Diabète néonatal
Sophie Stoppa, m.d.
Fellow endocrinologie
CHU Sainte-Justine
Pediatric Endocrinology, Sperling, Sd Edition
Définitions
• Diabète néonatal: Hyperglycémie
apparaissant dans le 1er
mois de vie,
durant au minimum 2 semaines et
nécess...
Quelques chiffres
• Le diabète néonatal
– 1/400000-500000 nouveaux-nés selon la
base orphanet, monde entier.
• En 1842: sy...
Hyperglycémie néonatale
• Infusion de soluté glucosé
• ELBW
– Sécrétion d’insuline réduite
– Production hépatique incomplè...
Diabète néonatal
– Diagnostic d’exclusion de l’hyperglycémie
néonatale
– 2 types:
• Transitoire (50-60% cas de DMN)
– phén...
Présentation classique
• Retard de croissance intra-utérin
• Perte pondérale
• Déshydratation
• Hyperglycémie
• Glycosurie...
Embryogenèse
Embryogenèse pancréas
endocrine
• Activité fonctionnelle du pancréas
endocrine est entièrement dépendante
de l’acquisition...
1 intestin antérieur
2 intestin moyen
3 intestin postérieur
4 notochorde
5 membrane oropharyngée / stomodeum
6 membrane cl...
1 intestin antérieur
2 intestin moyen
3 intestin postérieur
4 notochorde
5 membrane oropharyngée
6 membrane cloacale
7 all...
1 Intestin antérieur
2 intestin moyen
3 intestin postérieur
4 notochorde
5 membrane oropharyngée
6 membrane cloacale
7 all...
Mécanisme sécrétion
Insuline
Sécrétion de l’Insuline
Diabète néonatal transitoire
Diabète néonatal transitoire
• En 1926: Ramsey: DM transitoire,
pseudo-diabète, hyperglycémie
idiopathique néonatale
• Rat...
Diabète néonatal transitoire
• Présentation clinique:
– Retard de croissance, macroglossie (30%)
– Hyperglycémie dans le p...
Diabète néonatal transitoire
• Pathophysiologie:
– 1995: isodysomie uniparentale paternelle du
chr 6 (6q24)
– Gène ZAC ( z...
Diabète néonatal permanent
KATP Channel
• Canaux qui régulent la sécrétion
d’insuline des cellules béta
pancréatiques
• Mutations activatrices -> aug...
Figure 2 Model for the [beta]-cell KATPFigure 2 Model for the [beta]-cell KATP
channelchannel
Biochem. Soc. Trans. (2002) ...
Kir6.2
• KCNJ11: gène codant pour sous unité
Kir6.2
• Mutation activatrice
– DMN chez SGA
– +/- anomalies neurologiques ( ...
SUR1
• ABCC8: gène codant pour sous unité
SUR1 (type 1 subunit of the sulfonylurea
receptor)
• Mutation activatrice
– DMN ...
Ipf-1
• 1997: enfant avec agénésie pancreas
– Attribué à mutation homo de la séquence
codant pour le gène IPF-1 ( Insulin ...
Ipf-1
• Présentation clinique:
– Retard de croissance intra-utérin sévère
– DMN sans acidocétose
– Failure to thrive par m...
Syndrome de Wolcott Rallison
• Rare, Autosomique récessif
• Diabète débutant souvent période
néonatale associé dysplasie m...
Immunodysrégulation liée à X
• Autoimmunité atteignant les cellules des
îlots
• Présentation clinique
– Garçons, DMN, dysr...
Déficit en glucokinase
• Glucokinase : régule le métabolisme
glucidique dans les cellules des îlots
• Mutation du gène de ...
En résumé – DMN Permanent
Présentation
Mutation Kir6.2 Anomalie neurologique
Syndrome de DEND ( retard DVT, épilepsie)
IPF...
Traitement
Diagnostic
• Si hyperglycémie plus de 2 semaines ou
hyperglycémie et acidocétose:
Le diagnostic de DMN doit être suspecté
...
Traitement de l’hyperglycémie
• Traitement débuté lorsque la glycémie
> 10-11 mmol/l
– Diminution de infusion de glucose: ...
Traitement de l’hyperglycémie
• Infusion continue d’insuline
– Dans un D5%, débit de 0.01 u/kg/h puis
ajustement pour but ...
Traitement Diabète Néonatal
• Insulinothérapie:
– Insuline = majeur facteur de croissance
intra-utérin
– DMN: production/r...
Traitement Diabète Néonatal
• Contrôle métabolique difficile:
– Nn malades:
• Svt stressés
• Allaitement avec prise calori...
Traitement Diabète néonatal
– Insulinothérapie s/c:
• Contrôle glycémique 3-4h
• Cible glycémique:
Période néonatale: 5-20...
Traitement Diabète néonatal
• Management comme pour hyperglycémie
• Insulinothérapie i.v reste en première ligne
• Puis da...
Traitement Diabète néonatal
– Hypoglycémie:
• Glycémie < 5mmol/l
– Sucrose 66.7% ( 0.6ml/kg)
» Index glycémie plus bas que...
Conclusion
• Le diabète néonatal survient dans les
premiers jours de vie et se manifeste par
une hyperglycémie chez un enf...
Bibliographie
• Pediatric Endocrinology, Sperling, second Edition
• Ozlu F et al, Neonatal Diabetes Mellitus. Indian pedia...
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Une perspective générale du diabète néonatal qu'il soit transitoire ou permanent.

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  • Typiquement, l’hyperglycémie apparaît quand un nn ne peut s’adapter à une infusion de glucose en diminuant sa production endogène de glucose ou l’augmentation de la captation périphérique du glucose
  • Stade 9/27jours environ. L&amp;apos;embryon commence sa plicature ventrale. Le tube neural n&amp;apos;est pas encore fermé à ce stade. L&amp;apos;ébauche cardiaque qui est initialement située devant l&amp;apos;embryon a déjà subi sa rotation de 180°.
  • Stade 10/ 28 jours. Avec l&amp;apos;allongement du tube intestinal par suite de la flexion de l&amp;apos;embryon, de nouvelles structures importantes se développent par bourgeonnement de l&amp;apos;endoderme dans la région de l&amp;apos;intestin antérieur. Il s&amp;apos;agit notamment de la glande thyroïde
  • Stade 13, 32 jours. – une ébauche pancréatique dorsale sur la partie dorsale, riche en îlots endocrines, à l’ origine du pancréas dorsal (elle va être à l’origine de la queue, du corps , de l’isthme et de la partie supérieure et antérieure de la tête du pancréas) ;
    –une ébauche ventrale. La fusion des deux ébauches lors de la septième semaine de vie embryonnaire s’accompagne d’une fusion des deux systèmes canalaires drainant initialement les deux ébauches pancréatiques . La plupart des anomalies congénitales anatomiques du pancréas résultent, soit de l’arrêt de l’embryogenèse normale, soit de troubles de la migration du bourgeon ventral, soit de la persistance de vestiges embryonnaires. Les changements morphologiques dépendent de l0expression génique.
  • Mécanisme de sécrétion de l’insuline qui est dépendant du taux de glucose. Transporteur du glucose dans la cellule beta via le transporteur glut2. phosphorylation par la glucokinase. Oxydation du gluc (glycolyse) dans le cytoplasme et phosphorylation oxydative dans la mitochondrie augmente la concentration d’ATP. Le canal KATP se ferme en présence d’ATP -&amp;gt; dépolarisation -&amp;gt; ouverture du canal calcique voltage-dépendant. Augmentation du calcium ionisé cytoplasmique entrainant l’exocytose de l’insuline.
  • 2 copies du chromosome 6 données par le père. Cas de duplication paternelle non balancée de 6q22-23. Promoteur du gene ZAC doit être methylé pour être actif
  • Canal KATP: est constitué d’une sousunité Kir6.2, positionnée autour d’un pore central et 4 sousunités SUR1
  • Sulfonyurée facilite la fermeture des canaux katp donc dépolarisation de la membrane
  • Désorde AR, rare. . Le gène en cause code pour une protéine kinase qui joue un rôle dans la traduction des protéines. Ce gène est exprimé de manière ubiquitaire mais très fortement aussi dans les îlots de Langerhans. Le mécanisme exact pathogénique mis en œuvre reste indéterminé.
  • Très rarement le diabète néonatal s’associe à une dysrégulation immune et à une diarrhée sévère qui mènent à une mort précoce. Très récemment un cas a été étudié en détail et une infiltration lymphocytaire massive du pancréas (insulite) du cœur et des poumons a pu être découverte. Il s’agissait d’un cas de diabète congénital. Cette forme de diabète où l’atteinte pancréatique est une atteinte auto-immune parmi d’autres est liée à une anomalie d’un facteur de transcription impliqué aussi dans le développement des lymphocytes
  • La glucokinase est l’enzyme qui phosphoryle le glucose en glucose 6 phosphate dans la cellule à insuline et permet à celle-ci de répondre à des taux croissants de glucose par une sécrétion d’insuline adaptée. Les anomalies présentes à l’état hétérozygote du gène de la glucokinase entraînent le plus souvent un « diabète de  la maturité apparaissant chez le jeune » (MODY) mais ont été aussi impliquées dans des formes très précoces d’hyperglycémies chroniques. Très récemment des anomalies à l’état homozygote du gène de la glucokinase qui altèrent totalement sa capacité à phosphoryler le glucose et donc altèrent la capacité de la cellule ß à augmenter sa sécrétion d’insuline ont été décrites dans deux cas de diabètes néonataux permanents.
  • 150-200 mg/dl
  • Diabète néonatal nov 2008

    1. 1. Diabète néonatal Sophie Stoppa, m.d. Fellow endocrinologie CHU Sainte-Justine
    2. 2. Pediatric Endocrinology, Sperling, Sd Edition
    3. 3. Définitions • Diabète néonatal: Hyperglycémie apparaissant dans le 1er mois de vie, durant au minimum 2 semaines et nécessitant une insulinothérapie • Hyperglycémie néonatale: – Glucose sanguin à jeun > 6.9 mmol/l ou – Glucose plasmatique à jeun > 8.3 mmol/l
    4. 4. Quelques chiffres • Le diabète néonatal – 1/400000-500000 nouveaux-nés selon la base orphanet, monde entier. • En 1842: syndrome de DMN transitoire décrit par Kitselle – SGA avec pâleur anormale, déshydratation sévère mais remarquablement alerte
    5. 5. Hyperglycémie néonatale • Infusion de soluté glucosé • ELBW – Sécrétion d’insuline réduite – Production hépatique incomplètement supprimée – Stress • Stress • Sepsis • Médicaments ( corticoides, phénytoine, théophylline,…) • DMN
    6. 6. Diabète néonatal – Diagnostic d’exclusion de l’hyperglycémie néonatale – 2 types: • Transitoire (50-60% cas de DMN) – phénotype circonscrit – Type permanent s’amende en 6 mois généralement – Prédispose à la récidive de DM à l’adolescence/ âge adulte • Permanent – Phénotype varié – Secondaire anomalies génétiques – Absence anticorps, pas HLA comme DMT1
    7. 7. Présentation classique • Retard de croissance intra-utérin • Perte pondérale • Déshydratation • Hyperglycémie • Glycosurie • +/- cétonurie, acidocétose (30%) • Insulinémie indétectable ou basse relativement à la glycémie
    8. 8. Embryogenèse
    9. 9. Embryogenèse pancréas endocrine • Activité fonctionnelle du pancréas endocrine est entièrement dépendante de l’acquisition foetale
    10. 10. 1 intestin antérieur 2 intestin moyen 3 intestin postérieur 4 notochorde 5 membrane oropharyngée / stomodeum 6 membrane cloacale / proctodeum 7 allantoïde
    11. 11. 1 intestin antérieur 2 intestin moyen 3 intestin postérieur 4 notochorde 5 membrane oropharyngée 6 membrane cloacale 7 allantoïde 8 ébauche de la tyroïde 9 ébauche des poumons 10 ébauche du foie
    12. 12. 1 Intestin antérieur 2 intestin moyen 3 intestin postérieur 4 notochorde 5 membrane oropharyngée 6 membrane cloacale 7 allantoïde 8 ébauche de la tyroïde 9 ébauche des poumons 10 ébauche du foie 11 ébauche du pancréas dorsal 12 canal vitellin 13 ébauche de l'estomac
    13. 13. Mécanisme sécrétion Insuline
    14. 14. Sécrétion de l’Insuline
    15. 15. Diabète néonatal transitoire
    16. 16. Diabète néonatal transitoire • En 1926: Ramsey: DM transitoire, pseudo-diabète, hyperglycémie idiopathique néonatale • Ratio F/G =1 • AF de DM dans 35%
    17. 17. Diabète néonatal transitoire • Présentation clinique: – Retard de croissance, macroglossie (30%) – Hyperglycémie dans le premier mois, âge médian 3 jours – polyurie, perte pondérale – Insulinothérapie permet normalisation de la glycémie, gain pondéral – Rémission observée âge médian de 3 mois (1- 18) – Récidive vers puberté DMt2 (âge médian 14 ans)
    18. 18. Diabète néonatal transitoire • Pathophysiologie: – 1995: isodysomie uniparentale paternelle du chr 6 (6q24) – Gène ZAC ( zinc finger protein associated with apoptosis and cell cycle arrest) : rôle incertain mais surexpression = arrêt cycle cellulaire et apoptose – Retard de maturation fonctionnelle des cellules beta fœtales.
    19. 19. Diabète néonatal permanent
    20. 20. KATP Channel • Canaux qui régulent la sécrétion d’insuline des cellules béta pancréatiques • Mutations activatrices -> augmentation du nombre de canaux ouverts à la membrane plasmatique -> hyperpolarisation de la cellule béta -> diminue la sécrétion insuline
    21. 21. Figure 2 Model for the [beta]-cell KATPFigure 2 Model for the [beta]-cell KATP channelchannel Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 323-327Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 323-327
    22. 22. Kir6.2 • KCNJ11: gène codant pour sous unité Kir6.2 • Mutation activatrice – DMN chez SGA – +/- anomalies neurologiques ( retard dvt, épilepsie, faiblesse musculaire, dysmorphisme) – Syndrome de DEND (DMN, Retard de dvt, épilepsie) • Traitement Sulfonylurée
    23. 23. SUR1 • ABCC8: gène codant pour sous unité SUR1 (type 1 subunit of the sulfonylurea receptor) • Mutation activatrice – DMN permanent ou transitoire • Traitement Sulfonylurée
    24. 24. Ipf-1 • 1997: enfant avec agénésie pancreas – Attribué à mutation homo de la séquence codant pour le gène IPF-1 ( Insulin promoter factor-1) – Modèle animal: gène PDX-1 chez la souris – Chromosome 13 (13q12.1), codant pour facteur de transcription, requis pour le dvt du pancréas et régule nombreux gènes exprimés dans le pancréas endocrine (transcription du gène de l’insuline en réponse au stimuli glucidique) – Mutation des 2 allèles: agénésie pancréas – Mutation d’un allèle: fonction exocrine normale, intolérance glucidique (MODY-4)
    25. 25. Ipf-1 • Présentation clinique: – Retard de croissance intra-utérin sévère – DMN sans acidocétose – Failure to thrive par manque d’enzymes pancréas exocrine – Malformations associées ( système biliaire, cardiaque)
    26. 26. Syndrome de Wolcott Rallison • Rare, Autosomique récessif • Diabète débutant souvent période néonatale associé dysplasie multiple épiphysaire, retard de croissance, insuffisance pancréatique exocrine • +/- IR, fibroelastose endocardiaque, retard mental • 2000: 2p12, gène EIF2AK3, exprimé dans les cellules des îlots, régulateur de protéine de synthèse (hypoplasie des ilots)
    27. 27. Immunodysrégulation liée à X • Autoimmunité atteignant les cellules des îlots • Présentation clinique – Garçons, DMN, dysrégulation immunitaire, diarrhées, eczéma ou rash psoriasiforme, IgE élevée – HSM et lymphadénopathie, sepsis, décès – Anticorps anti GAD • TMO permet résolution du diabète
    28. 28. Déficit en glucokinase • Glucokinase : régule le métabolisme glucidique dans les cellules des îlots • Mutation du gène de GK cause MODY 2 avec hyperglycémie chez patients affecté • Mutation homozygote du gène GK -> activité glycolytique complètement déficiente -> DMN
    29. 29. En résumé – DMN Permanent Présentation Mutation Kir6.2 Anomalie neurologique Syndrome de DEND ( retard DVT, épilepsie) IPF-1 Agénésie pancréas, malformations associées, MODY-4 dans AF Sd Wolcott Rallison Dysplasie multiple épiphysaire, retard de croissance, insuffisance pancréas exocrine Immunodysrégulation X Garçon, diarrhées, lésions cutanées, sepsis, IgE ++ Déficience GK MODY-2 dans AF
    30. 30. Traitement
    31. 31. Diagnostic • Si hyperglycémie plus de 2 semaines ou hyperglycémie et acidocétose: Le diagnostic de DMN doit être suspecté  Investigations:  Insuline et c-peptide  Imagerie pancréas  Évaluation génétique
    32. 32. Traitement de l’hyperglycémie • Traitement débuté lorsque la glycémie > 10-11 mmol/l – Diminution de infusion de glucose: min 4-6 mg/kg/min. – Si hyperglycémie persiste ad Insulinothérapie en infusion continue
    33. 33. Traitement de l’hyperglycémie • Infusion continue d’insuline – Dans un D5%, débit de 0.01 u/kg/h puis ajustement pour but glycémique 8.3-11 mmol/l • Monitoring: glycémie q 30-60 min • Alimentation entérale le plus rapidement possible
    34. 34. Traitement Diabète Néonatal • Insulinothérapie: – Insuline = majeur facteur de croissance intra-utérin – DMN: production/relâchement inadéquat d’insuline avec RCIU, peu graisse sous- cutané – Rx permet un rattrapage de croissance
    35. 35. Traitement Diabète Néonatal • Contrôle métabolique difficile: – Nn malades: • Svt stressés • Allaitement avec prise calorique incertaine -> taux glycémiques non prévisibles – Insulinothérapie difficile: • Absorption insuline sous-cutanée est incertaine • Pas de dépôt pour insuline basale • Risque d’hypoglycémie par manque de réserve calorique
    36. 36. Traitement Diabète néonatal – Insulinothérapie s/c: • Contrôle glycémique 3-4h • Cible glycémique: Période néonatale: 5-20 mmol/l Ensuite: 5-15 mmol/l • Permet éviter contrôle glycémique erratique et diminuer risque hypoglycémie
    37. 37. Traitement Diabète néonatal • Management comme pour hyperglycémie • Insulinothérapie i.v reste en première ligne • Puis dans 2ème temps: • Insuline basale s/c (dilution): ultra-lente, NPH • Analogues Insuline: – Avantage car action rapide et de courte durée, plus prévisible • Infusion insuline continue s/c: – Dose départ: 0.3 u/kg/j – Insuline diluée – Uniquement débit basal, bolus PRN au début
    38. 38. Traitement Diabète néonatal – Hypoglycémie: • Glycémie < 5mmol/l – Sucrose 66.7% ( 0.6ml/kg) » Index glycémie plus bas que le dextrose • Hypoglycémie sévère: glucagon 0.02 mg/kg • Si traitement avec pompe: arrêt transitoire de la pompe si glycémie < 3mmol/l
    39. 39. Conclusion • Le diabète néonatal survient dans les premiers jours de vie et se manifeste par une hyperglycémie chez un enfant SGA • C’est une maladie rare mais sévère qui doit être qui diagnostiquée sans retard • Il existe 2 entités (permanent ou transitoire) dont le terrain est essentiellement génétique • Le DMNT nécessite un suivi au long terme en raison des risques de rechute.
    40. 40. Bibliographie • Pediatric Endocrinology, Sperling, second Edition • Ozlu F et al, Neonatal Diabetes Mellitus. Indian pediatrics 2006, volume 43: 642- 43. • Stoy J et al, Diagnosis and treatment of neonatal diabetes: an United States experience. Pediatric Diabetes, 2008:9:450-459. • Bharucha T et al. Neonatal diabetes mellitus: insulin pump as an alternative management strategy. J. Paediatr. Health 2005.41, 522-526. • Valérie M Schwitzgebel et al, JCEM, 2003. Agenesis of Human Pancras due to Decreased Half-Life of Insulin Promoter Fact • Mitamura Ryo et al, Ultralente insulin treatment of transient neonatal diabetes mellitus. The Journal of pediatrics, 1996: 268-270. • Ernst K et al, Long-term course of neonatal diabetes. NEJM, 1995: 704-708. • Chan see Wai and Stark, Neonatal hyperglycemia, 2008 UpToDate. • Abdullatif A et al, Unusual case of neonatal diabetes mellitus due to congenital pancreas agenesis. Pediatric Diabetes2005: 6: 239-243. • Shield J and Temple I, Neonatal Diabetes Mellitus. Pediatric Diabetes 2002: 3: 109-112 • Stoffers D et al, Pancreatic agenesis attribuable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nature genetics 1997: 15: 106-110.

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