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Changement d’échelle
/ Adaptation des voies de synthèse
Christian Diolez
Rennes, 2015 part 3
Principes et Applications a...
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 1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D
Pharmaceutiques
 Missions et objectifs
 2) H...
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3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
 Expedient « synthèse recherche »
 Practical « cGMP, Phase I »
 Efficient « Pha...
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3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
 Expedient synthèse from « Research »
 Dessinée pour obtenir le maximum de
diver...
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3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
 Principaux éléments qui obligeront à
redessiner une voie de synthèse
 Hygiène/S...
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Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638
Chem. Rev. 2006, 3016
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:
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2) HCl
3) LDA, THF
4) NaSEt
5) tBuOOH; ...
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 Synthèse Expedient « Research »
Practical « cGMP, Phase I »
Effici...
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
Exemple de stratégie (AstraZeneca) qui
consiste à développer au stri...
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 En parallèle de cette démarche orientée « supply »,
un autre grou...
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 Exemple Ropinirole de GSK
CO2H
NO2
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 Exemple Ropinirole de GSK
 L’investissement dans un développemen...
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3.2 Synthesis Route Design / IP
 IP (propriété Intellectuelle)
 Idéalement: Route choisie doit être libre
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Chem. Rev. 2006, 3014
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3.2 Synthesis Route Design / IP
 En début de développement, et à usage interne à
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3.2 Synthesis Route Design / IP
 Exemple
Chem. Rev. 2006, 3014
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3.2 Synthesis Route Design / IP
 Chercher à passer par des intermédiaires nouveaux qui
pourront être brevetés (dans l’...
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3.2 Synthesis Route Design / IP
 Logigramme
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Recherche
Bibliographie
Existence d’antériorité
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3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis
Commercial
Raw material
APISM API or DS
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 Au tout début, le développement chimique
doit s’attacher à sélectionner la voie de
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 Remarque:
 Les « DS » peuvent être classées en 3
catégories
 Petites molécules cristallisées
 Grosses molécules (p...
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3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
Pour les « petites molécules » cristallisées
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3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
Pour les « petites molécules » cristallisées
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 Utiliser des solvants Classe 3 ICH
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 Classe 4 à proscrire, pas assez connu
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 Le meilleur solvant pour la cristallisation finale doit:
 Etre inerte chimiquement
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 Screening de solvants de classe 3
 Utilisation du procédé simple de cristallisation par
chaud-froid
 Détermination ...
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 Screening de solvants de classe 3
 On réalisera ensuite une étude de stabilité
dans les solvants retenus (4h à reflu...
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3.3.2 Procédé de cristallisation
 Suivi de la cristallisation par
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3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final
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• Ils doivent être sélectionnés à au moins 3 étapes
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3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
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•ICH Q7A et ICH Q11
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3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
• L’intérêt sera notamment:
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3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis
Commercial
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Commercial
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Commercial
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Commercial
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Commercial
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Commercial
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3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »
• Stades à optimiser le plus tard possible
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3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »
• Exemple: synthèse de 6 Stades
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3.3.4 Impact Rendement et Convergence
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 Une étape à rendement limité (20 %)
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3.3.4 Impact Rendement et Convergence
 Synthèse en 7 étapes
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3.3.4 Impact Rendement et Convergence
OPRD 2003 p 58 AstraZeneca
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Méthodologi...
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3.3.4 Premières étapes de synthèse
En résumé
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 Synthèse en 7 étapes
 Convergente versus linéaire
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 Synthèse en 7 étapes
 Convergente versus linéaire
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 Synthèse en 7 étapes
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 Rendement moyen
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
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60 %
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3.3.5 Dernières étapes de synthèse
 Lots recherche, formulation, tox., cGMP
 Chaque changement de procédé sur ces sta...
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3.3.5 Dernières étapes de synthèse
 Quels départements sont impactés par un
changement de procédé de l’API?
Change Con...
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3.3.5 Dernières étapes de synthèse
 La dernière étape: la cristallisation
 Déjà vu: obtention de l’API ou DS
 Entre ...
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3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
(intérêt illustré notamment dans chapi...
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Exemple : Chimie organométallique
 Voir aussi Chapitre synthèse asymètrique
 Méthathèse des oléfines (RCM: Ring Closu...
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3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
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3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
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Developpement chimique pharmaceutique part 3

  1. 1. 1 Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse Christian Diolez Rennes, 2015 part 3 Principes et Applications aux projets RetD dans l’industrie pharmaceutique
  2. 2. 2  1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques  Missions et objectifs  2) Hygiène et sécurité  3) « Synthesis Route Design »  3.1 4 niveaux de développement  3.2 Propriété intellectuelle  3.3 5 parties d’une synthèse  3.3.1 Produit de départ commerciaux  3.3.2 Drug Substance  3.3.3 « APISM »  3.3.4 Dernières étapes  Convergence  Impact des rendements  3.3.5 Premières étapes  4) Cas Particulier de l’assymètrie  Synthèse assymètrique et chiralité  Résolution et purification  5) Optimisation  Simplification procédé  Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up  Batch process  In Process Control et PAT Plan : Chapitre 3 « Route Design »
  3. 3. 3 3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux  Expedient « synthèse recherche »  Practical « cGMP, Phase I »  Efficient « Phase II/III »  Optimum « Commercial Process » S’inspirer de l’existant Route design Optimisation fin de synthèse Synthèse sous cGMP: procédé figé et validé Ensemble de la synthèse optimisée: coût ICH Q7 ICH Q7 Q11
  4. 4. 4 3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux  Expedient synthèse from « Research »  Dessinée pour obtenir le maximum de diversité donc pas forcément la plus intéressante pour le développement  Les chimistes de recherche ont en général explorés plusieurs voies, il conviendra donc de bien les questionner  Une analyse critique de la voie proposée sera effectuée (cf diapo suivante)
  5. 5. 5 3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux  Principaux éléments qui obligeront à redessiner une voie de synthèse  Hygiène/Sécurité  Intermédiaire allergisant…  Brevets bloquants  Intermédiaires non cristallisés,  Schéma de synthèse non-rationnel  Trop d’étapes de protection-déprotection, chimie non développable…  Cost of goods  synthèse trop longue, matières premières trop chères… Rappel: SELECT (diapo 13)
  6. 6. 6 Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638 Chem. Rev. 2006, 3016 N S O N OH : Antipsychotic de Zeneca OHC NH O N F
  7. 7. 7Chem. Rev. 2006, 3016 N S O N OH OHCNH O O N O N N OH F N F N S N OH : 1) BH3-pyr 2) HCl 3) LDA, THF 4) NaSEt 5) tBuOOH; (-)-DET Ti(OiPr)4 Schéma recherche (expedient) Schéma apparait rationnel, nombre d’étapes. Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638
  8. 8. 8 3.1 Niveau de développement en fonction de la phase  Synthèse Expedient « Research » Practical « cGMP, Phase I » Efficient « Phase II/III » Optimum « Commercial Process » Le passage d’un niveau de développement à un autre se fait par un travail d’optimisation (chapitre 5) qui utilise au maximum de l’automatisme pour une meilleure productivité: - Réacteurs en parallèle - Plan d’expérience Pour limiter les aléas du scale-up et un investissement lourd de remise en cause de la voie de synthèse, la synthèse de recherche est retenue moyennant l’utilisation de réacteurs en verre jusqu’à 100 L. (permettant de couvrir jusqu’à la phase I), assoçiés à des rotavapors de 20L. (AstraZeneca)
  9. 9. 9 3.1 Niveau de développement en fonction de la phase Exemple de stratégie (AstraZeneca) qui consiste à développer au strict minimum la synthèse afin de développer au plus vite. On notera que la sécurité et les risques de dérive sont les seuls points pris en compte. “No work was driven by cost” Objectif: 1 kg pour clinique en 6 mois. OPRD 2003 p 53-57
  10. 10. 10 3.1 Niveau de développement en fonction de la phase  En parallèle de cette démarche orientée « supply », un autre groupe prendra en charge la refonte de la voie de synthèse si jugée indispensable.  La voie de synthèse doit être revue le plus tôt possible et figée le plus vite possible pour éviter de développer des stades qui ne seraient plus empruntés ultérieurement.
  11. 11. 11 3.1 Niveau de développement en fonction de la phase  Exemple Ropinirole de GSK CO2H NO2 NO2 CN NO2 NPr2 O NO2 NPr2 NO2 NPr2 COCO2 H N H NPr2 O 1) BH3 2) HCl 3) KCN 4) H2SO4 5) SOCl2 6) NHPr2 7) BH3 8) KOEt / (EtOCO)2 9) H2O2/NaOH 10) Pd/C Synthèse expedient from Research Chem. Rev. 2006, 3017 N H NPr2 O N H OH O N H OCOPh O ClO OCOPh NO2 1) PhCOCl/ZnCl2 2) Oxydation 3) -CH2NO2 4) FeCl3/AcCl 5) Hydrolyse 6) H2/Pd 7) TosCl 8) HNPr2 Synthèse Efficient (8 stades au lieu de 10 et matières premières plus économiques)
  12. 12. 12 3.1 Niveau de développement en fonction de la phase  Exemple Ropinirole de GSK  L’investissement dans un développement poussé des étapes de la première synthèse aurait été perdu Chem. Rev. 2006, 3017 Autre exemple: Synthèse du Candoxatril de Pfizer
  13. 13. 13 3.2 Synthesis Route Design / IP  IP (propriété Intellectuelle)  Idéalement: Route choisie doit être libre d’exploitation  Même mieux, est-ce qu’une route brevetable peut-être envisagée?  Polymorphe  Sels  Intermédiaires clés Ref 1 Chapitre 15 Activité stratégique: Le développement peut participer à la prolongation de la protection industrielle
  14. 14. 14 3.2 Synthesis Route Design / IP  Exemple Chem. Rev. 2006, 3014 N Br MeO OMe N H O N NH2 N NH2 Remoxipride Astra L-(+)-tartaric acid Voie de synthèse utilisée par la recherche médicinale Résolution brevetée par un tiers
  15. 15. 15 3.2 Synthesis Route Design / IP  En début de développement, et à usage interne à l’entreprise, des lots peuvent être fabriqués par une voie brevetée par un tiers  On vérifiera ensuite si une voie libre peut-être ouverte (voir est-ce que les brevets sont maintenus par paiement des droits) ou si on devra négocier l’utilisation d’un brevet.
  16. 16. 16 3.2 Synthesis Route Design / IP  Exemple Chem. Rev. 2006, 3014 N Br MeO OMe N H O N NH2 N NH2 N H COOH N NH2 O Remoxipride Astra L-(+)-tartaric acid Red-Al Développement d’une voie de synthèse libre (Retour Chapitre Asym.)
  17. 17. 17 3.2 Synthesis Route Design / IP  Chercher à passer par des intermédiaires nouveaux qui pourront être brevetés (dans l’exemple précédent, c’est le procédé de résolution qui est breveté et non l’intermédiaire = protection médiocre)  Déposer les brevets de procédés le plus tard possible et préférer la revendication d’intermédiaires nouveaux ou de caractéristiques nouvelles de la molécule à du brevet de procédé.  La rentabilité du développement pharmaceutique repose sur l’IP de la molécule (ce n’est pas la peine de développer un générique), mais aussi sur l’IP des datas cliniques (10 ans).
  18. 18. 18 3.2 Synthesis Route Design / IP  Logigramme Chem. Rev. 2006, 3013 Recherche Bibliographie Existence d’antériorité Route, procédé ou intermédiaires oui non Développer la voie choisie Antériorité = Brevet Est-ce que les droits sont payés à jour et sur quels pays oui Détermine liberté d’exploitation et possibilités d’être géné Par nouveau brevet Design une nouvelle voie Avis département Brevet et possibilité license Analyse décision 1) Expiration prochaine 2) Encore en application non non oui 1) 2) Nouveau projet en développement
  19. 19. 19 3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis Commercial Raw material APISM API or DS Number of steps : 8 in average* cGMP part 3 steps minimum Caracterisation Salt Polymorphisme Spécifications Sourcing (DWCP, Scifinder, Négoce…) Guideline Q7A: Stabilité Pureté Constitutif Need to focalized development on last steps: - cGMP (validation, spécifications…) - Impact cost - API definition early 1 234 5 * Org. Biomol. Chem. 2006, p 2337
  20. 20. 20  Au tout début, le développement chimique doit s’attacher à sélectionner la voie de synthèse « expedient » mais surtout veiller à ce que l’API soit bien caractérisé:  Obtenu par une cristallisation purifiante  Sels ou base ou acide libre sélectionné (Forme)  Critères : pureté, cristallinité, hygroscopicité, solubilité, stabilité  Définir les « Critical quality attributes » (CQAs) API or DS Forme (sels..) Polymorphe Spécifications 3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS 1
  21. 21. 21  Remarque:  Les « DS » peuvent être classées en 3 catégories  Petites molécules cristallisées  Grosses molécules (peptides, nucléotides..), en général obtenues par lyophilisation  Produits biologiques API or DS Sel Polymorphe Spécifications 3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS 1
  22. 22. 22 3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Pour les « petites molécules » cristallisées  4 procédés classiques d’obtention de sursaturation:  Addition Antisolvant  Chaud-froid (cf slide suivant)  Evaporation (concentration)  Reaction avec cristallisation concomitante du produit (le moins idéal, vérifier si recristallisation possible).  Indispensable de prévoir une étape de filtration dans la cristallisation finale (ou « speck free filtration » pour éliminer les particules, filtre 1µ)  Donc obligation de passer en solution
  23. 23. 23 3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Pour les « petites molécules » cristallisées  Solvant et solubilité  « Black’s rule »  Solubilité augmente exponentiellement avec la température: en moyenne double tous les 20°C  Par calcul un rendement de 87 % est attendu pour un delta de 60°C (entre la température de dissolution et la température de filtration) pour une cristallisation directe « chaud-froid »  En résumé: procédé efficace et le plus simple à développer (reproductibilité du point d’amorçage, contrôle polymorphe, taille cristaux, qualité..) Astra Zeneca in OPRD 2006 p 241, 2010 p 661 et 2009 p 1315. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 20 40 60 80 g T°C
  24. 24. 24  Utiliser des solvants Classe 3 ICH  Classe 2 possible  Classe 4 à proscrire, pas assez connu  Vérifier sur les premiers lots si les teneurs respectent le guideline ICH sur solvants résiduels, sinon retravailler la cristallisation. 3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Part Green Chem: solvants
  25. 25. 25  Le meilleur solvant pour la cristallisation finale doit:  Etre inerte chimiquement  Etre très bon solvant à chaud et mauvais à froid  Etre meilleur solvant pour les impuretés  Avoir un point d’ébullition assez élevé (recyclage)  Favoriser la croissance cristalline  Ne pas donner de solvate  S’éliminer facilement par séchage  Peu toxique, ininflammable, biodégradable  Pas cher…. Screening pour se donner le maximum de choix et donc le meilleur compromis 3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
  26. 26. 26  Screening de solvants de classe 3  Utilisation du procédé simple de cristallisation par chaud-froid  Détermination du volume minimum nécessaire à obtention dissolution à reflux  Sélection solvant où recristallisation a eu lieu en refroidissant et rendement/qualité (HPLC, Polymorphisme XRPD, Solvatation GC ou RMN)  On obtient en complément: Information sur utilité du procédé par concentration (cristallisation et qualité correcte mais rendement faible) et information sur antisolvant (dissolution très difficile) 3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
  27. 27. 27  Screening de solvants de classe 3  On réalisera ensuite une étude de stabilité dans les solvants retenus (4h à reflux)  Et si on retient un procédé par addition d’antisolvant, celui-ci sera de préférence additionné après retour à température ambiante (cristallisation contrôlée). 3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
  28. 28. 28 3.3.2 Procédé de cristallisation  Suivi de la cristallisation par turbidimètrie Reproduction from Avantium (Crystals16) Screening des solvants et détermination de la zone de sursaturation
  29. 29. 29 3.3.2 Procédé de cristallisation  Suivi de la cristallisation par Granulomètrie laser Reproduction from Avantium
  30. 30. 30 3.3.2 Procédé de cristallisation  Objectif Reproduction from Avantium
  31. 31. 31 3.3.2 Procédé de cristallisation et traitement de la poudre  Sieving (tamisage)  De « présentation » en général sur tamis de 3 mm  En formulation: classiquement tamis de 0.5 mm
  32. 32. 32 3.3.2 Procédé de cristallisation  Exemple avec antisolvant N H O COOH OH F BMS-270394 OPRD 2002, 6, 632 Dissout dans AcOEt 3 vol. à 50°C (filtration) + Heptane 3 vol. (filtré) Amorçe, cristallise et refroidit avant essorage. Rdt: 84 % Qualité: 99,6 % et ee 98,4 %
  33. 33. 33 3.3.2 Procédé de cristallisation  Exemple avec chaud-froid OPRD 2004, 8, 192 N FF N H N N H O N O Cl F Merck Dissout à reflux dans 30 Vol. EtOH absolu Filtre Refroidit (amorçe/seed à 60°C) jusqu’à 20° Rdt: 91 %
  34. 34. 34 3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final Les teneurs en solvant résiduels seront liés aux conditions de cristallisation mais aussi aux conditions d’isolement (centrifugeuse, filtre-sécheur Ghedu..) et aux conditions de séchage (étuve ventilée, sous vide, température, hygrométrie..). Protection des manipulateurs et de l’API
  35. 35. 35 3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final
  36. 36. 36 3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM Commercial Raw material APISM API or DS Nombre d’étapes : 7 à 8 en moyenne cGMP part 3 étapes minimum Sel Polymorphe Spécifications Conditions cristallisation finale Sourcing (DWCP, Scifinder, Négoce…) Spécifications Impuretés Guideline Q7A: Stabilité Pureté Constitutif Rappel du schéma global 3 Exemple AG035029
  37. 37. 37 3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM • Ils doivent être sélectionnés à au moins 3 étapes de la fin de synthèse • Ils sont tous les éléments constitutifs de la DS • Ils doivent être bien caractérisés (RMN, chiralité..) • Choisir des intermédiaires cristallisés (reprocessing) • Ils doivent être stables, et avoir des spécifications. • Le dossier ne décrira la synthèse qu’à partir des APISM • Les conditions cGMP ne s’appliqueront que sur les étapes qui se trouvent entre les APISM et la DS.
  38. 38. 3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM • 2 textes réglementaires sont à respecter: •ICH Q7A et ICH Q11 Décision tree du CEFIC interprétation du Q7A
  39. 39. 39 3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM • L’intérêt sera notamment: - la possibilité d’optimiser/changer les premiers stades de la synthèse le plus tard possible et éventuellement même après la commercialisation, sans contraintes de dossier - outsourcer en Chine/Inde Commercial Raw material APISM API or DS Dossier Ex: Candoxatril Ex: Sertraline
  40. 40. 40 3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis Commercial Raw material APISM API or DS Sourcing (DWCP, Scifinder, Négoce…)
  41. 41. 41 3.3.1 Strategie de synthèse : Partie commercial raw material Commercial Raw material Sourcing (DWCP, Scifinder, Négoce…)  Doit être pas cher et disponible  Nécessité de remonter la chaine jusqu’à l’origine (le plus souvent Chine ou Inde)  Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid (diapo suivante)  Doit être disponible  2 sources sûres (à visiter…) N H CO2 H
  42. 42. 42 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material Sourcing (DWCP, Scifinder, Négoce…)  Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid N H CO2 H Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca Seebach en 1990 : acid commercialement disponible provenant de l’hydrolysat de protéine végétale. AstraZeneca développe un produit à partir de cet acide et découvre que disponibilité limitée à quelques grammes Découvre un stock de 75 kg provenant de plus de 100 tonnes de molasse. Mais plus rien après. Développement à partir de produits de départ en amont repris
  43. 43. 43 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material  Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid N H CO2 H N H CO2H O O Br Br COOBn NH2 Br COOH NH2 COOH CH3 S COOHNH2 OH COOHTsNH Br TsNH COOEt N H O OH N H O Br Resolution 1) Br2 / P 2) BnOH 1) (Ph)2CHNH2 2) Pd/C H2 NaOH Br2 TsCl BrCH2COOH Citric acid NaH/DMF Na NH3 EtOH / HBr Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca Nombreuses matières premières possibles
  44. 44. 44 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material O N O N N CO2H AG035029 La méthode rétrosynthètique (Corey), aboutit à une exponentielle de produits de départ. Il conviendra de les choisir judicieusement car leur choix impliquera / fixera les dernières étapes
  45. 45. 45 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material O N O N N CO2H AG035029 En tenant compte de la focalisation sur les 3 dernières étapes, on fixera assez tôt l’APISM et du même coup on se limitera en commercial raw material d’où la nécessité d’un choix judicieux APISM
  46. 46. 46 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material O N O N N CO2H AG035029 Une fois fixé L’APISM, sa voie de préparation sera surveiller surtout pour en contrôler le profil d’impuretés APISM
  47. 47. 47 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material Projet Lilly (Duloxetine) Au moins 3 voies d’accès à leur APISM, donc impuretés potentielles différentes Nécessite validation des fournisseurs en cours de dév
  48. 48. 48 3.3 Strategie de synthèse Commercial Raw material Idéalement: Les véritables matières premières commerciales doivent être disponible à un prix bas, chez plusieurs producteurs et en quantité Les voies de synthèse doivent être remontées jusqu’à elles
  49. 49. 49 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales O F F N N GBR 12909 2 HCl OPRD 2002 6 621 O F N N 2 HCl Impureté directement liée à la présence dans la matière première du dérivé monofluorée
  50. 50. 50 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material On devra fixer une spécification pour la matière première commerciale (ex: < 1 % en monofluoré) Cl F F OPRD 2002 6 621 Le niveau de cette spécification sera basée sur les résultats du développement (réalisation de la synthèse avec x % d’impureté au départ et niveau atteint au niveau de l’API) Et s’approvisionner en différents lots idéalement chez plusieurs fournisseurs
  51. 51. 51 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales OPRD 2003 7 896 Impurity present in the butyric anhydrid F O O O Cl O O Glaxo F O O O Cl O O
  52. 52. 52 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales OPRD 2004 8 593 Impureté directement liée à la présence d’isomère dans l’acide de départ Eli Lilly S N O H CO2Et N O H CO2Et S
  53. 53. 53 3.3.1 Strategie de synthèse Commercial Raw material Résumé: Ils conditionnent la voie de synthèse de l’APISM, peuvent être le ou les APISM eux-mêmes si synthèse courte - Disponibilité - Coût - Qualité - Profil d’impuretés - Présence de stabilisant - Niveau de qualité requis Idéalement: valider le procédé sur au moins deux qualités/deux fournisseurs
  54. 54. 54 3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » • Stades à optimiser le plus tard possible - Impact moins la qualité finale de l’API - Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light » - Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée - Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global de la synthèse? Commercial Raw material APISM API or DS
  55. 55. 55 3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » • Exemple: synthèse de 6 Stades - Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de: 100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ? 20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres? Commercial Raw material APISM API or DS
  56. 56. 56 3.3.4 Impact Rendement et Convergence  Synthèse en 6 étapes  Une étape à rendement limité (20 %) 20 % 100 % 2 kg 20 %100 % 2 kg 10 kg 10 kg Somme des masses = 20 kg Somme des masses = 60 kg Optimiser les dernières étapes prioritairement 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 %
  57. 57. 57 3.3.4 Impact Rendement et Convergence  Synthèse en 7 étapes  Première étape à rendement limité (17 %) Ex: OPRD 2003 p 58 AstraZeneca O OO O OO Br Br2 HNO3 “Synthèse expedient” Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable en début de synthèse et en début de développement, à partir du moment où le produit est facilement isolé
  58. 58. 58 3.3.4 Impact Rendement et Convergence OPRD 2003 p 58 AstraZeneca O OO O OO Br Br2 HNO3 “Synthèse expedient” Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable en début de synthèse et en début de développement Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier la reproductibilité de la qualité: Pas d’impact (voir partie DoE) Paramètre Niveau bas Niveau haut Température 50 65 Eq Brome 0,75 0,95 Vitesse intro brome 10 60 Vol. HNO3 15 20 Temps de réaction (min.) 30 240
  59. 59. 59 3.3.4 Premières étapes de synthèse En résumé Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement Dans le but: - 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply » - 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dans leurs contributions au calcul des « Costs of goods » - 3) qu’elles soient sûres - 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres) cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/des APISM.
  60. 60. 60  Synthèse en 7 étapes  Convergente versus linéaire 80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 % 1 kg 1 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % Somme des masses = ….. kg Somme des masses = …. kg 3.3.4 Impact Rendement et Convergence
  61. 61. 61  Synthèse en 7 étapes  Convergente versus linéaire 80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 % 1 kg 1 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % Chercher des synthèses convergentes (de plus 2 équipes en parallèle possible, delai) 4,8 kg Somme des masses = 19,8 kg 2,4 kg 2,4 kg Somme des masses = 15,4 kg 3.3.4 Impact Rendement et Convergence
  62. 62. 62  Synthèse en 7 étapes  Rendement moyen à 80 % versus 95 % 80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 % 1 kg 95 %95 % 95 % 95 % 95 % 95 %95 % 1 kg 4,8 kg 1,4 kg 3.3.4 Impact Rendement et Convergence On est vraiment satisfait en développement que Lorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple
  63. 63. 63  Rendement moyen 3.3.4 Impact Rendement et Convergence Rdt Coût/temps de développement 50 % 60 % 70 % 80 % Asymptote: Les derniers % seront chers à gagner Savoir s’arrêter “Le mieux est l’ennemi du bien”
  64. 64. 64 3.3.5 Dernières étapes de synthèse  Lots recherche, formulation, tox., cGMP  Chaque changement de procédé sur ces stades peut impacter l’API (Change Control, cf diapo suivante)  Ils devront être optimisés rapidement, idéalement pour le lot de Phase I. Définissent avec les Specs des « APISM » le profil d’impuretés. Rappel : qualité des lots au cours du développement
  65. 65. 65 3.3.5 Dernières étapes de synthèse  Quels départements sont impactés par un changement de procédé de l’API? Change Control  Quels départements sont impactés par un changement de procédé de l’API?  La Formulation: est-ce que le nouvel API se comporte comme précédemment?  Les affaires réglementaires: est-ce qu’il faut changer le dossier?  La sécurité: est-ce que les modifications de procédé ont un impact sur les mesures réalisées jusque là?  Le développement analytique: méthodes à changer (recherche nouveau solvant…) à revalider?, stabilité..  La clinique/Tox: est-ce que le nouveau API peut-être administré sans risque nouveau (biodisp, impuretés)?
  66. 66. 66 3.3.5 Dernières étapes de synthèse  La dernière étape: la cristallisation  Déjà vu: obtention de l’API ou DS  Entre l’APISM et la DS  Au minimum 3 étapes  Toutes ces étapes seront à figer le plus tôt possible (en commençant par la cristallisation et la forme)  Contrôle (SELECT)  In Process Control  PAT (T°C, pH, Pouvoir oxydant, IR, …)  Fin de réaction (CCM, HPLC..)  Fin de séchage  Qualité des intermédiaires (Spécifications)  Fourchette de rendement, T°C… Constituants du plan de validation
  67. 67. 67 3.3.5 Dernières étapes de synthèse Cas particulier de la chimie organometallique (intérêt illustré notamment dans chapitres asymètrie et chimie verte) Spécifications en métaux de plus en plus strictes Impact Stratégie de synthèse: Mettre ce type de chimie le plus tôt possible Elements Oral (ppm) Parenteral (ppm) Pd, Pt, Ir, Rh, Ru, Os 5 0,5 Mo, V, Ni, Cu 10 1,0 Cu, Mn 15 1,5 Zn, Fe 20 2
  68. 68. 68 Exemple : Chimie organométallique  Voir aussi Chapitre synthèse asymètrique  Méthathèse des oléfines (RCM: Ring Closure Methathesis)  Alkylation d’alcène  Macrocyclisation réductrice  Couplage de Suzuki / Heck R' R' ( ) n ( ) n Ru, Mo.. R O O R R R R' R' ( ) n ( ) n Ti, Sm.. X Y R R R' R' + Pd Formation Liaison C-C R R R' E R'Zr EX
  69. 69. 69 3.3.5 Dernières étapes de synthèse Cas particulier de la chimie organometallique Cl Br F N NH B O O N Cl F N NH N Cl F N N N OH + Pd(Cl)2(PPh3)2 Toluéne Suzuki-Miyaura Eisai Co. E2040 Adv. Synth. Catal. 2004 346 889-900 (l’article contient tous les traitements possibles pour éliminer les métaux) 2000-3000 ppm < 5 ppm La séquence inverse (introduction de la chaine ethyl-alcool) avant le couplage (synthèse plus convergente) ne permet pas d’atteindre ce taux de Pd
  70. 70. 70 3.3.5 Dernières étapes de synthèse Cas particulier de la chimie organometallique CF3 O N O N H H H COOH COOH HOOC OH N O N H H Br boc CF3 O B(OH)2 1) Pd(PPh3)4 2) MSA (déprotect) 3) Traitement Charbon 4) salification par diphenylacetic acid Pd < 50 ppm 5) NaOH 6) Citric acid/EtOH/nHeptane OPRD 2007 p 985 BMS ee 100 %; 99,55 % pur 14 ppm Pd Noter choix du sel (citrate), et taux Pd reste trop élevé malgrès la séquence de réactions.

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