Stimulation de
l’ovulation en FIV
Dr AFRI - Pr MEDJTOH

•Le polyrecrutement folliculaire est obtenu en
administrant des hormones gonadotropes (FSH, LH) à
des doses supra-physiologiques en phase folliculaire.
• souvent, un agoniste de la GnRH leur est associé
•les mécanismes physiologiques de l’ovulation sont
bloqués.

AGONISTE DE LA GNRH : structure et
mécanisme d’action
• L a substitution de la Gly en position 6 par un autre acide aminé a
augmenté la durée de vie
• La substitution de la glycine en position 10 (site de fixation au
récepteur) accroît son affinité pour le récepteur hypophysaire.
• demi-vie des agonistes du GnRH : quelques heures.
supérieure à celle du décapeptide natif qui est de 3 à 6 minutes.
• mime l’action d’une administration continue et non pulsatile de
GnRH.

•période initiale de 48 heures de stimulation
gonadotrope hypophysaire puis une désensibilisation
hypophysaire .
•L’activité biologique de la LH est effondrée.

• désensibilisation durable pendant toute la
période d’administration des agonistes et
réversible à l’arrêt du traitement, après une
période réfractaire

Intérêts
• évitent un pic de LH endogène en cours de stimulation.
• Ils ont permis d’éviter l’annulation de 15 % des cycles de
stimulation pour pic prématuré de LH.

•une programmation des cycles de traitement en
agissant sur la durée d’administration des analogues.
• les protocoles utilisant conjointement des agonistes
du GnRH et des hormones gonadotropes aboutissent
à un recueil ovocytaire +++ et indirectement à
l’obtention d’un nombre d’embryons plus grand.

Inconvénients des agonistes de la Gnrh
• la qualité des ovocytes et des embryons pourraient se
trouver altérée par l’utilisation des agonistes.

• la responsabilité unique des agonistes n’est
pas clairement établie
• l’hyperstimulation ovarienne, les hormones
gonadotropes pourraient être impliquées .

• nombre d’ampoules d’hormones gonadotropes
souvent supérieur lors des protocoles avec agonistes
entraînant un surcoût.
• Cet accroissement est variable en fonction de la
capacité de blocage de l’analogue utilisé et de sa
forme galénique (forme retard ou journalière).

Inconvénients des agonistes de la Gnrh
•libération initiale des hormones
gonadotropes hypophysaires, dans les 48
premières heures , peut initier le
développement de kystes fonctionnels, si
des follicules résiduels sont présents sur les
ovaires.

•La mise en évidence d’un kystes
nécessitera soit une prolongation de
l’administration d’agonistes, soit même
une ponction évacuatrice du kyste.

• les effets secondaires les plus
fréquents, dans le cadre de la FIV : bouffées
de chaleur, céphalées, nausées, troubles de
la mémoire et du caractère.

Différents produits utilisés: decapeptyl
•Les différentes formes galéniques ont été testées dans
des protocoles d’induction de FIV. Aucune différence
significative n’a pu être montrée en termes de
grossesses obtenues en fonction de la forme utilisée
(forme retard, forme journalière).

• chaque forme galénique possède un
pouvoir de blocage gonadotrope
différent qui peut être plus ou moins
adapté à la fonction ovarienne de la
patiente.

•Un blocage intense en préstimulation
recommandé chez les patientes ayant une
réponse hyperpulsatile (OPK) à forts risques de
d’hyperstimulation ovarienne.
•Les formes retards (qui possède une capacité
intense de blocage) seront préconisées

• réserve folliculaire diminuée : forme moins
suppressive (triptoréline journalière ).
•Les doses journalières d’agonistes peuvent
également être modulées.

•efficacité sur la suppression du pic de LH de
demi-doses, voire de quart de doses de
triptoréline avec un potentiel de
recrutement folliculaire meilleur chez les
mauvaises répondeuses.

•D’autres études sont nécessaires pour
évaluer le bénéfice réel de ces protocoles «
allégés » par rapport aux protocoles
classiques, en termes d’ovocytes et de
grossesses obtenues et d’économies
d’hormones gonadotropes .

HORMONES GONADOTROPES
FSH ET LH
Rappel physiolosique
• Les gonadostimulines FSH et LH : glycoprotéines
• 2 sous-unités alpha et bêta.
• sous-unité alpha commune aux deux gonadostimulines
comprenant 92 acides aminés identiques
• sous-unité bêta est différente et confère à l’hormone
gonadotrope sa spécificité d’action.

•L’hormone n’est active que si les deux sous-
unités sont liées.

En début de cycle menstruel:
• seule la FSH est essentielle à la croissance et à la
maturation folliculaire.
• initie le développement folliculaire, Les cellules
de la granulosa prolifèrent et se différencient de
façon dose dépendante de la FSH.

•Elle induit au niveau des cellules de granulosa
l’aromatisation des androgènes produits par la thèque
interne en œstrogènes

• induit les récepteurs de LH sur les cellules de granulosa
• la sécrétion des sous-unités alpha et bêta de l’inhibine et
de l’activine par ces cellules
• ces deux hormones régulent la sécrétion hypophysaire de
FSH et exercent une action ovarienne paracrine.

•L’inhibine stimule la production
d’androgènes par la thèque interne induite
par IGF-1 et LH.
•L’activine augmente la sensibilité des
cellules de la granulosa à l’action de la FSH.
Elles facilitent le développement final du
follicule dominant.

•La LH est active en fin de phase folliculaire du
fait de la présence de ses récepteurs induit par la
FSH sur les cellules de granulosa.
•Elle stoppe la croissance du follicule et agit sur la
maturation finale du follicule.

•La sécrétion et libération massive de LH
induit l’ovulation.
• En phase lutéale, la LH stimule la
production de progestérone par le corps
jaune pour favoriser et maintenir la
nidation.

•La FSH peut à elle seule assurer une maturation
folliculaire complète chez la femme
• la LH pourrait avoir une action positive sur
l’étape finale de la maturation. Son apport en fin
de phase folliculaire conjointement à la FSH
pourrait peut avoir une action bénéfique sur la
qualité ovocytaire.

FSH RECOMBINANTE (Rec FSH)
•synthétisée à partir de cellules ovariennes de
hamster chinois transfectées par les gènes
codant pour les sous-unités alpha et bêta de la
FSH.

•La structure tridimensionnelle de la FSH
recombinante et la répartition des hydrates de
carbone sont très proches de l’hormone native.
•La FSH synthétisée est ensuite purifiée par
immunochromatographie sur anticorps
monoclonaux permettant d’obtenir une activité
FSH spécifique.

• hormone extrêmement purifiée
• efficacité biologique constante d’un lot à l’autre.
•Sa haute purification a amélioré sa tolérance
locale et a diminué les réactions immunitaires.

•La FSH recombinante :2 produits sont
disponibles: Gonal , Puregon
•La FSH recombinante apparaît la plus purifiée et
la plus proche structurellement de l’hormone
native.

DIFFÉRENTS PROTOCOLES DE
FÉCONDATION IN VITRO
Protocole long
• le plus employé dans le monde.
• Le nombre de follicules et d’ovocytes recueillis est plus
important et le taux de grossesses supérieur à ceux des
autres protocoles (protocole court et protocole sans
agoniste).
• La programmation de la surveillance d’induction de
l’ovulation et du prélèvement ovocytaire sont simplifiés.

Principe du traitement
•Désensibilisation hypophysaire complète par
l’administration d’un analogue du GnRH.
•Le premier jour d’administration peut être situé
au 1er ou 2e jour du cycle ou en milieu de phase
lutéale.

• chute de la LH plasmatique et de l’œstradiolémie est
assurée en moyenne au bout de 10 à 14 jours.

• Estradiol et progestérone plasm doivent être bas :(< 60
pg/mL et 1 ng/mL, respectivement)
• l’échographie: aucun follicule supérieur à 10 mm.
• La stimulation par hormones gonadotropes est alors
débutée
• l’analogue est poursuivi jusqu’au déclenchement de
l’ovulation

•Les doses d’hormones gonadotropes utilisées
pendant les 7 à 8 premiers jours de stimulation
sont variables

• l âge, les dosages hormonaux (FSH, LH, œstradiol de
base
•l’aspect échographique des ovaires (ovaire
polykystique, dystrophie ovarienne avec kystes
fonctionnels),
• les antécédents chirurgicaux ovariens ou les résultats
d’une précédente FIV.

•La surveillance hormonale et échographique
de la stimulation débute vers le 7e ou 8e
jour de stimulation.
• La posologie des hormones gonadotropes
est alors adaptée en fonction du résultat.

•Schémas d’administration de l’analogue
•Deux schémas sont proposés :
•- début de l’analogue au 1er ou 2e jour du cycle avec
utilisation d’une forme journalière ou retard
d’analogue
•programmation préalable ou non du cycle par un
progestatif (noréthistérone) ou un œstro progestatif

•début de la stimulation à partir de J10 pour
la forme journalière et J15 pour la forme
retard
• conditions :absence de follicules supérieurs
à 10 mm à l’échographie, et si les taux
d’œstradiol et de progestérone sont bas

• début de l’analogue en phase lutéale (J22-
J24) avec début de la stimulation à J3 du
cycle
•l’échographie et dosages satisfaisants ou à
J12 après le début de l’analogue

• débuter l’analogue en phase lutéale pour
augmenter le recrutement folliculaire et le
taux d’implantation.
• les deux protocoles : résultats
satisfaisants.

•La programmation préalable par un progestatif
ou un œstroprogestatif : diminue l’incidence des
kystes fonctionnels
•Ces kystes apparaissent chez environ 5 à 10 %
des patientes. Ils s’accompagnent presque
toujours dans un premier temps d’une
hyperœstradiolémie.

En cas de kyste ovarien
• blocage par l’analogue peut être prolongée et
les kystes disparaissent le plus souvent avec la
chute de l’œstradiolémie .
• la patiente signale souvent des métrorragies
concomitantes.

• si le kyste ne régresse pas malgré la chute des stéroïdes
ovariens. Une ponction échoguidée par voie transvaginale

PROTOCOLE « STEP UP »
•utilise des doses croissantes d’hormones
gonadotropes.
• ne tient pas compte de la physiologie, et en
particulier du seuil de FSH à partir duquel la
croissance folliculaire nécessite une quantité plus
faible de FSH.
•Le risque d’obtenir plus fréquemment une
hyperstimulation ovarienne et une maturation
folliculaire inadéquate.

•Les taux de grossesses sont moins bons ,
• Il est nécessaire chez un certain nombre de patientes
d’augmenter les doses de stimulations , même si le
protocole de départ était un protocole step down) en
raison d’une progression médiocre de la croissance
folliculaire et de l’œstradiolémie.
•En cas d’échec, le protocole suivant doit utiliser des
doses de départ supérieures.

Protocole court
•l’effet flare up de l’analogue, dans les 48 premières
heures de son administration, avec libération
massive de FSH et LH hypophysaires. L’analogue
initie le recrutement folliculaire.

•Il est commencé entre le 1er et le 3er jour
du cycle et poursuivi jusqu’au
déclenchement de l’ovulation.
• Ce cycle peut être spontané ou être
programmé par l’administration préalable
d’un progestatif (noréthistérone).

•La forme galénique de l’analogue est
toujours une forme d’administration
journalière
• L’injection des hormones gonadotropes
débute dès le 3e jour d’injection de
l’analogue et assure la croissance folliculaire
initiée.

•Les doses initiales de gonadostimulines
varient de 150 à 450 UI.
•La surveillance hormonale et échographique
est assurée à partir du 7e jour du
traitement.

•Ce protocole de stimulation est moins
fréquemment utilisé que le protocole long.
• s’adresse aux patientes mauvaises
répondeuses : ATCD FIV le nombre d’ovocytes
recueillis est faible (1 à 5) et l’œstradiolémie
basse (< 4 000 pmol/L ou 1 300 pg/mL) le jour
du déclenchement.

•La durée courte d’administration de
l’analogue conjuguée à l’effet flare up de
celui-ci permettent, chez un certain nombre
de patientes, d’améliorer le recrutement
folliculaire et la stéroïdogenèse.

• le résultat final en terme d’ovocytes recueillis et
fécondés et le taux d’implantation restent
inferieurs aux protocoles long
• expose les patientes aux kystes fonctionnels et
les montées de progestérone plasmatique
supérieures à 3 ng/mL nécessitant l’arrêt du
traitement.

•Le protocole court est déconseillé aux
patientes présentant un recrutement
folliculaire important : risque
d’hyperstimulation +++

•Chez les patientes normorépondeuses :
taux de grossesses supérieur pour le
protocole long par rapport au protocole
court

PROTOCOLE MINI-COURT
• variante du protocole court.
• indiqués chez les mauvaises répondeuses
• aux patientes présentant un trouble de la folliculogènèse :
• cinétique de croissance folliculaire satisfaisante
• Mais un recueil ovocytaire médiocre ou de mauvaise
qualité.
( effet délétère de l’analogue suspecté )

•L’analogue est débuté au 1 er ou 2e jour du
cycle mais arrêté après 7 jours
(diminuer l’effet nocif de l’analogue )
•Le schéma d’injection des hormones
gonadotropes est identique au protocole court.

•la durée d’injection suffisante pour prévenir un pic
endogène de LH et permettrait l’amélioration de la
réponse ovarienne.
• inconvénient : chute ou une stagnation de
l’œstradiolémie est très souvent retrouvée à l’arrêt de
l’analogue, nécessitant une augmentation des doses
d’hormones gonadotropes. Cette constatation n’est
pas actuellement clairement expliquée

• prudence !
quant à l’utilisation de ce type de protocole
qui n’a pas fait la preuve de sa supériorité
sur le protocole court

PROTOCOLE ULTRA-COURT
•L’administration de l’analogue est réduite à trois
jours .
•variante du protocole sans agoniste avec un
risque de pic endogène diminué mais non nul
• intéressant chez les mauvaises répondeuses.

SYNTHÈSE
 les patientes peuvent être divisées en trois groupes
en fonction de leur réponse ovarienne :
•Les patientes normorépondeuses à fonction ovarienne
normale : protocole long

•La forme galénique de l’analogue du GnRH
paraît indifférente et dépend des équipes

•Les patientes mauvaises répondeuses à réserve
folliculaire diminuée ou présentant une
folliculogenèse de mauvaise qualité : protocole court
en première ou deuxième intention ou un protocole
long utilisant des demi doses d’analogue et de
préférence une forme galénique à capacité de blocage
modérée en évitant les formes retards, ou un
protocole sans agoniste ou ultra-court

•les patientes à réponse exagérée (OPK) :protocole
long avec ou sans blocage préalable de la fonction
ovarienne par un œstroprogestatif .
•L’agoniste pourra présenter une capacité de blocage
importante ou être une forme retard.
•La FSH sera utilisée à petites doses.

ADAPTATION THÉRAPEUTIQUE
•Le traitement de stimulation sera adapté
journellement en fonction de chaque contrôle
effectué.
•Il est important que la croissance folliculaire soit
progressive et évolue parallè­lement à l’augmentation
de l’œstradiolémiè.

•Dans l’idéal, la maturation folliculaire finale
permet aux follicules de croître de 10 à 20 mm
de diamètre et doit s’effectuer en 5 à 7 jours.
•La montée de l’œstradiolémie est exponentielle.
•Le taux final d'œstradiolemie doit être
proportionnel au nombre de follicules matures
(> 14 mm)

•Ce taux est environ de 250 à 300 pg/mL (800 à 1
000 pmol/L) par follicule mature
• L’intérêt du dosage de progestérone est
controversé. Il peut, s’il est supérieur à 1 ng/mL
en fin de stimulation témoigner d’une
lutéinisation prématurée du follicule.

•Cette augmentation serait corrélée pour certains
à un taux d’implantation embryonnaire diminué
•D’autres, ne retrouvent aucune incidence sur le
nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus, ni
sur le taux d’implantation.

•Dans le cas d’une croissance harmonieuse
des follicules avec évolution progressive de
l’œstradiolémie, les doses d’hormones
gonadotropes resteront inchangées jusqu’au
déclenchement de l’ovulation

Antagonistes de la Gnrh

Protocole antagoniste doses multiples

Protocole antagoniste fixe dose unique

Protocole antagoniste dose unique
flexible

Protocoles avec antagonistes de
la GnRH
•Les antagonistes, en entraînant une décroissance
rapide de la LH, permettent d’éviter et l’effet flare up,
et la longue désensibilisation ovarienne avec son
cortège d’effets indésirables potentiels.
•Ils sont administrés juste avant la phase ovulatoire
présumée pour inhiber le pic de LH ovulatoire.

• Deux protocoles sont possibles :
• soit des petites doses journalières d’antagonistes du
sixième au onzième jour du cycle pour bloquer la sécrétion
de LH en se rapprochant ainsi d’un protocole agoniste de
type court
• soit injection unique vers le huitième jour du cycle d’une
dose plus forte, active pendant trois ou quatre jours,
parfois suivie de quelques jours à petite dose en cas de
follicule moins mature laissant craindre l’ovulation.
• L’efficacité en dose simple ou en dose multiple semble
comparable.

Choix entre agonistes et
antagonistes
•L’utilisation des protocoles de stimulation
avec recours initial d’agonistes ou
d’antagonistes permet un taux de grossesse
clinique après FIV autour de 40 % chez les
patientes ayant le meilleur pronostic de
succès.

•Dans la fécondation in vitro, le nombre d’embryons
transférés améliore les chances de succès, mais
augmente aussi de façon significative le nombre de
grossesses multiples.
•Aussi, actuellement, le transfert se limite à deux ou
trois embryons ; il n’existe pas de différence sur le
taux de grossesse obtenue, mais un taux supérieur de
gémellarité pour le transfert de trois embryons

•Différentes méta-analyses comparant les deux types
de traitements plaident actuellement légèrement en
faveur des agonistes, si l’on considère le nombre
d’ovocytes produits.
• La moins forte suppression de la LH avec les
antagonistes associée à des doses de
gonadotrophines en général plus faibles pourrait
expliquer cette différence en faveur des agonistes.

•L’utilisation d’estrogènes en préparation du cycle
à l’intervention des antagonistes permettrait
d’améliorer la stimulation ovarienne.
• Mais, quel que soit le type de traitement, les
pourcentages d’ovocytes matures obtenus et les
taux de fertilité sont comparables.

• les protocoles utilisant les antagonistes
pourraient avoir un intérêt particulier chez
les « faibles répondeuses », chez les
patientes à risque d’hyperstimulation ou en
cas de recueil respectant le cycle naturel.

•L’utilisation des antagonistes pour bloquer
l’ovulation dans le cycle naturel peut être
utile chez des patientes ayant eu
antérieurement de mauvaises réponses à
différents protocoles de stimulation ou des
échecs d’implantation d’embryon.

Merci
Pour
Votre
Attention