head and neck cancer chemo treatment review for the SBOC meeting 2007

1. Câncer de Cabeça e Pescoço:
Variáveis de resposta ao
tratamento e
Benefício do suporte nutricional
Carlos Frederico Pinto
Hospital Regional do Vale do Paraíba
Instituto de Oncologia do Vale
GANEP 2008

2. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE
INTERESSE
Honorários/Consultorias:
BMS, Novartis, Pfizer, Sandoz.
Pesquisa Clínica:
Amgen, BMS, Novartis.

3. Escopo
Variáveis do hospedeiro
Moleculares
Comorbidades
Condições socioeconômicas Qual o papel do
Variáveis do tratamento Suporte
Toxicidade aguda Nutricional?
Toxicidade tardia
Variáveis “ocultas”
Variáveis do sistema
Socioeconômico
Estrutural

4. O QUE SABEMOS?
Quimio-radioterapia concomitante (QRC) é
superior a radioterapia isolada tanto no
tratamento definitivo quanto adjuvante
Cetuximab associado a radioterapia melhora a
sobrevida global em pacientes com CCP
localmente avançado (Ctx X QRC ???)
QRC oferece melhor preservação da laringe
quando comparado com tratamento sequencial
ou RT isolada
QRC está associada a um considerável
aumento da toxicidade quando comparado com
a radioterapia exclusiva

5. Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent
chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and
neck cancers
Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007

6. Sobrevida adicional por terapia
adicional
Posner and Vermorken, Semin Oncol 35:221-228, 2008

7. QRC está associada a um
considerável aumento da toxicidade
Toxicidade aguda
Impacto no tratamento com significativa morbidade
Impacto no resultado?
Toxicidade tardia precoce
Relacionados a resposta fibrogênica (fibrose induzida
por radiação) e potencialmente relacionados ao
surgimento de toxicidade tardia
Toxicidade tardia
Problema crescente relacionado ao aumento da
sobrevida global dos pacientes
Hoje 3,5% da população americana é “sobrevivente”

8. Lesão tissular e orgânica X
resultado
TUMOR
Mediação Resposta do
inflamatória Hospedeiro
Rede
TRATAMENTO
Neuroendocrina
Risco
Molecular
Estado
Fisiológico
do
Hospedeiro
Toxicidade e
Funcionalidade
Sequelas
RESPOSTA
AO
TRATAMENTO

9. Efeitos tissulares tardios
Substituição por
tecido
normal
Lesão tecidual
aguda
Substituição por
tecido
fibrótico
Citoquinas
Microambiente
Mediador de
inflamação
Fatores humorais

10. Fig 2. Toxicity burden measures: relative T-values
versus relative maximum-grade values
Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007
Copyright © American Society of Clinical Oncology

11. Risco do Hospedeiro
Variáveis moleculares e pré tratamento
Comorbidades
DPOC Insuf. Hepática
ICC Caquexia
Avaliação socioeconômica
Avaliação psiquiátrica
Álcool e sequelas
Tabagismo: fumar durante a RT reduz
sobrevida e aumenta a recidiva local

12. Variáveis moleculares
Detection of Human Papilloma Virus as a Favorable Prognostic
Marker
Detection of Epstein Barr Virus as a Prognostic Biomarker
Genetic Aberration of EGFR as a Poor Prognostic Marker
Expression of ERCC1 as a Predictive Marker of Cisplatin
Response
Hypoxia as a Marker of Radiation Sensitivity
Tumors with very low PO2 values (<7 mm Hg) develop genomic changes such
as point mutations, chromosomal aberrations, gene amplification, and
polyploidy, leading to angiogenesis, invasion, and metastasis
Carbonic Anhydrase IX
Osteopontin
Hypoxia Inducible Factor 1
Response Prediction of EGFR Inhibitors
Response Prediction of Anti-angiogenic Agents
KT Palka e cols, Semin Oncol 35:198-210 , 2008.

13. Overall Survival according to
cyclin D3 Immunoreactivity
Association of 8p23 deletions with
poor survival in head and neck
cancer.
Allelic loss at 8p23 occurs frequently in
head and neck squamous cell
carcinoma. The objective of this study
was to determine the prognostic
importance of 8p23 loss.
51 primary tumors and 19 lymph node
metastases for loss of heterozygosity
with 7 microsatellite polymorphisms at
8p23 and correlated the results with
disease-free interval and disease-
specific survival.
Our data suggest that 8p23 allelic loss
is associated with poor prognosis in
head and neck squamous cell
carcinoma and could be useful refining
diagnosis of these tumors.

14. PET x Sobrevida
Paciente pré-
tratamento
High uptake mau
prognóstico pré
tratamento
Possível indicador
para tratamento mais
agressivo
Minn et al, J Nucl Med 1997

15. PET X Sobrevida
de Boer et al, Prediction of Survival
and Therapy Outcome with 11C-
Tyrosine PET in Patients with
Laryngeal Carcinoma
Journal of Nuclear Medicine Vol. 45
No. 12 2052-2057, 2004
Survival curves (Kaplan-Meier) for
patients with laryngeal carcinomas
treated with primary radiotherapy
(n = 20). Significant differences (P
= 0.03) are demonstrated between
patients (n = 9) with tumor PSR
equal to or higher than the median
(2.0 nmol/mL/min) and patients (n
= 11) with tumor PSR lower than
the median

16. QoL e sobrevida em HNSCC
495 pacientes ajustados
por idade, sexo, tempo
do diagnóstico, status
marital, educação, sítio e
estágio, comorbidades e
tabagismo.
Questionário SF-36 :
Componente de dor,
alimentação e fala
associados com sobrevida
Componente mental e
emocional não associados.
Karvonen-Gutierrez et al. JCO 26 (16): 2754. (2008)

17. QoL e sobrevida em HNSCC
Variáveis ajustadas:
Fumante – piora
Idade – piora
Casado – melhora
Karvonen-Gutierrez et al. JCO 26 (16): 2754. (2008)

18. Eritropoietina em pacientes (HNSCC)
anêmicos durante a radioterapia
Henke, Lancet 2003; 362:1255-1260

19. Kalplan-Feinstein Index
Comorbidades e Sobrevida 5 anos
Estudo Sítio N CM Sem CM
Feinstein Laringe 192 15% 54%
Piccirillo Laringe 193 15% 74%
Piccirillo Orofar 281 18% 40%
Pugliano Cav oral 277 10% 49%

20. Preditores de sobrevida: álcool
Grupo A
Não alcoólatra, abstinente e sem problemas médicos
Sobrevida 5 anos 62%
Grupo B
Abstinente com problema ou bebedor sem problema
Sobrevida 5 anos: 50%
Grupo C
Bebedor com problema médicos
Sobrevida em 5 anos: 25%
Deleyiannis JNCI 1996.

21. Preditores de sobrevida: álcool
Deleyiannis JNCI 1996

22. Variável oculta?
Dados de 4 estudos
fase II sequenciais
para SCCA HNC
(n=111)
Variáveis:
Distância
Demografia
Doenças
E. B. Lamont, et al. Is travel distance
associated with survival on phase II trials?
Proc ASCO 22: 2003 (abstr 2098)

23. Is travel distance associated with survival on
phase II clinical trials in oncology?
E. B. Lamont, et al. Is travel distance
associated with survival on phase II trials?
Proc ASCO 22: 2003 (abstr 2098)

24. Resultado X Renda
Renda Sobrevida
1º quintil 65,4 %
2º quintil 60,1 %
3º quintil 60,6 %
4º quintil 60,3 %
5º quintil 51,7 %
Adaptado de Barbara Murphy – ASCO 2008

25. Baixa qualidade da assistência
Alho, et al,
CMAJ 2006;174(6):779-84

26. Qual o papel do
Suporte
Nutricional?

27. PERIOPERATIVE NUTRITION IN
HEAD AND NECK CANCER
van Bokhorst-de van der Schueren, Am J Clin Nutr 2001;73:323–32.

28. PERIOPERATIVE NUTRITION IN
HEAD AND NECK CANCER
van Bokhorst-de van der Schueren, Am J Clin Nutr 2001;73:323–32.

29. RTOG 90-03
Estudo randomizado para avaliar fracionamento
de radioterapia – 4 braços (2000).
Nenhum paciente recebeu quimioterapia
associada
Análise nutricional não planejada
1113 pacientes randomizados para 1 dos 4
braços de tratamento
27% receberam suporte nutricional antes do
início do tratamento
86% receberam algum suporte nutricional antes,
durante ou depois do tratamento

30. Variáveis Analisadas
RTOG 90-03

31. RTOG 90-03
Controle Locorregional

32. Suporte Nutricional e
características pré-tratamento
R Rabinovitch, et al
Head Neck 28: 287–296, 2006

33. RTOG 90-03
Sobrevida Global
Patients who received BNS had a:
28% absolute reduction in
locoregional control compared
with patients not using any NS
(29% vs 57% at 5 years), a
relative decrease of 49%.
Similarly, the absolute difference
in OS rate for patients receiving
BNS compared with those never
using NS was 33% (16% vs
49% at 5 years), a relative
decrease of 67%.
R Rabinovitch, et al
Head Neck 28: 287–296, 2006

34. RTOG 90-03
Finally, this study confirms what is already known by surgeons: that
patients with poor clinical conditions and more advanced tumors
have a poor prognosis, even when a nutritional support is started
early. Also, surgeons must realize that nutritional therapy is not the
cause of poor prognosis; it is the marker of other factors related to
bad prognosis (including some that are very difficult to measure),
and its utility as therapeutic strategy cannot be denied based upon
results presented in the article by Rabinovich et al. Moreover, the
RTOG trial 90-03 was not design to evaluate nutritional support and
had no guidelines on how to proceed with such support; thus, it was
up to the physician to decide when and how to give Nutritional
support, based on clinical evaluation of the patient
Alvaro Sanabria,
Andre L. Carvalho,
Luiz P. Kowalski
Head & Neck 29: 518–520 2007

35. Lesão tissular e orgânica X
resultado
TUMOR
Mediação Resposta do
inflamatória Hospedeiro
Rede
TRATAMENTO
Neuroendocrina
Risco
Molecular
Estado
Fisiológico
do
Hospedeiro
Toxicidade e
Funcionalidade
Sequelas
RESPOSTA
AO
TRATAMENTO

36. Escopo
Variáveis do hospedeiro
Moleculares
Comorbidades
Condições socioeconômicas Qual o papel
do
Variáveis do tratamento
Suporte
Toxicidade aguda
Nutricional?
Toxicidade tardia
Variáveis “ocultas”
Variáveis do sistema
Socioeconômico
Estrutural

37. Desafios HNSCC
Seleção cuidadosa de pacientes de acordo com
o risco:
Identificar adequadamente variáveis moleculares,
sociais e funcionais
Explorar adequadamente as comorbidades
Redimensionar o conceito de toxicidade aguda e
tardia (TAME)
Avaliar o real risco e benefício associado ao
suporte nutricional:
Risco pré tratamento(?)
Benefício durante e pós tratamento

38. Seleção de pacientes
Risco de tratamentos excessivamente
tóxicos sem ganho substancial
Especialmente em pacientes frágeis, idosos e
com limitações socioeconômicas incapazes
de obter suporte clínico adequado
Devemos também reconhecer que nos
jovens e aptos, ganhos de curto prazo
podem ser eliminados por perdas no longo
prazo.
B. Murphy, ASCO 2008

39. Obrigado
carlosfpinto@uol.com.br

42. Intervenção nutricional e
resultados: revisão sistemática
Mortalidade por câncer Mortalidade por todas as causas
Davies et al, JNCI 2006;98:961-73

43. Intervenção Nutricional e
resultados: revisão sistemática
O impacto da maior parte das
intervenções nutricionais não pode ser
avaliada com confiabilidade
Não há evidencia atual de que
intervenções sobre a modificação dietética
tenha impacto sobre sobrevida e
prognóstico
Davies et al, JNCI 2006;98:961-73

44. Nutrição durante e
após tratamento
Nutrition During and After
Cancer Treatment:
A Guide* for Informed Choices by
Cancer Survivors
Jean Brown, RN, PhD;Tim Byers, MD,
MPH; Kevin Thompson; Barbara
Eldridge, RD; Colleen Doyle, MS,
RD;Alexis M.Williams, MPH, CHES
(CA Cancer J Clin 2001;51:153-187.)

45. Nutrition Support During Treatment
of Head and Neck Cancer
Zogbaum AT, Fitz P, Duffy V. Tube feeding may improve adherence to
radiation treatment schedule in head and neck cancer.Topics Clin Nutr.
2004;19:95–106
McMahon K, Decker G, Ottery FD. Integrating proactive nutritional
assessment in clinical practices to prevent complications and cost. Semin
Oncol 1998;25:20-27.
Canada T. Clinical dilemma in cancer: is tumor growth during nutrition
support significant? Nutr Clin Practice 2002;17:246–248.
Samlowski WE, Wiebke G, McMurray M, et al. Effects of TPN during high-
dose interleukin-2 treatment for metastatic cancer. J Immunol 1998;21:65–
74.
Baron PL, Lawrence W Jr, Chan WM, et al. Effects of parenteral nutrition on
cell cycle kinetics of head and neck cancer. Arch Surg 1986;121:1282–
1286.
Jin D, Phillips M, Byles JE. Effects of parenteral nutrition support and
chemotherapy in the phasic composition of tumor cells in gastrointestinal
cancer. J Parenter Enteral Nutr 1999;23:237–241.

47. challenges
#1 better understand biology of toxicity – local
and systemic - early and late.
#2 hypothesis driven toxicities correlative studies
#3 desenvolver novos metodos de documentar
toxicidade
#4 coletar dado sobre fatores concorrentes
Intervenção sobre tox aguda e cron
Sociodemog
Comorbidades

48. Qualidade de vida
Construção global
Percepções e bem-estar influenciadas pelas experiencias,
percepções expecativas e crenças
Reflete o ponto de vista do paciente
Multidimensional
Fisico
Funcional
Emocional
Social
Espiritual
Realacionado a saude
Fatores que afetam a QoL

49. QoL HNC na literatura
QoL reduz significativamente após
tratamento
Retorna a baseline 1 ano após tratamento
Efeitos tardios estão claramente presentes
mas não está claro seu impacto na
qualidade de vida
Sintomas que não impactam a QoL
podem ter efeito adverso de longo termo
Avaliar resultado de QoL e sintomas

50. We must avoid adding toxic treatments
that are not substantiated clinical benefit
Particularly in frail, elderly and thse ho are
socioeconomically disadvantage to the extent
they cannot obtain adequate supportive
measures
We must also recognize that in the fit and
yong, short term gains may be overcome
by long term loss

51. Toxicidade aguda Efeitos tardios
Perda de peso Fadiga
involuntária descondicionamento
Dor Adaptação da dieta
Disfagia Deglutição
Mucosite Paladar
Muco Xerostomia
Xerostomia Mucosa
Fadiga Dentes
paladar Voz
Humor

52. Nutrição
Incidência
50% dos pacientes estão mal-nutridos
Piora com doenças mais avançadas
Efeito adverso
Sobrevida
QoL
SCREENING INICIAL
Perda de peso recente
% do peso
Perda rápida
Ingesta calórica

53. Avaliação de risco nutricional
Baixo risco
Peso estável
Albumina >= 3,5 g/dl
Moderado
Perda recente de peso (5% 1 mês, 10% 6 meses)
Albumina 3,0-3,4
Alto risco
Perda recente > 5% 1 mês, >10% 6 meses
Albumina < 3,0
Ingesta oral pobre

54. Etiologia da perda de peso
Secundária a redução da ingesta
Obstrução
Dor por mucosite ou tumor
Disfagia por edema ou fibrose
Ingesta adequada mas desnutrido
Alcoolismo
Efeitos tardios
Estado inflamatório associado com tumor ou
tratamento

55. Efeito sistêmico da lesão tissular
Manifestações:
Fadiga
Alterações metabólicas
Perda acelerada de peso
Perda muscular acelerada
Perda acelerada de deposito de gordura
Período de tempo
3-4 semanas
Recuperação pode ser prolongada
Associada a terapia agressiva e tamanho do campo de RT

56. Estamos testemunhando o aumento do
efeito sistêmico da lesão tissular pela
quimioirradiação?
Qual processo pode explicar os efeitos
sistêmicos da quimioirradiação?

57. Privação e caquexia no
câncer
Privação Caquexia do cancer
Redução das calorias + - redução das calorias
Redução do REE para Aumento do REE
economizar calorias Ciclo fútil
Aumento de cetonas por Aumento da lipólise
metabolismo de acidos Aumento da quebra
graxos muscular, com perda de
Aumento do uso massa magra
periférico de ácidos
graxos
Poupa músculo

58. Citoquinas envolvidas na
caquexia
Pro caquexia Anti-caquexia
Il-1 S TNFr
Il-6 IL-1ra
TNF IL-4
PIF IL-10
IFN-gamma IL-13
LIF IL-15
CNTF

59. Fases da mucosite
Iniciação
Produção de stress oxidativo e oxidação pelo
tratamento
Up-regulation e Sinalização
Vias possíveis: NF-kB, esfingomielinases, etc
Sinalização e Amplificação
Via citoquinas
Ulceração
Infiltrados celulares inflamatórios
Colonização bacteriana
Recuperação

60. Hipótese:
Redução da ingesta oral não é suficiente para
explicar perda de peso
Caquexia é resultante de:
Aumento dos níveis plasmáticos pró-inflamatórios
Aumento do consumo energético em repouso (REE)
Perda de massa gorda
Perda de massa magra(LBM)
Perda de função/performance física (PPF)

61. Efeitos metabólicos da QTRT em
CCP
17 pacientes EC III – IV
Medidas pré e pós tratamento
DEXA scan para avaliar massa magra
Chart metabólico para avaliar LBM
Controle de ingesta calórica 24h
Produção de citoquinas: TNF-a, IL-1B, IL-6, IL-10, IL
20p70
Medida do stress oxidativo
Função física
ADL IADL
Teste de performance de Reuben
Questionário de Baecke de Atividade Física

62. Resultados: causa da perda de
peso
Perda média de peso: 10,1 kg
Ingesta calórica não fio significativamente
diferente pré ou pós tratamento
Diferença média de 46 kcal/dia
REE levemente elevado após tratamento
p=0.015
Estresse oxidativo
Elevação de F2 isoprostano p=.007
Perda de gordura e massa magra p= .04

63. Resultados: queima muscular e
perda de função fisiológica
66-80% da massa perdida era magra
Media de massa magra perdida 6,8 kg
Perda da massa magra associada a:
Redução da ADL
Atraso de performance em teste
Redução global de nível de atividade
Aumento de citoquinas pró-inflamatórias
Associada a redução da AVD e IAVD
Redução de citoquinas anti-inflamatórias
Associada a redução da atividade física

64. Conclusões
Quimioradioterapia concomitante está
associada a significativa toxicidade local e
sistêmica
Seleção cuidadosa é recomendada para
quem deve receber tratamento
Monitoramento cuidadoso desses
pacientes
Suporte agressivo deve ser oferecido

65. fim

66. Problemas na avaliação de
toxicidade
É mais complexo avaliar toxicidade que
resposta
Estudos sub-documentam toxicidade em geral
Flutuação subjetiva enorme
A avaliação de toxicidade vem evoluindo ao
longo do tempo, mas ainda é muito precária
Assim como a avaliação de qualidade existe
uma variável cultural e social não mensurável

67. Há sub-relato de toxicidade?
Critério de inclusão de pacientes muito
restritivo, distante do mundo real
Terminologia, sistema de graduação e
avaliação variados
Bieri, et al: 182 pacientes em centros na
Suiça:

68. Variação do relato de mucosite
Hao, revisão de 10 estudos:
Mucosite G III: ~28%, mas em 2 centros > 40%
Bieri, centros Suíços:
Em 3 centros mucosite G III > 80%
Memorial:
Estudo para avaliar resposta:
Mucosite G III : 25%
Estudo par avaliar mucosite:
Mucosite G III : 65%

69. Relato é dependente do método
de rastreamento
O relato de toxicidade é 22 vezes mais
frequente em questionários detalhados
versus questionários simplificados
A especificidade e sensibilidade do
médico para analisar efeitos colaterais é
de apenas de 47 e 68%, respectivamente.

70. Groupe d'Oncologie
Radiothérapie Tête et Cou study
Sobrevida de 5 anos comparando RT X
QRC
Estudo inicial 10% de toxicidade tardia G
III
Análise subsequente :
47% de toxicidade tardia G III com RT
82% de toxicidade tardia G III com QRC
Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007

71. Fig 1. (A) Time to late grade 3 or greater toxicity
(B) Annual prevalence of grade 3 or greater late effects.
RT, radiotherapy;
HR, hazard ratio;
RR, relative risk.
Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007
Copyright © American Society of Clinical Oncology

72. A variável oculta...
14 % 13% 77%

73. Burden of Illness in Cancer Survivors
Yabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30

74. Burden of Illness in Cancer Survivors
Yabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30

75. Burden of Illness in Cancer Survivors
Yabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30

76. TAME
T: short term Toxicity
A: Adverse long term toxicity Score
M: Mortality risk Balanceado
E: End Result
5 estudos do RTOG, com 2304 pacientes,
13 braços de tratamento
O valor relativo de T demonstrou uma
variação de 500% sobre a carga de
toxicidade entre grupos (100 a 590).

77. TAME
Quatro domínios principais da toxicidade:
Escopo (variedade de efeitos)
Severidade (grau)
Multiplicidade (efeitos coincidentes ou
sequenciais)
Tempo (duração e recorrência)

78. TAME
Quatro classes de Tratamento para
risco: preservação de laringe:
Baixo (100-140) BR QT+ RT:
Moderado (150-390) 60% 2 ou + AR
MR 20% 4 ou + AR
Alto (400-490) AR
RT exclusiva:
Extremo (≥ 500) ER
19% 2 ou + AR
3% 4 ou + AR

79. TAME
Análise do TAME em tratamento de
preservação de laringe:
RT exclusivo: TRR: 140
RT+QT: TRR: 440
Diferença de toxicidade GIII:
RT exclusivo: 44%
RT + QT: 80%

80. Avaliação de toxicidade
Avaliação passiva
Não documentou é porque não existe
Toxicidades críticas não são incluidade
Hypothesis driven
Qualidade de vida
Não igual a avaliação funcional ou volume de
sintomas

81. Como avaliar?
Indice de utilidade...
QALY
HALex: Health Activity and Limitations
index
TAME

82. Quality of Adjusted Life Years
A1) Laringectomizado e curado (90%)
A2) Laringectomizado e recidivado (10%)
B1) Radioterapia e curado ( 75%)
B2) Radioterapia e recidiva (25%)
Sobrevida curado = ~ 14 anos QoL Cirurgia = 0,7
Sobrevida recidivado = ~ 3 anos QoL RT = 0,9
Resultado QALY :
Laringectomia (A)= (0,9 X 14 X 0,7) + (0,1 X 3 X 0,7) = 9,03
Radioterapia (B)= (0,75 X 14 X 0,9) + (0,25 X 3 X 0,9)= 10,12
Portanto:
a radioterapia é 1,09 QALY superior à cirurgia

83. Análise de Custo-Utilidade
Derivação da ACE.
Resultados expressos em anos de vida
ajustados pela qualidade de vida (QALY):
só o período em que a qualidade de vida foi
boa conta efetivamente.
Medição em termos de mortalidade e
morbidade
Útil para avaliar resultados equivalentes
em termos de sobrevida ou curabilidade.

84. Horizonte Analítico
Benefício Resultado Esperado
A: SOBREVIDA GLOBAL
1120 pacientes
70 são beneficiadas em 2 meses Premenopausal
6% resposta % Overall survival
CMF
140 em QALY 100
Surger
valor de p significativo y
B:
100 pacientes 50 51
40 são beneficiadas em 3,5 meses
%
34% resposta
140 em QALY LOG-RANK : P = 0.02
LOG- 35
WILCOXON : P = 0.02
%
01
C:
1 3 5 7 9 11 13 15
200 pacientes
years
10 são beneficiadas em 14 meses Adapted from Bonadonna G, Cancer Res., 1992.
5% de resposta
140 em QALY

85. Componentes Conceituais
Biologia da lesão tissular
Intervenção racionalizada
Tratamento
CT RT Surg
Dimensão do tempo - toxicidade
Aguda X Tardia
Toxicidade local
Lesão local
Lesão Sistêmica
Fatores relacionados ao hospedeiro
Suscetibilidade genética
Comorbidades
Comportamento psicossocial

86. Toxicidade
Conceptual framework
Identify components requiring evaluation
Assesment
Outcome
Measure
Protocol
Documentation
Uniform and consistent
Reporting
Acurately
Ceiling and floor effect
Account for confounding factors
Potentially alter clinical course

87. Estado Inflamatório Crônico
Resposta biológica universal à doença e à lesão tissular
Manifestações estereotípicas da doença aguda/crônica
Fadiga
Descondicionamento, fraqueza
Anorexia
Caquexia
Alterações neurocognitivas
Desordens do humor
Mediadores
Mecanismos biológicos do hospedeiros para lidar com stress e
reparo tissular
Resposta exuberante e crônica do hospedeiro resultando nos
sintomas associados
A resposta do hospedeiro pode eventualmente provocar dano