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Presentación Resultados del estudio TECOS

Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio TECOS
02/07/2015 19:00h Casa del Corazón, Madrid
http://tecos.secardiologia.es

Presentación Resultados del estudio TECOS
Dr. Antonio Pérez Pérez, Endocrinología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)

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Presentación Resultados del estudio TECOS

  1. 1. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Presentación Resultados del estudio TECOS Dr. Antonio Pérez Director de Unidad. Servicio Endocrinología Hospital Sant Pau.Barcelona
  2. 2. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
  3. 3. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Ensayos CV tradicionales frente a ensayos de seguridad CV en Diabetes CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; LDL-C = colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.. 1. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005–2016. 3. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 4. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 5. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. . Ensayos de resultados CV tradicionales (p. ej., c-LDL) Diseñados para demostrar beneficio CV1,2 Menor riesgo CV vs placebo o comparador activo Diferencia de c-LDL entre tratamiento y placebo Beneficio CV del tratamiento demostrado por una reducción significativa de los resultados CV Ningún ajuste para mantener los niveles de c-LDL iguales en ambos grupos Inicio de tratamiento enmascarado o placebo Ensayos de seguridad CV en Diabetes Diseñados principalmete para demostrar seguridad CV3–5 No hay aumento de riesgo CV vs placebo formando parte del tratamiento habitual Diferencia de HbA1c pequeña o nula entre tratamiento y placebo No hay aumento del riesgo CV (seguridad CV) con el tratamiento, demostrado por la no inferioridad Ajuste para mantener los niveles de HbA1c iguales en ambos grupos Inicio de tratamiento enmascarado o placebo
  4. 4. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Fármacos hipoglucemiantes Efecto específico sobre ECV Fármaco Efectos CV Metformina (UKPDS) ↓ ECV total frente al grupo convencional (RR=0,70), pero no frente a tratamiento intensivo con sulfonilureas o insulina. Sufonilureas (estudio retrospectivo) Datos no son concluyentes: ↑ riesgo de mortalidad frente a metformina43 (HR=1,24) Pioglitazona (PROactive) ↓mortalidad + IAM + ACV (HR=0,84) I-DPP4 -Metanálisis ECA -SAVOR (Saxagliptina) -Examine (Alogliptin) ↓ECV (MH-OR 0,71) frente al comparador No inferioridad frente placebo (HR 1.00) No inferioridad frente placebo (HR 0.96) Anal. GLP1 (analisis retrospectivo) ↓ECV (HR 0,73 -0.81) frente al comparador Insul. Glargina (Origin) No inferioridad frente tratamiento de referencia (HR HR 1,02)
  5. 5. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio  Iniciado antes de los requerimientos de la FDA, pero compatible con dichos requerimientos  Gran estudio internacional diseñado para valorar el impacto de sitagliptina versus placebo en la tasa de episodios CV  Cuando se añade al tratamiento habitual de la diabetes  Minimizar la diferencia de glucemia entre grupos Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
  6. 6. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Demostrar que el riesgo de episodios CV en los pacientes tratados con sitagliptina añadida al tratamiento habitual era no inferior a la de los pacientes tratados sin sitagliptina más el tratamiento habitual. Objetivo Principal 6 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
  7. 7. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio • Diabetes mellitus tipo 2 (A1c entre 6,5% y ≤8,0%) – Monoterapia estable o combinación dual con metformina, pioglitazona, o sulfonilurea o dosis estables de insulina con o sin metformina • ≥ 50 años de edad • Enfermedad vascular preexistente definida por tener: – Antecedentes de infarto de miocardio – Revascularización coronaria previa – Coronariografía con al menos una estenosis ≥50% – Antecedentes de ictus – Enfermedad arterial carotídea con estenosis ≥50% – Enfermedad arterial periférica objetivada • Capaz de visitar su médico habitual al menos dos veces al año Criterios de inclusión principales 7 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
  8. 8. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Diagrama 14.735 aleatorizados 64 excluídos de todos los análisis • 11 no dieron su consentimiento • 53 de un centro se excluyeron por desviaciones del protocolo 14.671 incluídos en el análisis ITT 7332 sitagliptina ITT 7180 (97,9%) EV conocido 6972 (95,1%)completaron 61 (0,8%) pérdidas de seguimiento 29 (48%) EV conocido 299 (4,1%) Salieron 179 (60%) EV conocido 7339 placebo ITT 7123 (97,0%) EV conocido 6905 (94,1%) completaron 71 (1,0%) pérdidas de seguimiento 33 (46%) EV conocido 363 (4,9%) Salieron 185 (51%) EV conocido ITT = intention-to-treat; EV = estado vitalGreen JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
  9. 9. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Control de la glucemia Diferencia global en la media de MC - 0,29% (- 0,32, - 0,27), p < 0,0001 Green JB y cols. NEJM. 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 HbA1c(%) Visita del estudio (meses) Placebo Sitagliptina N.º de pacientes: Sitagliptina: 7.325 6.779 6.485 6.454 6.110 3.524 1.434 Placebo: 7.331 6.746 6.422 6.390 5.980 3.443 1.386 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 -0.39% -0.36% -0.34% -0.26% -0.18% -0.1%
  10. 10. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Sitagliptina Placebo Participantes con evento n (%) Participantes con evento n (%) 160 (2.2%) 143 (1.9%) Eventos por 100 pacientes-año 0.78 0.70 Hipoglucemia severa* ITT HR (95% CI): 1.12 (0.89–1.40), p=0.33 10 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 *Hipoglucemia que requirió asistencia
  11. 11. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Objetivo CV primario compuesto* Análisis PP para no-inferioridad * Mortalidad CV, IM no fatal, ictus no fatal, hospitalización por angina inestable Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
  12. 12. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Número de pacientes con eventos Sitagliptina n=7332 Placebo n=7339 Desenlace CV primario compuesto* 839 (11.4%) 851 (11.6%) 4.06 por 100 p-a 4.17 por 100 p-a ITT HR=0.98 (0.89, 1.08), p=0.65 Componentes Individuales • Muerte CV 311 (4.2%) 291 (4.0%) • IM no fatal 275 (3.8%) 286 (3.9%) • Ictus no fatal 145 (2.0%) 157 (2.1%) • Hospitalización por angina inestable 108 (1.5%) 117 (1.6%) Objetivo CV primario compuesto* Población ITT Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 * Mortalidad CV, IM no fatal, stroke no fatal, hospitalización por angina inestable
  13. 13. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio * Ajustada por historia de insuficiencia cardíaca al inicio Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 Hospitalización por Insuficiencia cardíaca* Análisis ITT
  14. 14. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Objetivo cardiovascular principal compuesto Análisis por subgrupos especificados* (3) * Población IT Green JB y cols. NEJM. 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 Grupo de sujetos n/M Razón de riesgos IC del 95% Interacción instantáneos Valor de P Insuficiencia cardiaca congestiva previa Sí 444 / 2.643 0,97 0,80, 1,17 0,866 No 1.246 /12.028 0,99 0,88, 1,10 Presión arterial sistólica < 140 mm Hg 968 / 8.815 0,96 0,85 1,09 0,735 ≥ 140-< 160 mm Hg 526 /4.511 1,03 0,87, 1,23 ≥ 160 mm Hg 191 / 1.303 0,92 0,70, 1,23 Presión arterial diastólica < 90 mm Hg 1.415 / 12.503 0,98 0,88 1,09 0,133 ≥ 90 -< 100 mm Hg 234 / 1.834 1,08 0,84, 1,40 ≥100 mm Hg 36 / 292 0,51 0,25, 1,02 Antecedentes de hipertensión Sí 1.509 /12.648 0,99 0,89, 1,09 0,590 No 181 / 2.023 0,91 0,68, 1,21 Tabaquismo Actual 213 / 1.678 1,13 0,86, 1,48 0,484 Exfumador 720 / 5.844 0,93 0,81, 1,08 No fumador 757 / 7.149 0,98 0,85, 1,13 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Favorable a sitagliptina Favorable a placebo
  15. 15. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio • Para el objetivo CV compuesto primario (muerte CV, IM no fatal, Ictus no fatal, u hospitalización por angina inestable) Sitagliptina fue no inferior, y no superior • Para el objetivo CV compuesto secundario (muerte CV, IM no fatal, Ictus no fatal) Sitagliptina fue no inferior, y no superior • La tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca No difirió entre sitagliptina y placebo Resumen de Resultados (1) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
  16. 16. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio • No diferencias entre sitagliptina y placebo • Hipoglucemias graves • Infecciones, y muertes por infección, • Neopladias en general • Pancreatitis aguda y cancer pancreático, • Utilidad de sitagliptina como hipoglucemiante • Menor frecuencia de iniciación de terapia con insulina • Menor necesidad de agentes antihiperglucémicos adicionales Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 Resumen de Resultados (2)
  17. 17. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio No existe ningún ensayo en marcha para evaluar los resultados CV de vildagliptina Linagliptina CARMELINA (N = 8300)6 ECV preexistente + albuminuria o disfunción renal Final Enero 2018 Factores de riesgo EC-ECV-AP estable Pacientes después de un SCA Sitagliptina TECOS (N =~14.671)3,4,5 ECV preexistente Presentado Junio 2015 Alogliptina EXAMINE (N = 5380)1 SCA en el plazo de 15–90 días Presentado Sept 2013 Saxagliptina SAVOR-TIMI (N=16,492)2 ECV preexistente o múltiples factores de riesgo de ECV Presentado Sept 2013 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Bethel MA et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 10.1111/dom.12441. 4. TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrials.gov web site. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205. Accessed: January 30, 2015; Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. 5. Green JB et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015, June 8. 6. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014. Riesgo basal de poblaciones de pacientes reclutados en ensayos de seguridad CV de inhibidores de la DPP-4 CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; EC = enfermedad coronaria; ECV = enfermedad cardiovascular; AP = arteriopatía periférica; SCA = síndrome coronario agudo; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk.
  18. 18. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Evidence Based Medicine? ANTI DIABETICS
  19. 19. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio Selección Fármaco Hipoglucemiante en DM2 Diagnóstico Cambio estilo de vida y Metformina -La metformina, si tolerada y no contraindicación, es ampliamente aceptado como el fármaco de 1ª elección en la diabetes tipo 2. (mejor perfil Riesgo/beneficio y coste/eficacia) Después de la Metformina –Los datos existentes no son suficientes para seleccionar una medicación sobre otra en base a: –Efecto sobre las complicaciones tardías –Eficacia hipoglucemiante (excepto inh. -glicosidasas y nateglinida) –Por tanto, la selección debe basarse en otras características –Mecanismo de acción –Efectos secundarios y sobre procesos asociados –Tolerancia y costos

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