereditario (5%−10%) Otros genes (~8%) HNPCC (~2%) BRCA2 (~20%)
  • 10. Riesgo de cáncer asociado a BRCA1 Cáncer de mama: 50%−85% Segundo cáncer de mama primario: 40%−60% Cáncer de ovario: 15%−45% Posible aumento de riesgo de otros cánceres: cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata
  • 11. Riesgo de cáncer asociado a BRCA2 Cáncer de mama en el varón (6%) Cáncer de mama (50%−85%) Cáncer de ovario (10%−20%) Riesgo aumentado de otros cánceres: próstata, páncreas, …
  • 12. Riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA 100 Portadoras BRCA1+ 80 (BCLC) Riesgo de 60 cáncer de mama (%) 40 20 Población general 0 40 50 60 70 80 Edad Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995
  • 15. Biologia del HER2 • Human Epidermal Grow Factor Receptor- 2 neu. • Protoncogen. • Cromosoma 17. • Tirosinquinasa. • Transmembrana citoplasmatica. • Receptor de factores de crecimiento.
  • 16. Rol del HER2/neu en Ca de mama HER2/neu involucrado en el crecimiento celular normal. La amplificación o sobre expresión produce receptores HER2/neu activados que estimulan el crecimiento celular
  • 17. HER2+  Asociado a peor pronostico, mayor recurrencia y mortalidad.  Debe ser incorporado en las decisiones clínicas con otros factores pronóstico.
  • 18. HER2+  Resistencia a distintos quimioterápicos.  Esta asociado a escaso beneficio a distintas terapéuticas.
  • 19. Rol del HER2/neu en Ca de mama  PRONOSTICO: asociado con agresividad y peor pronostico  FACTOR PREDICTIVO: Identificar pacientes que se pueden tratar con anticuerpos monoclonales.
  • 20.  Sobre-expresión en superficie (IHQ)  Amplificación (FISH)
  • 21. • Localizado en 17q12-21.32 • Gen c-erb B-2 = HER-2/neu (oncogen) • Identif. por transfección de células con ADN neuroblastomas de rata • Codifica glicoproteína transmembrana Human EGFR-2 (~pt. v-erb-B del virus aviar) con actividad T-K
  • 22. • 20-30 % de Ca. mama presentan amplificación de HER- 2 (o sobreexpresión) • Alteración Genética Adquirida • Asociado a mal pronóstico y resistencia al tratamiento convencional • HER-2 sirve como TARGET BIOLÓGICO para terapia con TRASTUZUMAB • FDA aprobó IHC (DAKO-VMS) y FISH (Vysis-VMS)
  • 25. AMPLIFICACION • “PRODUCCIÓN SELECTIVA DE COPIAS SUPLEMENTARIAS DE 1 GEN SIN QUE SE PRODUZCA UN AUMENTO PROPORCIONAL EN OTROS GENES”
  • 27. Para que se produzca la activación es necesario que la proteína se dimerice HOMODÍMEROS Disoc. rápida de ligando, 1 1 4 4 señalización corta y débil HETERODÍMEROS Disoc. lenta de ligando, 2 4 1 2 señalización potente y prolongada
  • 28. AMPLIFICACIÓN GÉNICA INCREMENTO EN NIVELES DE PROTEÍNAS MAYOR PROBABILIDAD DE FORMACIÓN DE HETERODÍMEROS MAYOR ESTIMULACIÓN CELULAR
  • 29. • Southern Blot Por detección de ADN • PCR diferencial • FISH • Northern Blot Por detección de ARN • RT-PCR • Arrays (expresión génica) • Inmunohistoquímica (ICH) • Western Blot Por detección de Prot.
  • 31. Inmunohistoquímica (CB11). Sobreexpresión de HER2/neu: positividad de membrana intensa y completa (200x)
  • 32. INMUNOHISTOQUÍMICA •• Medición de expresión de HER-2/neu Medición de expresión de HER-2/neu usando mAbCB11 <5% de F+ usando mAbCB11 <5% de F+ •• Alto valor predictivo negativo 95,5% Alto valor predictivo negativo 95,5% (ex. Baja o no detectable) (ex. Baja o no detectable) •• Alto valor predictivo positivo 96,2% Alto valor predictivo positivo 96,2% (sobreexp.) (sobreexp.) •• En moderada expresión: En moderada expresión: INCONCLUSO►FISH INCONCLUSO►FISH
  • 37. FISH • Aplicar en casos de discordancia entre Expresión y Clasificación Histopatológica • Debería usarse SISTEMÁTICAMENTE antes de la implementación del TRASTUZ. debido a la Toxicidad y costo. • Provee Mejor información pronóstica • Asociado a una mejor respuesta al tratamiento.
  • 38. FISH Desventajas: • más costoso que IHC • Más sofisticado que IHC • Señal temporaria • Entrenamiento especializado
  • 42. FISH (HER2/neu) en secciones de carcinoma ductal de mama (× 1.000): monosomía de cromosoma 17 y amplificación de HER2/neu, múltiples señales del locus específico (cociente HER2/CEP17 > 10) y señal centromérica única (verde).
  • 46. Amplificación-sobreexpresion asociado con: • Peor grado histológico • Mayor agresividad biológica • Menor sobrevida total • Menor sobrevida libre de enfermedad • Ausencia de expresión de receptores hormonales • Mayor riesgo de metástasis
  • 53. DNA Chip-Biochips-Arrays • Affymetrix (1993) • Microseries (microarrays) sobre vidrio y alta densidad de sondas • Macroseries (arrays) sobre filtros de nylon y baja densidad de sondas • Depósito de cadenas de ADN sobre chips (GENECHIPS) • Ultraminiaturización del análisis biológico.
  • 54. DNA Chip-Biochips-Arrays • Combina técnicas electrónicas con materiales biológicos • Analiza grandes volúmenes de información en tiempos breves • Incorpora la Bioinformática para relacionar los datos • Chips a la carta • Medición de expresión génica-mutaciones- polimorfismos • Monitorea elevados volúmenes de información Genética • Información de actividad temporal
  • 55. Biol mol medicina informática ingeniería
  • 61. Nuevas tecnologías Siglo XXI (?) DNA arrays Siglo XIX 1980s 2000 SNP analysis Multiplex PCR Proteomics RH FISH Histologia Predict de genes aislados Multi-gene predictores (?)
  • 62. ¿Perfil de expresión génica? Tecnologia de arrays de cDNA  Es una plataforma tecnológica madura, para medir la expresión de un gran número de genes simultaneamente.  Demostración de que CM es un grupo de enfermedades heterogéneas.  Demuestra que la Heterogeneidad clínica y biológica CM se explica por las diferencias en la composición genética
  • 63. Conclusiones • Debería conocerse el status de HER-2/neu en TODOS los ca. de mama independiente de la edad de la paciente y del grado histológico del tumor. • La indicación del tratamiento con TTZ requiere una SELECCIÓN previa mediante metodologías precisas para estudiar el Gen y su producto. • Se debe pensar en el C.M. como un grupo heterogéneo de enfermedades. • Se debe explorar más acerca de predictores en múltiples genes.

Notes de l'éditeur

  1. I would like to spend the rest of my time to talk about emerging novel diagnostic methods, particularly genomics and proteomics. This slides illustrates how new laboratory techniques have found their way into routine diagnostics. Immunohistochemistry and FISH are now routinely used in the management of breast cancer. Will microarrays and proteomics be the next? These new techniques offer the unique possibility of examining a very large number of genes and proteins to develop predictors of outcome which are made up by many genes rather than a single marker.