Linfomas

1. PROGRAMA DE CANCER
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
LinfomasLinfomas
Dr. Mauricio Ocqueteau TDr. Mauricio Ocqueteau T

2. Hematopoiesis NormalHematopoiesis Normal

4. Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtras
EnfermedadesEnfermedades
Sindrome DownSindrome Down
OtrosOtros

5. Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtras
EnfermedadesEnfermedades

6. Oncogénesis: etiología
VirusVirus
PapilomaPapiloma
Ebstein BarrEbstein Barr
Hepatitis BHepatitis B
RetrovirusRetrovirus
Tu.Epitelio EscamosoTu.Epitelio Escamoso
Linfoma BurkittLinfoma Burkitt
Ca.NasofaríngeoCa.Nasofaríngeo
Otros: EH, etcOtros: EH, etc
HepatomaHepatoma
HTLV-I (ATLL)HTLV-I (ATLL)
HIV-Herpes VIIIHIV-Herpes VIII

7. Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtras
EnfermedadesEnfermedades

8. Oncogénesis: etiología
AgentesQuímicosAgentesQuímicos

9. Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtras
EnfermedadesEnfermedades

10. Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtras
EnfermedadesEnfermedades
LMCr, MDSLMCr, MDS

11. Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtras
EnfermedadesEnfermedades

12. Oncogénesis: Ciclo Celular

13. Muerte Celular Programada “Apoptosis”

14. Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:
Control de Proliferación,Control de Proliferación,
Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte
LeucemiaLeucemia
• rasras
• F. TrascripciónF. Trascripción
• c-mycc-myc
• p53p53
• RbRb
MutaciónMutación
TraslocaciónTraslocación
AmplificaciónAmplificación

15. Ciclo Celular
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

16. Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
Crecimiento CelularCrecimiento Celular
TumorTumor

17. LINFOMAS
1.1. Patología clonal maligna de células de origenPatología clonal maligna de células de origen
linfoide generalmente en los ganglios u otroslinfoide generalmente en los ganglios u otros
tejidos linfáticos.tejidos linfáticos.
2.2. Es un grupo heterogéneo de enfermedades que seEs un grupo heterogéneo de enfermedades que se
han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) yhan dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y
Linfomas No Hodgkin (LNH).Linfomas No Hodgkin (LNH).
3.3. Cada añ o aparecen 200 casos por milló n deCada añ o aparecen 200 casos por milló n de
habitantes.habitantes.
4.4. La incidencia LNH/LH es 6:1La incidencia LNH/LH es 6:1
5.5. Su frecuencia estáaumentando.Su frecuencia estáaumentando.

19. ADENOPATIASADENOPATIAS
SINDROME FEBRIL PROLONGADOSINDROME FEBRIL PROLONGADO
FATIGABILIDADFATIGABILIDAD
BAJA DE PESOBAJA DE PESO
SUDORACION NOCTURNASUDORACION NOCTURNA
LINFOMAS
SINTOMAS Y SIGNOS GENERALESSINTOMAS Y SIGNOS GENERALES

21. Sindromes Linfoproliferativos

22. 1.1. Es mas frecuente en hombres que en mujeresEs mas frecuente en hombres que en mujeres
2.2. Hay incidencia peak entre los 15-40 añ os.Hay incidencia peak entre los 15-40 añ os.
3.3. Etiología desconocida.Etiología desconocida.
4.4. Se asocia a infecció n por virus EBV.Se asocia a infecció n por virus EBV.
5.5. La presentació n típica es por adenopatía indolora,La presentació n típica es por adenopatía indolora,
habitualmente cervical. Los ganglios varían enhabitualmente cervical. Los ganglios varían en
tamañ o, la ingestió n de alcohol puede causartamañ o, la ingestió n de alcohol puede causar
dolor.dolor.
6.6. Puede haber hepato y esplenomegalia.Puede haber hepato y esplenomegalia.
7.7. Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso,Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso,
sudoració n profusa, prurito.sudoració n profusa, prurito.
Linfoma de Hodgkin

23. 1.1. Puede existir compromiso extranodal en pulmó n,Puede existir compromiso extranodal en pulmó n,
Sistema Nervioso Central, piel y hueso.Sistema Nervioso Central, piel y hueso.
2.2. Infecciones por deficit de inmunidad celular-Infecciones por deficit de inmunidad celular-
humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).
LABORATORIOLABORATORIO
1.1. Anemia normocítica normocró mica.Anemia normocítica normocró mica.
2.2. Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinó fila.Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinó fila.
3.3. VHS elevada.VHS elevada.
4.4. Funció n hepática puede estar alterada.Funció n hepática puede estar alterada.
5.5. LDH elevada puede ser pronó stica, útil enLDH elevada puede ser pronó stica, útil en
seguimiento.seguimiento.
6.6. Frotis leucoeritroblástico.Frotis leucoeritroblástico.
Linfoma de Hodgkin

24. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICACLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA
1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso
2.-Esclerosis Nodular2.-Esclerosis Nodular
3.-Celularidad Mixta3.-Celularidad Mixta
4.-Depleció n Linfocitaria4.-Depleció n Linfocitaria
Las células de Reed Sternberg son características,Las células de Reed Sternberg son características,
pero su origen exacto no es conocido, existe unpero su origen exacto no es conocido, existe un
infiltrado reactivo de eosinó filos, célulasinfiltrado reactivo de eosinó filos, células
plasmáticas, linfocitos e histiocitos.plasmáticas, linfocitos e histiocitos.
LH sería de origen B.LH sería de origen B.
Linfoma de Hodgkin

28. ETAPIFICACIONETAPIFICACION
1.1. Clínica y Patoló gicaClínica y Patoló gica
2.2. Examen físicoExamen físico
3.3. Biopsia de ganglioBiopsia de ganglio
4.4. Radiología, Rx Torax, TAC, RMNRadiología, Rx Torax, TAC, RMN
5.5. Cintigrafía con GalioCintigrafía con Galio
6.6. Biopsia de Médula OseaBiopsia de Médula Osea
7.7. LinfografíaLinfografía
8.8. Tiene importancia pronó stica y para decidir elTiene importancia pronó stica y para decidir el
tratamiento.tratamiento.
Linfoma de Hodgkin

29. ESTADIOESTADIO
II Un ganglio o estructura linfoide.Un ganglio o estructura linfoide.
IIII Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.
IIIIII Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.
IVIV Compromiso de otros ó rganos, hígado, médulaCompromiso de otros ó rganos, hígado, médula
ó sea, SNC.ó sea, SNC.
AA Sin síntomas.Sin síntomas.
BB Fiebre, sudoració n nocturna, pérdida de peso más deFiebre, sudoració n nocturna, pérdida de peso más de
10%.10%.
Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.
EE Enfermedad extraganglionar.Enfermedad extraganglionar.
Linfoma de Hodgkin

30. Linfoma de Hodgkin

31. Linfoma de Hodgkin

33. PRONOSTICOPRONOSTICO
1.1. El estadío es de vital importancia.El estadío es de vital importancia.
2.2. 90% de los I y II pueden ser curados, este % cae90% de los I y II pueden ser curados, este % cae
significativamente a 50 % de los IV.significativamente a 50 % de los IV.
3.3. Pacientes mayores tienen peor pronó stico,Pacientes mayores tienen peor pronó stico,
también los con histología depleció n linfocitaria.también los con histología depleció n linfocitaria.
4.4. El LH diagnosticado en el embarazo es de malEl LH diagnosticado en el embarazo es de mal
pronó stico.pronó stico.
Linfoma de Hodgkin

34. TRATAMIENTOTRATAMIENTO
1.1. Depende del EstadíoDepende del Estadío
2.2. I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)
3.3. I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)
4.4. Enfermedad Bulky: Quimioterapia + RadioterapiaEnfermedad Bulky: Quimioterapia + Radioterapia
5.5. Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarseRecaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse
QT, si la recaída es antes de un añ o o previa QTQT, si la recaída es antes de un añ o o previa QT
debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis condebe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con
rescate de stem cellsrescate de stem cells
Linfoma de Hodgkin

35. Linfoma de Hodgkin
QuimioterapiaQuimioterapia

36. 1.1. LNH son un grupo heterogéneo de enfermedadesLNH son un grupo heterogéneo de enfermedades
malignas de origen linfático que comprenden unamalignas de origen linfático que comprenden una
amplia gama de presentaciones clínicas, diferentesamplia gama de presentaciones clínicas, diferentes
histologías y diferentes categorías pronó sticas.histologías y diferentes categorías pronó sticas.
2.2. Aparecen en todas las edades, con tumoresAparecen en todas las edades, con tumores
indolentes mas comunes en los pacientesindolentes mas comunes en los pacientes
mayores.mayores.
3.3. Constituyen una expansió n clonal de una célulaConstituyen una expansió n clonal de una célula
normal que se congela en un nivel particular denormal que se congela en un nivel particular de
diferenciació n.diferenciació n.
4.4. La mayoría son de origen en células de línea B.La mayoría son de origen en células de línea B.
Linfoma no Hodgkin

37. 1.1. En su etiología, factores ambientales incluyen unaEn su etiología, factores ambientales incluyen una
respuesta anormal a infecciones virales:respuesta anormal a infecciones virales:
2.2. Virus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de BurkittVirus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de Burkitt
3.3. Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto,Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto,
4.4. A infecciones bacterianas, como el linfoma gástricoA infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico
asociado a infecció n cró nica por Helicobacterasociado a infecció n cró nica por Helicobacter
pylori.pylori.
5.5. A radiació n, o ciertas drogas (fenitoína).A radiació n, o ciertas drogas (fenitoína).
6.6. Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).
7.7. Inmunosupresió n (post-trasplante, SIDA).Inmunosupresió n (post-trasplante, SIDA).
Linfoma no Hodgkin

38. Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
LeucemiaLeucemia
• rasras
• F. TrascripciónF. Trascripción
• c-mycc-myc
• p53p53
• RbRb
MutaciónMutación
TraslocaciónTraslocación
AmplificaciónAmplificación
FENOTIPOFENOTIPO

39. Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
LinfomaLinfoma
• t(14;18) bcl-2t(14;18) bcl-2
• t(11;14) Ciclina D1t(11;14) Ciclina D1
• t(8;14) c-myct(8;14) c-myc
MutaciónMutación
TraslocaciónTraslocación
AmplificaciónAmplificación
FENOTIPOFENOTIPO

40. Caso ClínicoCaso Clínico
rt-PCR t(15;17) alrt-PCR t(15;17) al
DiagnósticoDiagnóstico
PacientePaciente
Control(+)Control(+)
Control(-)Control(-)

46. 10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054001
CD3 ->
0 256 512 768 1024
JA20054001
FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054001
CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054003
CD19 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054005
CD10 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054007
CD22 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054009
KAPPA ->
Caracterización Sd. Linfoproliferativo
LLC

48. 10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093001
CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093001
CD3 ->
10%
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093003
CD19 ->
0 256 512 768 1024
HC20093003
FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093003
CD7 ->
43%
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093005
CD10 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093007
CD22 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093009
KAPPA ->
Caracterización Sd. Linfoproliferativo
Médula Osea LNH Células del Manto

50. 10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001
m CD34 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001
m CD45 ->
0 256 512 768 1024
AC02683001
FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001
c TdT ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683002
c MPO ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683003
CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683005
CD19 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683005
CD10 ->
Caracterización Leucemias Agudas
LLA Común

51. 10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862001
CD4 SP ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862001
CD4 SP ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862001
CD3 ->
0 256 512 768 1024
RO98862001
FSC-Height ->
5%
N
N
N
P
P
N
M
M
P
P
P
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862003
CD7 SP ->
P
N P
P
P
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862015
CD3 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862002
CD4 SP ->
0 256 512 768 1024
RO98862002
FSC-Height ->
Live Gate on CD3+/++ cells
Caracterización Sd. Linfoproliferativo
Sangre Periférica

53. Biología Molecular en Leucemias
MicroarraysMicroarrays
DCG
LLC

54. PRONOSTICOPRONOSTICO
1.1. El pronó stico depende en gran medida de laEl pronó stico depende en gran medida de la
histología.histología.
2.2. La presencia de enfermedad Bulky y compromisoLa presencia de enfermedad Bulky y compromiso
de mútiples sitios extranodales.de mútiples sitios extranodales.
3.3. Edad, perfomance status.Edad, perfomance status.
4.4. Son pronó sticos B2 micrglobulina y LDH.Son pronó sticos B2 micrglobulina y LDH.
5.5. Indice pronó stico internacional.Indice pronó stico internacional.
Linfoma no Hodgkin

55. Survival - Binet Stages
Years
Survival
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
4 8 12 16 20 24 28
BinetA
BinetB
BinetC
BinetA n=440; median15.5yrs
BinetB n=144; median 5.5yrs
BinetCn=101; median 3yrs
EHFV, Barcelona

56. Crespo, M. et al. N Engl J Med 2003;348:1764-1775
Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the
Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic
Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70

57. TRATAMIENTOTRATAMIENTO
1.1. Debe efectuarse etapificació n como en LH, losDebe efectuarse etapificació n como en LH, los
pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV.pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV.
2.2. Los pacientes con LNH agresivos, generalmenteLos pacientes con LNH agresivos, generalmente
son menos avanzados.son menos avanzados.
3.3. Depende fundamentalmente de la histología.Depende fundamentalmente de la histología.
4.4. Los indolentes sin tratamiento pueden tener largaLos indolentes sin tratamiento pueden tener larga
sobrevida a diferencia de los agresivos que sinsobrevida a diferencia de los agresivos que sin
tratamiento tienen corta sobrevida.tratamiento tienen corta sobrevida.
5.5. Los agresivos pueden responder muy bien alLos agresivos pueden responder muy bien al
tratamiento y ser curados a diferencia de lostratamiento y ser curados a diferencia de los
indolentes que responden pero recaen.indolentes que responden pero recaen.
Linfoma no Hodgkin

58. TRATAMIENTO LNH INDOLENTESTRATAMIENTO LNH INDOLENTES
1.1. Pacientes asintomáticos pueden ser observados porPacientes asintomáticos pueden ser observados por
meses o añ os sin terapia.meses o añ os sin terapia.
2.2. Cuando se requiere tratamiento las opciones son :Cuando se requiere tratamiento las opciones son :
alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.
3.3. En pacientes jó venes protocolos da QT altas dosisEn pacientes jó venes protocolos da QT altas dosis
+ rescate stem cells están en ejecució n.+ rescate stem cells están en ejecució n.
Linfoma no Hodgkin

59. TRATAMIENTO LNH AGRESIVOSTRATAMIENTO LNH AGRESIVOS
1.1. Localizados I y IILocalizados I y II QT (CHOP) + RT.QT (CHOP) + RT.
2.2. Avanzados QT hasta remisó n completa + RT aAvanzados QT hasta remisó n completa + RT a
sitios Bulky.sitios Bulky.
3.3. Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.
4.4. Linfoma Linfoblástico Como LLA.Linfoma Linfoblástico Como LLA.
Linfoma no Hodgkin

60. NUEVOS TRATAMIENTOSNUEVOS TRATAMIENTOS
1.1. Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)
2.2. Interleukina 2Interleukina 2
3.3. InterferonInterferon
4.4. Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)
5.5. Antisense para Bcl-2Antisense para Bcl-2
Linfoma no Hodgkin

61. Oncogénesis: modelo terapéutico
LNH FolicularLNH Folicular CD10CD10
CD19CD19 CD22CD22
CD20CD20CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
RITUXIMABRITUXIMAB

63. Muchas GraciasMuchas Gracias