2. Aumento de la cantidad normal de
colesterol en la sangre.

4.  Sintomas:
 No se producen síntomas hasta que aparece una enfermedad
vascular, como puede ser un infarto de miocardio , una angina de
pecho,
 A veces se produce debajo de la piel y tendones depósitos de
colesterol, son los denominados xantomas, que aparecen
clásicamente en las zonas interdigitales de las manos, rodillas y
codos.
 O los xantelasmas, que son depósitos alrededor de los parpados.

5. Hipercolisterolemia familiar.
Es una enfermedad
hereditaria, de transmisión
autonómica dominante,
debida a mutaciones del
gen del receptor de las LDL
lo que provoca su alteración
funcional y en
consecuencia, la
acumulación de LDL en el
plasma. Es la enfermedad
monogénica mas frecuente.

6. La causa es una alteración funcional
del receptor LDL secundaria a
mutaciones en el gen que codifica su
síntesis.
El receptor LDL es una proteína
ubicada en la membrana de la mayoría
de las células del organismo.
Tiene 839 aminoácidos, que se
subdividen en cinco zonas o dominios
estructuralmente distintos.
El gen del receptor LDL se halla en la
porción distal del brazo corto del
cromosoma 19 y esta estructurado en
18 axones y sus correspondientes 17
intrones, en una disposición paralela a
la de los dominios proteicos.

7. Estructura del gen del receptor
de LDL.
 Se señala la disposición de
las zonas que codifican los
distintos dominios del receptor.
EGF: factor de crecimiento
epidérmico.
Secuencia ALU: fragmento de
DNA de aproximadamente 300
pares de bases que puede
encontrarse en numerosos
lugares del genoma de los
primates.

8. Se han descrito mas de 1000
mutaciones del gen que
derivan en alteraciones
funcionales del receptor y se
manifiestan con cuadros
clínicos prácticamente
idénticos .
Algunas de dichas
mutaciones son mas
frecuentes en unas áreas
geográficas que en otras.
Clasificación de las distintas
mutaciones en cinco clases
funcionales:

9. Patogenia.
 Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los
receptores que los individuos normales, mientras que en los
homocigotos su actividad prácticamente no se detecta.
 Diariamente se produce el catabolismo del 45% del total de
partículas LDL.
 En los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar
heterocigota este catabolismo se reduce a la mitad y en los
homocigotos es inferior al 5%.
 La carencia de receptores también altera la captación de lDL por los
hepatocitos, con lo que un mayor numero de dichas partículas se
convierte a LDL.

10.  Asimismo, se ha postulado que existe un incremento de la síntesis
de LDL directamente desde el hígado.
 Ello determina que no solo el catabolismo de las LDL este alterado,
sino también su síntesis.
 El resultado de dicho trastorno metabólico es la acumulación de
partículas LDL detectables clínicamente por un aumento de la
concentración plasmática de colesterol y apo-B100.
 El importante impacto metabólico del defecto del receptor LDL se
traduce en un deposito de colesterol en diversos tejidos, entre los
cuales el de mayor trascendencia es el vascular, que propicia el
desarrollo de lesiones ateromatosas.

11.  En condiciones normales, el 80% de las LDL se catabóliza por la vía
dependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restante lo hace
por vías independientes de aquel, representadas por los receptores
barrendero (scavenger) del sistema mononuclear fagocitico (SMF)
no sometidos a mecanismos de contrarregulacion.

12.  En los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, el
porcentaje de LDL catabolizada por las vías independientes al
receptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud del defecto
funcional; es prácticamente del 100% en los sujetos homocigotos.
 Este hecho tiene importancia decisiva en el deposito de colesterol
en los tejidos periféricos, mediado por la captación masiva por los
macrófagos localizados en ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas
y endotelio vascular.
 La mayor permanencia de las partículas LDL en el plasma
probablemente facilita su desnaturalización por mecanismos como la
oxidación, lo que incrementa su capacidad aterogenica.

15. Cuadro clínico.
El dato clínico mas característico de la hipercolisterolemia familiar es
la detección de concentraciones elevadas de colesterol en el plasma.
Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele presentar valores
medios de 230 mg/dl(5,9 mol/L), por lo que el diagnostico se debe
plantear ante valores superiores a 169 mg/dL(4,2 mol/l) de LDL-
colesterol.

16.  En los individuos adultos los valores medios de colesterol total son
de alrededor 330mg/dL(8,5 mol /l) y pueden oscilar entre menos de
270 (7m mol/L) hasta mas de 400 mg/L (10.3 m mol/L), lo que
equivale unas cifras en el LDL-colesterol 220 y 320 mg/dL(5,7 y 8.3
m mol/L).
 Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser normales,
aunque con tendencia a ser mas bajas, lo que empeora el
pronostico de estos pacientes.

17.  En ocasiones son las manifestaciones cutáneas las que motivan su
diagnostico por el dermatólogo.
 La importancia clínica de la hipercolesterolemia familiar radica en su
potencial aterogeno.
 Los pacientes afectos con la forma heterocigota tienen un mayor
riesgo de sufrir cardiopatía isquémica.
 Estos pacientes suelen permanecer asintomáticos hasta los 30-40
años.
 El 50% de los individuos de 30-40 años ha presentado
manifestaciones clínicas de cardiopatía isquémica o anomalías en el
ECG o en los estudios ergometricos. Este porcentaje asciende al
80% a los 50 años.

18.  La concentración plasmática de triglicéridos suele ser normal, aunque el
10% de los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigota
presenta hipertrigliceridemia, lo que dificulta su distinción con la
hiperlipoproteinemia familiar combinada.
 Las concentraciones de Lp(a) elevadas son también un elemento de mal
pronostico.
 Los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota suelen
mantenerse asintomáticos hasta que presentan un accidente vascular
coronario.
 Suelen acudir al medico debido al hallazgo de forma casual, o tras la
practica de un estudio familiar, de una elevación en la concentración del
colesterol plasmático.

19.  En las mujeres, la presentación de la enfermedad coronaria suele
retrasarse unos 10 anos con respecto a los varones; el porcentaje
de pacientes afectadas es algo menor.
 La mayor incidencia de enfermedad vascular cerebral y periférica en
los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es menos
evidente.
 No existe tampoco un incremento en la tendencia a la obesidad,
diabetes o intolerancia a la glucosa ni a la hipertensión arterial.
 Si, en cambio, se ha comprobado una mayor tendencia a presentar
hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoagulabilidad.
 Los pacientes con la forma heterocigota de la enfermedad pueden
presentar lesiones cutáneas secundarias al deposito de esteres de
colesterol en la piel y los tendones.

20.  Si, en cambio, se ha comprobado una mayor tendencia a presentar
hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoagulabilidad.
 Los pacientes con la forma heterocigota de la enfermedad pueden
presentar lesiones cutáneas secundarias al deposito de esteres de
colesterol en la piel y los tendones.

21. Los xantomas tendinosos
pueden ser el primer signo
clínico de este trastorno;
suelen localizarse en los
tendones de los músculos
extensores de los dedos de
las manos, por lo que para
explorarlos se indica al
paciente que abra y cierre
los dedos, mientras se palpa
la superficie dorsal de las
manos.

22. Es característico el
engrosamiento del tendón
de Aquiles, que puede
detectarse por simple
observación o por
palpación.
El grado de
engrosamiento medido
mediante ecografía se ha
utilizado como elemento
diagnostico.

23. También es característica la presencia de xantomas tuberosos en
codos, rodillas o nalgas.
La presencia de estos xantomas es prácticamente patognomónica
de la enfermedad, aunque pueden observarse en otras enfermedades
por deposito de esteroles como la sitosterolemia.

24. Xantomas tendinosos y planos
localizados en codos y muñecas
.
Xantomas planos en glúteos.

25. Igualmente se observa
xantelasmas, depósitos lipidicos
en forma de pequeñas
tumoraciones aplanadas y
amarillentas en los parpados que
son inespecíficos, y arco corneal
debido al deposito de colesterol
alrededor de la cornea que es
patognomónico en personas de
menos de 45 años.

26.  La prevalencia de lesiones cutáneas depende del tiempo de
evolución del proceso y del grado de hiperlipemia, por lo que jamás
debe descartarse el diagnostico de hipercolesterolemia familiar
heterocigota por la ausencia de dichas manifestaciones.
 En grupos de pacientes no tratados y que han alcanzado
concentraciones de colesterol superiores a 400 mg/dL
(10,3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila entre el 5% antes
de los 20 años y el 60% después de los 50 años.

27.  Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones clínicas,
como poliartralgias y verdaderas poliartritis migratorias.
 El resto de la exploración física suele ser normal, y no se detecta
hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco alteraciones
neurológicas.
 La forma homocigota de hipercolesterolemia familiar es mucho mas
grave.
 Las concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a 500
mg/dL (12,9 mmol/L) en la infancia y es habitual que alcancen los
1000 mg/dL (25,9 mmol/L), a base de las partículas LDL.
 Todas las manifestaciones mencionadas para los pacientes afectos
de la forma heterocigota se producen en los homocigotos de manera
acelerada.

28.  La primera manifestación suele ser la aparición de xantomas tuberosos
y tendinosos en las localizaciones citadas.
 El problema clínico mas importante es el desarrollo temprano de
cardiopatía isquémica, que provoca manifestaciones antes de los 10
años.
 Se han comunicado casos en los que la cardiopatía isquémica se
presento a los 2 años.
 Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes fallece antes de los 20
años a causa de la enfermedad coronaria.
 También se pueden presentar lesiones valvulares por depósitos lipidicos
en la raíz de la aorta.
 Se han comunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que
simulaban tumores neurológicos primarios.

29. Diagnostico.
 El diagnostico de certeza de la hipercolesterolemia familiar
heterocigota se basa en la demostración de la existencia de una
mutación en el gen del receptor LDL.
 Cuando el estudio molecular del receptor es negativo y la sospecha
clínica elevada debe examinarse el gen PCSK9 y el de apo-B100.

30. Se muestran los criterios MedPed
de la OMS para el diagnostico
clínico.
Es importante que el diagnostico
sea lo mas temprano posible; por
tanto, la detección de la enfermedad
en un paciente debe conducir al
estudio de todos los familiares de
primer grado mediante las
determinaciones lipidicas
mencionadas.
A diferencia de otras alteraciones
del metabolismo lipoproteico, la
hipercolesterolemia familiar se
manifiesta desde el nacimiento, por
lo que los niños también deben
someterse a examen.

31. El diagnostico prenatal de pacientes homocigotos
puede realizarse mediante la detección de las
mutaciones en células obtenidas del liquido amniótico
o de vellosidades corionicas.

32. Diagnostico diferencial.
 Debe plantearse con las formas secundarias de hipercolesterolemia,
especialmente con el hipotiroidismo y el síndrome nefrotico.
 La ausencia de antecedentes familiares apoya el diagnostico de
hipercolesterolemia poligenica, mientras que la presencia de
hiperlipemia mixta en el paciente o en familiares de primer grado
orienta hacia la hiperlipoproteinemia familiar combinada.
 La apolipoproteinemia B100 defectuosa familiar o el defecto de
PCSK9 solo puede descartarse mediante el análisis genético.

33.  En las formas homocigotas se debe establecer el diagnostico
diferencial con los cuadros de hiperabsorcion de esteroles
procedentes de plantas, como la sitosterolemia xantomatosa, y con
la hipercolesterolemia autosomica recesiva, que es indistinguible
desde el punto de vista clínico de la hipercolesterolemia familiar
homocigota aunque no se detecta alteración en los progenitores.

34. Tratamiento.
 Todo trastorno del metabolismo de las lipoproteinas se debe tratar
inicialmente con la prescripción de una dieta apropiada y
recomendaciones para el control de otros factores de riesgo
vascular, como la hipertensión arterial, el tabaquismo, el
sedentarismo o la obesidad.
 La mayoría de los enfermos con hipercolesterolemia familiar
requerirá tratamiento farmacológico adicional.
 Los inhibidores de la HMGCoA- reductasa, las estatinas, son los
fármacos de elección.
 Con dosis de 10-80 mg/dia, según el preparado, se consiguen
reducciones de las cifras de colesterol LDL de hasta un 30%-50%.

35.  La ezetimiba (10 mg/dia) y las resinas quelantes de los ácidos
biliares, colestiramina, colestipol (12-30 g/dia) o colesevelam,
pueden usarse en combinación con las estatinas para aumentar el
efecto hipocolesterolemiante.
 El acido nicotínico, solo o asociado a resinas, puede ser una
alternativa en algunos pacientes que no toleren estatinas.
 El tratamiento de los pacientes homocigotos es mucho mas
complejo, puesto que no responden a la terapia farmacologica.
 La ezetimiba aumenta la potencia de las estatinas en estos
pacientes.

36.  El tratamiento se basa en la eliminación de partículas LDL del
plasma mediante sistemas de extracción como LDL aféresis.
 Otra alternativa terapéutica, utilizada con éxito, es el trasplante de
hígado, cuya efectividad se basa en el aporte de receptores de LDL
por el nuevo órgano.

37. Pronostico.
 El pronostico de los pacientes esta supeditado al grado de control de
las concentraciones de LDL-colesterol que se consigan mediante las
medidas dietéticas y farmacológicas.
 El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo para las diversas
concentraciones de LDL-colesterol, independientemente de la
entidad que lo provoque.
 Sin tratamiento, el 50% de los pacientes a los 40 años y el 80% a los
50 anos presentan manifestaciones de cardiopatía isquémica.
Concentraciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a)
empeoran el pronostico.

38.  Las mujeres tienen mejor pronostico.
 En los pacientes homocigotos la LDL- aféresis ha mejorado el
pronostico y debe considerarse el tratamiento de elección.
 El trasplante hepático se reserva para casos especiales con
pronostico grave a pesar de la aféresis.

39. Apolipoproteina B100defectuosa familiar.
Es un defecto estructural de la apo-B100 debido a la sustitución de
una adenina por una guanina en el exón 26 del gen que codifica la
síntesis de la apo-B100, lo que conduce a la sustitución del
aminoácido glutamina por arginina en la posición 3500 de la proteína
madura.

40. Clínicamente.
El cuadro es indistinguible del de la hipercolesterolemia familiar
heterocigota, por lo que solo el análisis genético permite establecer el
diagnostico.
Los pacientes afectos responden al tratamiento con estatinas.

41. Hipercolesterolemia autosomica recesiva.
Es una alteración que en su forma homocigota se expresa de forma
parecida a la hipercolesterolemia familiar homocigota.
En este caso los progenitores (heterocigotos obligados) tienen
cifras de colesterol normales.
Se debe a la mutación de la proteína LDLRAP1 (ARH) necesaria
para el anclaje del receptor LDL a la clatrina en la membrana.
Tratamiento con estatinas solas o en combinación con ezetimiba.

42. Tratamiento.
 Con estatinas solas o en combinación con ezetimiba.

43. Hipercolesterolemia poligenica.
Representa el 80% de las hipercolesterolemias primarias.
Es una entidad mal definida, caracterizada por una especial
predisposición a presentar hipercolesterolemia aislada, en la que
intervienen factores ambientales en interacción con diversos
factores genéticos (poligenica).

44. En los pacientes afectos se ha demostrado una mayor síntesis de
LDL y una menor tasa catabólica.
Probablemente existen factores poligenicos que interaccionan con
factores ambientales, especialmente con la dieta, lo que facilita la
expresión de la alteración lipidica.

45. La enfermedad es asintomática y se detecta mediante la
determinación de las concentraciones de colesterol total y LDL-
colesterol en plasma.
No es una enfermedad per se, sino que debe considerarse un
factor de riesgo para padecer una afección isquémica coronaria.
A diferencia de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, el
colesterol total no suele ser muy superior a los 300 mg/dL (7,8
mmol/L) y la media es de alrededor de 265 mg/dL (6,8 mmol/L).

46. Diagnostico.
 Se establece tras descartar otras formas de hipercolesterolemia
aislada.
 En primer lugar debe diferenciarse de las formas secundarias y,
después, de las formas primarias.

47. Tratamiento.
 Debe dirigirse a disminuir el riesgo coronario, por lo que la primera
medida ha de ser una evaluación completa de los factores de riesgo
vascular asociados presentes en el individuo.
 Así, se deben controlar la hipertensión arterial, el tabaquismo, la
diabetes, la obesidad y el sedentarismo.
 La mayoría de los pacientes suele responder correctamente a las
medidas higiénico - dietéticas y solo en ciertos casos, y según el
riesgo cardiovascular global del paciente, se requiere tratamiento
farmacológico con estatinas.

48. Pronostico.
 Depende del grado de hipercolesterolemia, del tiempo de evolución
y de la presencia de otros factores de riesgo concomitantes.
 Se ha demostrado que la disminución de la hipercolesterolemia con
medidas dietéticas o farmacológicas mejora el pronostico vascular
de estos individuos.

49. Caso Clínico.
 Niña de 16 años de edad que acude a la Unidad de Lípidos enviada
desde su Centro de Salud por presentar hipercolesterolemia
(colesterol total entre 370 y 400 mg /dL (9.5 - 10.36 mmol/L) y ser
hija de paciente tratada en esta Unidad. La paciente fue
diagnosticada a los 6 años de hipercolesterolemia familiar y
controlada y tratada en Unidad Pediátrica especializada .
 Se instauraron desde el primer momento cambios dietéticos y
resinas (colestipol 5 - 15 g/día). Los resultados no fueron
satisfactorios. A los 10 años se instauró tratamiento con 10 mg/día
de simvastatina y desde los 12 se sustituyó por pravastatina 20
mg/día, que continúa en el momento de la consulta

50.  El parto, lactancia materna y primeros años de vida fueron normales.
 El desarrollo físico, psíquico y social en la primera infancia no
presentó ninguna alteración.
 Menarquía a los 11 años. No ha tenido ningún problema reseñable
en la familia ni en el colegio.
 Desde hace 12 meses presenta anorexia nerviosa diagnosticada y
tratada en Unidad de Trastornos Alimentarios.
 Ha sido ingresada en 3 ocasiones por este proceso. Sin ciclos
menstruales desde hace 18 meses.
 La madre comenta que la respuesta al tratamiento es adecuada en
este momento y que esta aumentando el peso.

51.  En los antecedentes familiares destaca abuela materna (70 años)
con colesterol total de 300 - 350 mg/dL (7.77 – 9.06 mmol/L) en
tratamiento con estatinas.
 Un hermano de esta (tío-abuelo) presenta hipercolesterolemia y
cardiopatía isquémica que ha precisado revascularización con
angioplastia (57 años).
 La madre (44 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota
(mutación en el gen LDLR: 2085 del19), es controlada en nuestra
Unidad y realiza tratamiento desde los 36 años.
 En la actualidad toma simvastatina (20 mg/día) manteniéndose con
un colesterol total entre 300 – 350. mg/dL (7.77 – 9.06 mmol/L).
 Permanece a la espera de iniciar ensayo clínico con nuevo fármaco
hipolipemiante que ha aceptado. Padre asintomático, sin dislipemia.
No tiene hermanos.

52.  En la exploración física no se aprecia arco senil, xantelasma ni
xantomas.
 Buena coloración de piel y mucosas.
 Delgadez evidente, extremidades delgadas, aranodactilia.
 La exploración pulmonar, cardiaca y abdominal es compatible con la
normalidad. Laten bien pulsos distales.
 Peso: 42 Kg (p20) Talla: 1,61 m (p75) IMC: 16,1 TA: 100/70

53. Resultados del examen bioquímico:

54. Resultados del examen de lípidos y
lipoproteínas sanguíneas:

55.  Análisis de orina practicado dentro de la normalidad. Hematimetria
con parámetros dentro de la normalidad.
 Con el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota y de
trastorno del comportamiento alimentario, se recomienda dieta
variada con supresión de alimentos no adecuados, siguiendo las
recomendaciones de la SEA (Sociedad Española de
Arteriosclerosis).
 Ejercicio físico deportivo con práctica cotidiana y supresión del
tratamiento farmacológico hipocolesteremiante.
 Se habla con los padres, tranquilizándolos y explicándoles la
conveniencia de suspender el tratamiento para la dislipemia durante
un tiempo.
 Se recomienda seguir las revisiones e indicaciones de la Unidad de
Trastornos Alimentarios.
 Se realizaran de nuevo análisis a los 3 meses.

56.  A los 3 meses la situación de la niña es satisfactoria, ha ganado
peso situándose en el percentil 50 (46 Kg) y se encuentra muy
animada. Ha tenido un ciclo menstrual.
 El resultado del análisis practicado ofrece valores sin alteraciones
en las determinaciones bioquímicas y hematológicas practicadas.
 El colesterol total es de 384 mg/dL, colesterol-HDL 74 mg/dL,
colesterol-LDL de 303 mg/dL y triglicéridos de 33 mg/dL.
 A la vista de la buena evolución y de acuerdo con la niña y los
padres se decide reinstaurar resinas (colestipol 10 gramos).

57.  En el control realizado a los 6 meses supera el percentil 70 de peso
(50Kg) y se encuentra bien.
 Tiene un buen rendimiento académico y realiza actividad deportiva
de forma regular.
 En el análisis practicado no se encuentran alteraciones, salvo
colesterol total de 340 mg/dL, colesterol-HDL de 69 mg/dL,
triglicéridos de 45 mg/dL y un colesterol-LDL de 266 mg/dL.
 Se instaura de nuevo tratamiento con estatinas (atorvastatina 20 mg)
estando pendientes de la respuesta al fármaco en un nuevo control.

58. Bibliografía.
 MEDICINA INTERNA_FARRERAS-ROZMAN (pag.1733-
11737)/Decimo Séptima Edición.

59. GRACIAS.