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Le manuel du résidant   psychiatrie
Apports de la neuropsychologie
aux recherches en psychopathologie
M Montreuil
P North
Résumé. – La neuropsychologie est fondée sur l’idée que le fonctionnement psychologique peut être mis en
relation avec le fonctionnement cérébral. La neuropsychologie clinique actuelle s’intéresse de plus en plus aux
relations entre les données nouvelles de l’imagerie cérébrale et le fonctionnement des activités mentales, ainsi
qu’aux facteurs de restauration et de plasticité cérébrale. La neuropsychologie cognitive, quant à elle,
s’oriente vers la compréhension et la modélisation du fonctionnement normal à partir d’études concernant
des lésions cérébrales limitées. Aucune théorie de la cognition ne saurait cependant être complète si elle
n’englobait les concepts d’émotion et de motivation.
Un des objectifs de la neuropsychologie est de mieux décrire les interactions et les dysfonctionnements entre
cognition, émotion et comportement, initialement dans le champ neurologique et plus récemment dans le
champ psychiatrique. En psychiatrie, ce sont les recherches sur les schizophrénies et les troubles anxieux et
dépressifs qui bénéficient des avancées de la neuropsychologie. Un autre objectif pragmatique de la
neuropsychologie est la réadaptation. La neuropsychologie réadaptative évalue et prend en charge de
manière spécifique les déficits cognitifs induits par des lésions et/ou des dysfonctionnements cérébraux dans
le but d’améliorer la qualité de vie des sujets.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : neuropsychologie, historique, comportement, mémoire, dépression, attention, anxiété,
syndrome frontal, schizophrénie.
Introduction
La neuropsychologie traite des fonctions cognitives dans leurs
rapports avec les structures cérébrales. À la psychologie, elle
emprunte son langage car la sémiologie s’évalue en termes de
comportement. De la neurologie, elle garde la référence constante à
la lésion ou à la désorganisation physiologique qui est responsable
des troubles [9]
. Structurée en tant que discipline, la neuro-
psychologie est fondée sur l’idée que le fonctionnement
psychologique peut être mis en relation avec le fonctionnement
cérébral. Le terme neuropsychologie semble utilisé pour la première
fois par Osler en 1913 pour désigner la science des relations entre
les maladies mentales et le cerveau.
À côté de la neuropsychologie clinique traditionnelle qui, en France,
s’est implantée dans la plupart des centres hospitalo-universitaires
durant les 30 dernières années, la neuropsychologie cognitive ajoute
une dimension nouvelle. Sa priorité est l’analyse purement cognitive
des troubles observés chez les sujets cérébrolésés [53]
. On ne privilégie
plus l’étude des relations structure/fonction, mais les processus
cognitifs eux-mêmes. Par cognitif, il faut entendre la capacité du
cerveau à sélectionner, traiter, stocker, produire et utiliser de
l’information pour résoudre des problèmes, raisonner, s’adapter à
l’environnement, répondre à des besoins et à des désirs. Aucune
théorie de la cognition ne saurait cependant être complète si elle
n’englobait les concepts d’émotion et de motivation.
Michèle Montreuil : Professeur de psychologie à l’Université de Paris 8, 2, rue de la Liberté, 93200 Saint-
Denis cedex, France ; psychologue à la fédération de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83,
boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Pierre North : Neuropsychiatre, professeur conventionné (ULP Strasbourg), coordinateur UEROS, CRM
Mulhouse, 57, rue Albert-Camus, 68093 Mulhouse cedex, France.
Un des objectifs de la neuropsychologie est de mieux décrire les
interactions et les dysfonctionnements entre cognition, émotion et
comportement, initialement dans le champ neurologique, et plus
récemment dans le champ psychiatrique. Les concepts et les
méthodes de la neuropsychologie sont utilisés par la
psychopathologie cognitive dont les caractéristiques sont
l’expérimentation et l’étude cognitive de la psychopathologie [7]
. En
psychiatrie, ce sont les recherches sur les schizophrénies et les
troubles anxieux et dépressifs qui bénéficient des avancées de la
neuropsychologie. Un autre objectif pragmatique de la
neuropsychologie est de proposer une prise en charge rééducative.
Pour les neuropsychologues qui s’intéressent aux patients
cérébrolésés ou psychiatriques, il s’agit certes d’améliorer une
fonction donnée prise isolément, telle que la mémoire ou l’attention,
mais surtout de prendre en compte les répercussions de ces
dysfonctionnements sur les comportements dans la vie quotidienne,
de contrôler leur impact et d’aider les sujets à se réinsérer.
Histoire de la neuropsychologie
Si la naissance de la neuropsychologie se confond généralement avec
celle de l’aphasie, l’élaboration historique des connaissances est plus
ancienne. « Si l’on examine un homme ayant la tempe enfoncée,
lorsqu’on l’appelle, il ne répond pas, il a perdu l’usage de la parole »
note le scribe. Le rôle du cerveau dans la commande du mouvement
et de la parole est décrit dans l’Égypte ancienne. Cependant, les
Égyptiens, les Mésopotamiens et les Hébreux ne semblent pas avoir
évalué les implications de ces observations qui tombent dans l’oubli.
Pendant la période hellénistique, l’histoire des fonctions cérébrales
se confond avec l’avènement des sciences mathématique et
physique. Pour Démocrite, pensée et sensations ont une base
EncyclopédieMédico-Chirurgicale37-031-C-20
37-031-C-20
Toute référence à cet article doit porter la mention : Montreuil M et North P. Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits
réservés), Psychiatrie, 37-031-C-20, 2002, 5 p.
matérielle et dépendent d’une grande variété d’atomes répandus
dans le corps et reliés au cerveau : « Le cerveau surveille comme
une sentinelle la citadelle du corps confiée à sa garde ». Platon situe
la partie de l’« âme » responsable des sensations, de la raison et des
mouvements dans le cerveau. Cette thèse céphalocentrique est
consolidée et enrichie par des observations d’Hippocrate. Le cerveau
devient l’interprète de la conscience. En revanche, pour Empédocle
et Aristote, l’âme ne se situe pas dans le cerveau mais dans le cœur
qui est l’« acropole du corps ». Ces deux thèses restent en
compétition jusqu’à la fin du Moyen Âge. Cette préoccupation, qui
consiste à rechercher une structure à l’âme, est le fondement même
de la neuropsychologie. La diversité du mot âme n’ayant
d’équivalent que son imprécision, Galien la divise en trois facultés :
motrice, sensible et raisonnable. Cette dernière comprend
l’imagination, la raison et la mémoire. Avec l’avènement des
anatomistes de la Renaissance, Vésale et Willis, le cardiocentrisme
aristotélicien recule au profit de la doctrine céphalocentrique. Les
facultés sont localisées dans les ventricules, puis dans le cortex.
Willis, principal neuroanatomiste du XVIIe
siècle, associe le sens
commun et les mouvements volontaires au corps strié, l’imagination
au corps calleux, la mémoire au cortex cérébral et le comportement
instinctif à la partie centrale du cerveau. La précision de ses travaux,
l’étendue de ses vues, font de lui le précurseur des théories sur les
localisations cérébrales des XIXe
et XXe
siècles. Descartes, en opposant
esprit et matière, prive l’esprit de son support physique. Il isole les
états mentaux de leur terreau biologique et prépare le terrain d’une
pensée mécaniciste et dualiste.
Au début du XIXe
siècle, grâce aux travaux de Gall et Spurtzheim,
une nouvelle doctrine, la phrénologie, va lier étroitement l’esprit et
le cerveau et faire du cortex cérébral le siège des facultés
intellectuelles. C’est dans cette mouvance intellectuelle que
Bouillaud localise le langage dans les lobules antérieurs du cerveau
et que Broca présente à la Société d’anthropologie une
communication connue sous le titre : « Perte de la parole,
ramollissement chronique et destruction partielle du lobe antérieur
gauche du cerveau ». Il s’agit de la première observation
anatomoclinique conduisant à l’individualisation d’un « centre »
fonctionnel cérébral. Avec Gall, Bouillaud, Broca puis Wernicke, naît
le courant localisateur. Celui-ci constitue une véritable géographie
du cerveau, sorte de cartographie psychoanatomique. En opposition
aux arpenteurs du cerveau, des voix de plus en plus nombreuses
s’élèvent contre les outrances commises à partir de ces schémas.
Initié par Marie, puis Von Monakow, qui séparent formellement la
localisation d’une fonction d’avec celle d’une lésion, un nouveau
courant violemment antilocalisationniste va se développer. Ainsi,
Goldstein est à l’origine du courant holistique à partir de l’étude
des blessés de la Grande Guerre [45]
. Après la Seconde Guerre
mondiale, les conflits entre localisationnistes et globalistes
s’estompent, bien que des modèles localisationnistes,
connexionnistes se développent car la neuropsychologie doit
intégrer l’apport de l’analyse statistique, de la linguistique, de la
psychologie cognitive et des techniques d’imagerie cérébrale. Après
l’avènement de la cartographie bidimensionnelle du cerveau et
avant la naissance du courant globaliste apparaissent des modèles
hiérarchiques en trois dimensions. Cette approche, resituée dans un
cadre évolutionniste, ouvre non seulement la possibilité de voir le
cerveau dans une organisation hiérarchique en strates, témoin de
l’histoire de l’évolution des espèces, mais aussi de localiser la partie
« animale » de l’homme, ses expériences émotives, dans la
profondeur du cerveau. Le neuroanatomiste Papez s’inspire de l’idée
jacksonienne selon laquelle l’expérience émotive aurait son siège
dans les couches inférieures du cerveau, telles que l’hippocampe,
l’hypothalamus et l’amygdale. En 1949, Mac Lean propose une
conception hiérarchique et évolutionniste de la localisation de
l’émotion. Il conçoit les structures décrites par Papez comme une
couche intermédiaire, avançant l’idée que le cortex cérébral de
l’homme et ce système intermédiaire seraient superposables au
modèle de fonctionnement proposé par Freud, c’est-à-dire au Moi
rationnel et au Ça inconscient. Le niveau intermédiaire occuperait
les structures décrites sous le terme de système limbique,
responsable de l’expression des émotions, en particulier de
l’agressivité et du comportement sexuel. Il reste à comprendre
comment s’articule cette couche intermédiaire par rapport aux
couches supérieures corticales, pour participer à l’émotion
consciemment perçue et permettre la connaissance du monde selon
un mode affectif.
Ce bref historique serait bien incomplet si nous ne disions quelques
mots de Luria [37]
, qui considère les fonctions corticales supérieures
comme le fruit du travail intégrateur de plusieurs zones cérébrales
travaillant de concert. Procédant à une synthèse heuristique des
différentes conceptions neuropsychologiques, localisationnistes,
associationnistes et globalistes, Luria a contribué à l’approche
moderne de la neuropsychologie, qui intègre l’étude des fonctions
cognitives mais aussi comportementales et émotionnelles.
Actuellement, cette approche se caractérise par la synthèse entre des
données cliniques (évaluation détaillée des patients), biologiques
(imagerie cérébrale, marqueurs biologiques) et théoriques (modèles
cognitifs). Le recueil des données cliniques est devenu plus objectif
et scientifique grâce au développement d’outils d’évaluation tels que
les tests [36]
, les échelles et les questionnaires [27]
. L’évolution des
techniques d’imagerie fonctionnelle cérébrale permet de visualiser
et de mieux appréhender les structures et les réseaux cérébraux
impliqués dans différents processus normaux [20]
et pathologiques
d’origine neurologique ou psychiatrique [2, 15, 30, 47]
.
Définitions de la neuropsychologie
« Sous le terme neuropsychologie, il semble que l’on est en droit de
délimiter un domaine particulier de la neurologie, principalement
corticale, qui intéresse à la fois neurologues, cliniciens, psychiatres,
psychologues, psychophysiologistes et neurophysiologistes. Ce
domaine concerne les troubles des activités mentales supérieures…,
et plus spécialement les troubles du langage, du geste, de la
perception… » [53]
. Quoique restrictive, cette définition reste
historiquement fondée. Elle a été complétée en 1972 par Hecaen [31]
:
« La neuropsychologie est à la charnière d’une part des
neurosciences, d’autre part des sciences du comportement et des
relations interhumaines… ». Selon Botez [8]
, la neuropsychologie
clinique, tout comme la neurologie du comportement, a comme objet
l’étude des relations entre le cerveau et le comportement.
FONCTIONS MENTALES
Toute activité mentale implique nécessairement une activité
cérébrale. Le vocabulaire neuropsychologique est héritier du concept
de facultés mentales (langage, mémoire, perception...) qui
n’expriment qu’une typologie du comportement. Cette typologie,
confrontée à un siège lésionnel, conduit à la notion de « fonctions
cérébrales » ; on préfère parfois le terme d’« activités supérieures »
parce que considérées comme plus physiologiques. Ces activités qui
nous permettent de connaître le monde, d’où le nom d’activités
cognitives, s’expriment par des comportements. Les comportements
sont considérés comme les réponses de l’individu dans un contexte
donné. Les activités supérieures peuvent être gestuelles, comprenant
des mouvements finalisés de communication, d’utilisation, de
construction, d’habillage (praxiques). Elles peuvent être perceptives
(gnosiques), verbales (phasiques), attentionnelles, mnésiques et
intellectuelles. On y ajoute les fonctions exécutives, considérées
comme la capacité d’anticiper, de planifier, d’initier une action
finalisée et de la réaliser. Habituellement, les émotions sont exclues,
mais de façon arbitraire, des activités dites supérieures. Dans la
préface de son ouvrage « Les fonctions corticales supérieures chez
l’homme », Luria [37]
jugeait pertinent d’intégrer les nouvelles
connaissances : « de nombreux travaux ont été consacrés, ces
dernières années, à l’étude détaillée des fonctions des systèmes
limbiques et aux perturbations de la sphère affective ainsi que des
processus mnésiques qu’entraîne leur lésion ».
Les relations entre cognition et émotion restent l’objet de débats
passionnés chez les chercheurs, les uns estimant que la cognition et
37-031-C-20 Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie Psychiatrie
2
l’émotion doivent être rigoureusement séparées et considérées
comme des fonctions indépendantes, alors que, pour d’autres,
l’émotion est un aspect de la cognition [34]
.
ÉMOTIONS ET COMPORTEMENT
La notion d’émotion (du latin ex-movere, mouvement vers
l’extérieur) inclut généralement les phénomènes physiques et
mentaux qui accompagnent la perception, l’expression et
l’expérience des affects, et les modifications somatiques qui les
accompagnent [29]
.
Deux dichotomies majeures ont été mises en exergue dans les études
concernant le substrat anatomique des émotions. La première,
classique, est en faveur d’une localisation sous-corticale des
mécanismes cérébraux impliqués dans les émotions. Il existe en effet
une somme considérable d’arguments suggérant que les mécanismes
des émotions et de la motivation sont sous-tendus par les structures
grises du cerveau, telles que l’amygdale, les noyaux du septum, le
striatum, l’hypothalamus. Une seconde dichotomie, plus récente,
suggère que les hémisphères droit et gauche ne sont pas impliqués
de la même manière dans le comportement émotionnel et que
l’hémisphère droit y jouerait un rôle critique. Certaines recherches
plaident en faveur d’une dominance de l’hémisphère droit pour
l’ensemble des manifestations émotionnelles, en particulier pour
l’identification des expressions émotionnelles [35]
et faciales [38, 39]
.
D’autres études suggèrent des spécialisations hémisphériques
différentes selon la valence positive ou négative des émotions [49]
. Il
semble exister des relations étroites entre ces deux dichotomies car
la supériorité hémisphérique droite pour les fonctions émotionnelles
concerne davantage les niveaux élémentaires (sous-corticaux) des
émotions, ainsi que les réponses automatiques du sujet, alors que
l’hémisphère gauche serait davantage impliqué dans les fonctions
corticales d’inhibition et de contrôle des mécanismes émotionnels
sous-corticaux [21]
. On a coutume de rassembler toutes ces structures
sous le terme de système limbique [28]
.
Le cortex orbitofrontal est impliqué dans les comportements et
l’affectivité. Cette zone cérébrale est liée aux capacités d’intention et
d’attention, essentielles pour la perception des événements dans le
temps et pour le contrôle verbal des fonctions motrices. Le terme
« frontal », appliqué à des patients cérébrolésés, désigne des troubles
du caractère et de la personnalité, à type de désinhibition et
d’égocentrisme par altération de la perception de la réalité ambiante.
À la lumière du cas Phineas Gage, Damasio [12]
a reconsidéré les
anomalies observables dans ce type de lésions sous le terme de
« sociopathie acquise ». Le rôle du cortex orbitaire interviendrait
dans l’ajustement social, la régulation du jugement moral et des
comportements sous-tendus par des concepts d’éthique [29]
. Les
déficits de la motivation et de l’action sont connus sous différentes
appellations : « apathie », « aboulie », « perte de l’autoactivation
psychique » ou « syndrome athymhormique » [29]
.
Phineas Gage, âgé de 25 ans en 1848, eut le cerveau traversé par une
barre à mine à la suite d’une explosion. Une fois rétabli,
apparemment guéri, son entourage s’aperçut qu’il n’était plus le
même et que ses nouveaux traits de personnalité contrastaient de
façon marquée avec la modération et la force considérable de
caractère dont il avait fait preuve avant l’accident. Il était devenu,
grossier, capricieux, instable et incapable de planifier et de faire des
choix qui lui étaient autrefois familiers. L’intelligence, évaluée par
les tests, était normale. Il perdit tout statut socioprofessionnel et
affectif, et mourut à l’âge de 38 ans, dans un état de dénuement et
d’abandon total.
Grâce aux données actuelles de la neuroanatomie et de l’imagerie
cérébrale, Damasio a mis en œuvre une nouvelle technique appelée
brainwox qui reconstruit le cerveau en trois dimensions. Cette
technique informatique a permis, a posteriori, de visualiser avec
précision les différentes lésions cérébrales du cerveau de Phineas
Gage. Ainsi, la barre avait endommagé la joue gauche, le lobe frontal
gauche, puis la convexité crânienne.
Apports de la neuropsychologie
aux recherches en psychopathologie
ATTENTION ET ANXIÉTÉ
¶ Anxiété
En pratique clinique comme en recherche, les troubles anxieux
renvoient à des catégories diagnostiques variées. Dans le Diagnostic
and statistical manual of mental disorders quatrième édition, ces
troubles se répartissent en troubles anxieux généralisés, troubles
paniques, troubles phobiques et syndrome de stress post-
traumatique. Des évaluations de l’anxiété selon d’autres critères et
dimensions ont été proposées, par exemple avec l’échelle
d’inventaire d’anxiété STAI de Spielberger [27]
. Spielberger distingue
l’anxiété-trait correspondant à une composante structurelle, de
l’anxiété-état réactionnelle à une situation ou à un événement
spécifique.
¶ Attention
De nombreuses définitions de l’attention ont été proposées. Les uns
considèrent l’attention comme la capacité à contrôler le champ
d’application de l’activité intellectuelle. On distingue
schématiquement l’attention diffuse, qui correspond à un état
général d’éveil de tous les sens, et l’attention sélective, qui suppose
à la fois l’orientation et la concentration mentales vers une tâche
spécifique et l’inhibition d’activités concurrentes. Le système
réticulaire activateur ascendant, l’amygdale, l’hippocampe et le
cortex frontal jouent un rôle important dans la réaction d’éveil et
d’orientation à l’égard des stimulations [22]
.
¶ Troubles de l’attention et anxiété
Les recherches expérimentales concernant l’attention et l’émotion
sont particulièrement importantes pour le développement de
théories scientifiques rigoureuses des troubles émotionnels.
Les principales épreuves utilisées dans l’exploration des
modifications attentionnelles induites par l’anxiété sont le test
d’écoute dichotique (le sujet focalise d’un côté son attention sur un
stimulus alors qu’un autre stimulus lui parvient en même temps à
l’oreille opposée), des tâches de décision lexicale visuelle et auditive,
des tâches non verbales de détection visuelle (visages, scénario) et
des épreuves d’attention divisée.
En situation de traitement d’informations neutres, Shapiro et Lim [54]
ont montré que les sujets anxieux privilégient l’attention aux stimuli
visuels périphériques au détriment du système visuel fovéal dévolu
aux traitements stratégiques du signal [17, 43]
, alors que les sujets non
anxieux privilégient une stratégie visuelle attentionnelle centrale.
Ces résultats vont dans le sens d’une hypervigilance chez les
anxieux en lien avec un hyperfonctionnement du système d’alerte
caractéristique de la détection visuelle périphérique. Quelles que
soient les modalités du traitement de l’information (visuelle,
auditive…), l’hypervigilance des sujets anxieux favorise la
distractibilité et les détections non pertinentes lors de tâches
attentionnelles complexes [18]
.
Le traitement attentionnel des informations à valence émotionnelle
montre une sensibilité particulière des anxieux à la capture des
stimuli menaçants par rapport à des stimuli neutres, en particulier
chez des sujets présentant des troubles anxieux généralisés [44]
. En
outre, dans toutes les formes d’anxiété, il existe un biais attentionnel
« préattentif » qui privilégie l’information menaçante avant même
que le stimulus ne soit traité de manière détaillée [42]
.
MÉMOIRE ET DÉPRESSION
¶ Fractionnement de la mémoire
Devant la complexité du phénomène, Ebbinghaus, en 1885, a
proposé de fractionner la mémoire en fonction du temps, en
Psychiatrie Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie 37-031-C-20
3
mémoire à long terme et mémoire à court terme. Tulving a distingué
la mémoire en fonction du contenu, en définissant d’une part la
mémoire épisodique, d’autre part la mémoire sémantique. La
mémoire épisodique est le système de mémoire hiérarchiquement le
plus élevé et le plus complexe. Son contenu est fréquemment
connoté émotionnellement. Les régions cérébrales impliquées dans
son fonctionnement incluent les régions préfrontales et seraient plus
étendues que celles impliquées dans les autres formes de
mémoire [40]
.
Différents systèmes mnésiques sont définis pour affiner l’évaluation
neuropsychologique : la mémoire sensorielle correspond à
l’acquisition et au maintien de la forme et de la structure des objets
et des mots ; la mémoire procédurale consiste en une mémoire
automatique qui permet à un sujet d’apprendre des actions,
d’acquérir des savoir-faire ; la mémoire épisodique fait référence au
rappel d’événements survenus dans un contexte particulier
(événements autobiographiques ordonnés/temps/lieux) ; la
mémoire sémantique est liée au système de connaissance par
stockage de faits généraux. Les modes de récupération des
événements en fonction des systèmes mnésiques décrits ci-dessus
sont caractérisés par les termes mémoire explicite ou déclarative
versus mémoire implicite. Le premier terme fait référence aux
souvenirs qui requièrent une récupération consciente d’un épisode
d’apprentissage (explicite) versus les souvenirs indépendants d’une
récupération consciente (implicite).
¶ Troubles de la mémoire et dépression
Chez les patients déprimés, le dysfonctionnement mnésique est
positivement corrélé à la sévérité de la dépression. Bazin et al [4]
observent lors d’épreuves mnésiques explicites à la fois des
anomalies quantitatives et qualitatives. La valence affective (neutre,
positive et négative) du matériel à encoder influence les
performances mnésiques explicites, contrairement aux performances
implicites [13]
. Markowitsch [40]
fait état de recherches sur les
situations stressantes et dépressiogènes qui entraînent des réactions
dissociatives et une détérioration cognitive. Ainsi, des distorsions
qualitatives et/ou des omissions ont été décrites dans le rappel
d’événements traumatiques chez des soldats qui ont participé à la
guerre du Golfe. Ces situations entretiennent des relations avec
l’impuissance acquise et conduiraient à des modifications de la
disponibilité des neurotransmetteurs. Une hypothèse explicative du
dysfonctionnement cognitif des déprimés concerne l’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien en relation avec une
hypersécrétion du cortisol [50]
. Les glucocorticoïdes interféreraient sur
les récepteurs noradrénergiques de l’hippocampe [48]
.
Des études montrent que les patients dépressifs présentent une
réduction du débit sanguin dans différentes régions du cortex
préfrontal [16, 51]
, ainsi que dans des structures sous-corticales comme
l’amygdale [5]
. Une dépression primaire avec détérioration cognitive
souvent connue sous le terme de pseudodémence ou démence de
dépression peut être considérée à tort comme une démence
neurodégénérative. Mais les patients dépressifs diffèrent de manière
considérable des patients déments que caractérise l’effondrement de
la mémoire sémantique [41]
et de l’amorçage [52]
. En outre, les patients
déprimés présentent une amélioration cognitive significative après
traitement.
FONCTIONS EXÉCUTIVES ET SCHIZOPHRÉNIE
¶ Syndrome frontal et fonctions exécutives
Les fonctions « exécutives », c’est-à-dire la stratégie, la planification,
l’organisation, la résolution de problème, l’inhibition de stratégies
non pertinentes, sont un des rôles des lobes frontaux. Elles sont
déficitaires chez les patients schizophrènes [23, 24]
.
Dans la schizophrénie, de nombreuses épreuves cognitives et
comportementales sont perturbées. Des tests de mémoire ont permis
d’étudier les structures temporales et septohippocampiques. Des
épreuves de motricité ont précisé les caractéristiques fonctionnelles
des structures sous-corticales des ganglions de la base [32]
. À cet
égard, les troubles mnésiques observés dans la schizophrénie sont
interprétés par Huron et Danion [33]
dans une relation de causalité
circulaire : le déficit des processus stratégiques entraînerait une
perturbation de la remémoration consciente, qui à son tour
provoquerait un déficit de la mise en action des processus
stratégiques.
Des études neuropsychologiques initiales ont proposé une analogie
avec les lésions neurologiques. Dans la recherche de Partiot et al [46]
,
le déficit de performance en discrimination spatiale, d’une part de
sujets schizophrènes, d’autre part de patients avec une atteinte
frontale d’origine organique, suggérait une incapacité à inhiber un
mécanisme mental en place plutôt qu’une incapacité à en générer
un nouveau. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a permis
d’objectiver et de confirmer des résultats initiaux obtenus par
tomodensitométrie cérébrale (réduction des ventricules latéraux et
du volume cortical) [11]
. Certaines observations du cerveau au repos
en IRM, corrélées aux épreuves cognitives, ont confirmé l’hypothèse
d’une hypofrontalité, en particulier dans les formes chroniques de
la schizophrénie [2]
. Le développement d’épreuves d’activation
cérébrale (cerveau en activité pendant l’exécution d’une tâche
expérimentale) permet d’utiliser l’IRM dans une approche plus
neuropsychologique qu’anatomoclinique. Ainsi, Andreasen [1]
a mis
en évidence une baisse du métabolisme du cortex préfrontal
dorsolatéral chez des schizophrènes, dans des tâches d’exploration
des fonctions frontales (planification, stratégie). Un tel déficit n’est
plus interprété dans une perspective localisationniste. Il est analysé
en termes de dysconnection fonctionnelle entre des aires cérébrales
frontales et les circuits hippocampiques [11]
.
Perspectives
La neuropsychologie clinique actuelle s’intéresse de plus en plus aux
relations entre les données nouvelles de l’imagerie (IRM, IRM
fonctionnelle, tomographie d’émission à positrons) et le
fonctionnement des activités mentales, ainsi qu’aux facteurs de
restauration et de plasticité cérébrale sous-tendant les fonctions
mentales des sujets cérébrolésés [19, 55]
. La neuropsychologie
cognitive, quant à elle, s’oriente vers la compréhension et la
modélisation du fonctionnement normal à partir d’études
concernant des lésions cérébrales limitées. Les modifications
cognitives qu’elles entraînent permettent d’inférer des règles de
fonctionnement normal [53]
. De cette approche très féconde, à l’aide
de cas uniques, sont issues plusieurs modélisations, dont le modèle
de Morton sur les mécanismes de l’écriture et de la lecture, et celui
de la mémoire de travail de Baddeley [3]
. C’est la compréhension des
processus cognitifs eux-mêmes vérifiés par l’étude des lésions qui
prime.
La neuropsychologie réadaptive s’est constituée depuis plusieurs
années, à partir de l’expérience auprès de patients cérébrolésés. Elle
utilise à la fois les données de la neuropsychologie clinique
traditionnelle et les modélisations proposées par la
neuropsychologie cognitive [45]
. Cette dernière a surtout influencé la
rééducation des troubles directement cognitifs tels que les troubles
de l’attention, du raisonnement logique et des fonctions exécutives.
Ainsi, des méthodes de rééducation appliquées aux syndromes
frontaux ont fait l’objet de propositions structurées. Les premières
tentatives de rééducation [14, 37]
ont privilégié la planification à travers
la préorganisation de la tâche à accomplir et la régulation de
l’activité par le langage. Le développement de la neuropsychologie
cognitive et l’application de ses principes à la rééducation ont
permis l’élaboration de programmes thérapeutiques précis. Ces
programmes sont établis par la confrontation des données d’un bilan
clinique initial détaillé, des hypothèses théoriques sur les
mécanismes à l’origine des troubles et sur les méthodes à employer
pour les réduire [10]
. Par ailleurs, les troubles du comportement et de
l’adaptation sociale ont bénéficié de l’influence des théories
cognitives et comportementales et des thérapies cognitivo-
comportementales appliquées dans différents secteurs de la
37-031-C-20 Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie Psychiatrie
4
pathologie. Des observations privilégiées et rigoureuses ont
démontré que la rééducation neuropsychologique était faisable,
crédible et efficace, en particulier chez des sujets cérébrolésés [6, 56]
.
Elle évalue et prend en charge de manière spécifique des déficits
cognitifs induits par les lésions ou des dysfonctionnements
cérébraux dans le but d’améliorer la qualité de vie des sujets [25, 26]
.
Par une approche globale, elle étudie les répercussions des
anomalies fonctionnelles ou organiques sur les différentes fonctions
cognitives et psychoaffectives afin d’agir sur les comportements
adaptatifs.
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Psychiatrie Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie 37-031-C-20
5
Bases biochimiques et neurobiologiques
de la psychiatrie
R. de Beaurepaire
Plusieurs dizaines d’années de recherches consacrées à l’étude du support biologique des maladies
mentales ont permis de faire des progrès considérables dans la connaissance du fonctionnement du
cerveau et de soulever des hypothèses très intéressantes concernant la physiopathologie de ces maladies.
Cet article retrace succinctement l’historique des observations biochimiques qui ont conduit aux
hypothèses actuelles sur le support biologique des maladies mentales. Ces observations concernent
essentiellement trois grands systèmes de neurotransmetteurs cérébraux, les systèmes dopaminergique,
noradrénergique et sérotoninergique. Actuellement, ces hypothèses s’élargissent et trouvent de nouvelles
bases avec d’une part l’observation que la plupart des psychotropes ont des effets plastiques sur les
neurones (neuroprotecteurs et neurotrophiques), et d’autre part avec l’imagerie cérébrale qui permet de
localiser certaines anomalies de fonctionnement du cerveau contemporaines des états
psychopathologiques. Dans la première partie de cet article, il est proposé une revue des hypothèses
actuelles concernant le mode d’action des psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques
et thymostabilisateurs). Dans une deuxième partie, les structures cérébrales qui paraissent les plus
impliquées dans les maladies mentales sont inventoriées (cortex préfrontal, hippocampe, amygdale,
thalamus, striatum), avec un bref résumé de leur rôle et des anomalies fonctionnelles et structurales qui
ont été retrouvées chez elles en imagerie cérébrale et à l’anatomopathologie. Simultanément sont
inventoriés les principaux arguments en faveur de l’hypothèse neurodéveloppementale des maladies
mentales. Il ressort néanmoins de l’ensemble de ces données que les véritables causes biologiques des
maladies mentales sont toujours inconnues, tant il est évident que l’expression clinique de ces maladies
est toujours très largement décalée de ce que l’on connaît des vulnérabilités biologiques qui pourraient
favoriser leur mise en place.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Maladies mentales ; Neuroleptiques ; Antipsychotiques ; Antidépresseurs ; Anxiolytiques ;
Thymostabilisateurs ; Cerveau ; Schizophrénie ; Imagerie ; Post mortem
Plan
¶ Introduction 1
¶ Mode d’action des psychotropes 2
Rappel historique 2
Mode d’action des neuroleptiques 4
Mode d’action des antidépresseurs 5
Mode d’action des anxiolytiques 8
Mode d’action des thymostabilisateurs 9
¶ Structures cérébrales 11
Données générales 12
Cortex préfrontal 15
Hippocampe 16
Amygdale 17
Thalamus 18
Striatum, pallidum et noyau accumbens (ganglions de la base) 18
¶ Conclusion 19
■ Introduction
Les recherches poursuivies au cours de ces dernières dizaines
d’années sur le support biologique des troubles mentaux ont
conduit à aborder ces troubles en des termes de plus en plus
neurobiologiques, et même neurologiques, contribuant en
quelque sorte à « neurologiser la psychiatrie ». Ce n’est peut-
être qu’un mouvement de la psychiatrie parmi d’autres, mais,
au regard de la façon dont les choses progressent, c’est un
mouvement qui semble profond et irréversible. On pourrait
situer le véritable début de ce mouvement à 1952, date de la
découverte des effets antipsychotiques de la chlorpromazine,
qui a ouvert la voie à l’étude systématique des effets des
psychotropes sur le cerveau, études qui ont conduit à des
progrès immenses dans la compréhension du fonctionnement
cérébral et dans la mise en évidence de nombreux mécanismes
biologiques possiblement impliqués dans les troubles mentaux.
Cela ne veut pas dire que l’on va trouver des causes biologiques
aux troubles mentaux, parce que, en psychiatrie (à la différence
de la neurologie, où, en simplifiant, on fonctionne sur le
modèle « une lésion = un effet »), les causes des maladies sont
toujours inconnues, et il est évident que ces causes, tout comme
les expressions cliniques des maladies, sont très largement
décalées de ce que certains appellent déjà les « lésions ». De ces
¶ 37-040-A-10
1Psychiatrie
« lésions », il faut dire que, en dehors de quelques cas excep-
tionnels, elles n’existent pas en tant que telles dans le cerveau
des malades mentaux, mais il est vrai aussi qu’il existe certaine-
ment chez ces patients des troubles de la construction, de
l’organisation et du fonctionnement du cerveau, qui, dans un
sens large, et peut-être pas à juste titre, sont considérés par
certains comme des équivalents lésionnels. Ces troubles de la
construction et de l’organisation du cerveau regroupent tout un
ensemble d’éléments neurobiologiques dont on fait l’hypothèse
qu’ils constituent des prédispositions au développement des
troubles mentaux, autrement dit regroupent des éléments qui
pourraient constituer ce que l’on appelle d’une façon générale
les « vulnérabilités cérébrales aux troubles mentaux ». Il s’agit le
plus souvent de structures cérébrales qui ont une constitution
anatomique, non pas grossièrement anormale, mais dans les
marges de la norme (on suppose que ces anomalies-limites ont
une origine développementale), il s’agit aussi d’anomalies
biochimiques et fonctionnelles cérébrales mises en évidence par
les techniques d’imagerie ou à l’anatomopathologie, d’anoma-
lies déduites d’observations faites in vitro, et il s’agit enfin
souvent d’élaborations théoriques essentiellement construites à
partir de modèles animaux.
Au sujet de cette neurologisation, ou biologisation, des
troubles mentaux, il est bon de souligner d’emblée que, au plan
pratique, elle n’interfère pas, ou très peu, avec la psychiatrie au
quotidien, qui consiste en une approche dynamique et relation-
nelle de la souffrance psychique et à l’utilisation de médica-
ments dont il n’est pas nécessaire de connaître le mécanisme
d’action pour les utiliser. Néanmoins, une approche biologique
des maladies mentales est souvent proposée aux psychiatres, ou
même imposée, par exemple quand il s’agit de discuter des
progrès faits dans la mise au point de nouveaux médicaments.
Et on observe par ailleurs fréquemment que des patients et des
familles paraissent rassurés de savoir que l’on peut tenir un
discours biologique raisonnablement cohérent sur les troubles
mentaux, ce qui, dans un certain nombre de cas et de situa-
tions, paraît avoir une fonction déculpabilisante. Il faut aussi
insister sur le fait que, sur un plan théorique, les apports de la
neurobiologie sont en train de changer complètement les
approches psychopathologiques des troubles mentaux. Les
connaissances qui portent sur le support neurobiologique des
maladies mentales progressent d’une façon spectaculaire, et ceci
n’est pas tant le fait des psychiatres (chez lesquels, où que ce
soit dans le monde, une méfiance de principe vis-à-vis de la
neurobiologie est toujours très vive), mais c’est le fait des
neurobiologistes, qui voient s’emboîter et s’enchaîner, avec une
rapidité et une logique impressionnantes, les millions de pièces
qui constituent l’immense puzzle du cerveau. Et, plus personne
ne peut en douter aujourd’hui, les troubles mentaux sont bien
liés à des fonctionnements pathologiques du cerveau.
C’est l’évolution des techniques, et seulement l’évolution des
techniques, qui a permis que de tels progrès soient faits dans la
connaissance du fonctionnement du cerveau, qu’il soit normal
ou pathologique (on rappelle que le début des années 1950 n’a
pas seulement été marqué par la découverte des effets thérapeu-
tiques de la chlorpromazine, mais aussi par la mise au point de
la spectrofluorométrie, technique révolutionnaire, qui a montré
que des neurotransmetteurs sont présents dans le cerveau et que
les médicaments modifient le fonctionnement des systèmes de
neurotransmetteurs). De très nombreuses techniques ont été
appliquées à de très nombreux domaines dans l’exploration du
fonctionnement du cerveau, mais, avec le recul, et pour
présenter les choses de façon synthétique, on peut dire que,
dans le cas des troubles mentaux, c’est leur application à deux
domaines particuliers qui a permis de progresser dans la
compréhension du support biologique de ces troubles. Ces deux
domaines sont l’exploration du mode d’action des psychotropes
et l’imagerie cérébrale. À côté de ces deux domaines majeurs, il
existe deux domaines très importants, qui sont l’anatomopa-
thologie et les modèles animaux. Et il existe aussi un autre
domaine majeur, c’est la génétique, mais il s’agit surtout du
grand domaine de l’avenir, et il est trop tôt aujourd’hui pour
l’aborder concrètement. Cet article est construit en deux parties,
la première consacrée au mode d’action des psychotropes, la
seconde aux structures cérébrales qui semblent les plus impli-
quées dans les troubles mentaux, avec quelques discussions
faisant un état des lieux succinct des hypothèses biologiques
actuelles concernant les grandes catégories de troubles psychia-
triques (l’anatomopathologie et les modèles animaux, ainsi que
d’autres méthodes d’approche moins informatives, trouveront
leur place aux moments opportuns dans chacune de ces
parties).
■ Mode d’action des psychotropes
L’importance majeure de la connaissance du mode d’action
des psychotropes pour aborder la physiopathologie des troubles
mentaux est à rapporter à trois constats. Le premier est qu’il est
reconnu que, dans la grande majorité des cas, les psychotropes
(les médicaments) sont extrêmement efficaces pour traiter les
troubles mentaux (les antidépresseurs pour traiter la dépression,
les neuroleptiques pour traiter les psychoses, les thymostabilisa-
teurs pour stabiliser l’humeur) et, si cette assertion est vraie, cela
implique que les psychotropes pourraient agir au cœur même
de ce qui est dysfonctionnel dans le cerveau des malades :
étudier le mode d’action des psychotropes, ce serait donc suivre
la porte ouverte qui mène aux dysfonctionnements biologiques
présents chez les malades. Le second est que les psychotropes
agissent tous sur trois systèmes de neurotransmetteurs, les
systèmes dopaminergique, sérotoninergique et noradrénergique,
avec une grande sélectivité (ils n’agissent de façon importante
sur aucun autre système) et cela permet donc de focaliser d’une
façon extrêmement précise les études sur ce qui est potentielle-
ment dysfonctionnel chez les patients. Le troisième est que, plus
on a travaillé sur le mode d’action des psychotropes, plus les
catégories classiques de troubles mentaux (psychose, troubles de
l’humeur) se sont trouvées correspondre à des cibles précises qui
impliquent les neurotransmetteurs : les psychoses avec la
dopamine, la dépression et les névroses avec, de façon intriquée,
la sérotonine et la noradrénaline, les troubles de l’humeur avec
une plasticité cérébrale qui concerne les systèmes sérotoninergi-
que et noradrénergique. Ces trois ordres de données (aller
rapidement au cœur de ce qui est dysfonctionnel, se rendre
compte que trois systèmes de neurotransmetteurs sont plus ou
moins exclusivement impliqués, faire correspondre les grandes
catégories nosographiques à des troubles particuliers du fonc-
tionnement de ces systèmes) n’ont pu être élaborés que grâce à
l’utilisation de techniques physiologiques et biochimiques qui
se sont de plus en plus sophistiquées.
Rappel historique
Les premières découvertes importantes ont été faites pendant
les années 1950. D’un côté des observations cliniques : les effets
antipsychotiques de la chlorpromazine, [1]
les effets antipsycho-
tiques de la réserpine, [2]
les effets antidépresseurs des inhibi-
teurs de la monoamine-oxydase (IMAO), [3, 4] les effets anti-
dépresseurs des tricycliques [5]
et, un peu plus tard, les effets
anxiolytiques des benzodiazépines ; [6]
observations cliniques
auxquelles il faut ajouter celles des effets psychotisants (capacité
à déclencher des états psychotiques) de l’acide lysergique
diéthylamide (LSD) (avec la théorie sérotoninergique des
psychoses [7]
) et de l’amphétamine, [8]
ainsi que les effets
dépressogènes de la réserpine. [9]
En face de ces observations
cliniques, des observations biochimiques : la mise en évidence
de la présence dans le cerveau de sérotonine [10]
et de noradré-
naline ; [11]
la mise en évidence du fait que la réserpine déplète
le cerveau en sérotonine et en noradrénaline [12]
et que les
IMAO bloquent les effets déplétions cérébrales en neurotrans-
metteurs induites par la réserpine ; [13]
la parenté structurale
entre la mescaline et l’adrénaline, [14]
ainsi qu’entre le LSD et la
sérotonine ; [15]
la notion que la chlorpromazine pourrait avoir
un effet antagoniste noradrénergique ; [16]
puis les découvertes
successives de Carlsson, qui montre d’abord que la dopa a des
effets propres sur le cerveau, [17]
qui met ensuite en évidence la
présence de dopamine dans le cerveau [18]
et qui montre enfin
que la dopa augmente la teneur cérébrale en dopamine et pas
en noradrénaline, [19]
ce qui prouvait définitivement que la
37-040-A-10 ¶ Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie
2 Psychiatrie
chaîne métabolique des catécholamines (tyrosine-dopa-
dopamine-noradrénaline-adrénaline) pouvait s’arrêter au stade
de la dopamine dans le cerveau (alors que personne ne le
pensait). Si bien que, à la fin des années 1950, les idées
directrices sur le plan biochimique, toujours d’actualité près de
50 ans plus tard, sont toutes là : il y a de la dopamine, de la
noradrénaline et de la sérotonine dans le cerveau (ainsi que de
l’acétylcholine, qui est le premier neurotransmetteur à avoir été
mis en évidence dans le cerveau, mais qui est rapidement
apparue comme n’étant pas une cible importante des psycho-
tropes), il y a des médicaments qui ont des effets thérapeutiques
majeurs dans les troubles mentaux et ces médicaments agissent
sur ces trois molécules, une dysrégulation de l’activité des
neurotransmetteurs (produite par l’absorption de drogues)
induit des troubles mentaux et les médicaments qui soignent les
troubles mentaux pourraient agir en modifiant l’activité des
neurotransmetteurs présents dans le cerveau.
Au début des années 1960, deux découvertes très importantes
ont été faites : les neuroleptiques bloquent les récepteurs
dopaminergiques [20]
et les antidépresseurs tricycliques inhibent
le recaptage présynaptique de la noradrénaline. [21]
Le début des
années 1960 est aussi marqué par l’utilisation de l’histochimie
de fluorescence qui permet de colorer les voies catécholaminer-
giques (dopamine et noradrénaline) et sérotoninergiques,
apportant une vision anatomique assez précise des noyaux
monoaminergiques du tronc cérébral, avec leurs projections plus
ou moins diffuses vers tout le cerveau antérieur. [22]
Les obser-
vations de Glowinski et Axelrod, [21]
associées à d’autres
éléments que l’on a vus précédemment, ont permis, au milieu
des années 1960, de proposer une première hypothèse biologi-
que solide concernant la physiopathologie de la dépression, [23,
24] hypothèse qui proposait qu’il existe, dans le cerveau des
déprimés, une diminution de la transmission en certains
neurotransmetteurs, plus particulièrement en noradrénaline.
D’autre part, les observations de Carlsson et Lindqvist [20]
vont
servir de base pour l’élaboration progressive de la théorie
dopaminergique de la schizophrénie : en 1964, Andén et al. [25]
montrent que la chlorpromazine, l’halopéridol et le spiropéridol
augmentent la sécrétion d’un métabolite de la dopamine, l’acide
homovanilique, spécifiquement dans le striatum, alors que la
prométhazine (une phénothiazine dépourvue d’effet antipsy-
chotique) n’a pas cet effet ; en 1965, Randrup et Munkvad [26]
montrent que la dopa produit des stéréotypies analogues à
celles produites par l’amphétamine (les stéréotypes de l’amphé-
tamine constituaient déjà un modèle de psychose [27]
), alors que
les agonistes noradrénergiques n’ont pas cet effet ; en 1966, van
Rossum [28]
observe que les neuroleptiques bloquent sélective-
ment les stéréotypies induites par l’amphétamine (il avait
montré auparavant que les effets psychomoteurs de l’amphéta-
mine ont un mécanisme dopaminergique), et il semble avoir été
le premier, en 1966, à évoquer (sans la formaliser) une hypo-
thèse dopaminergique de la schizophrénie. Tous les neurolepti-
ques disponibles sont alors testés pour leur capacité à agir sur
les récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques, et il
apparaît que leur mécanisme commun d’action est bien dopa-
minergique, et non noradrénergique. [29, 30] À la fin des années
1960, les premières théories, ou ébauches de théories, faisant un
lien entre les neurotransmetteurs cérébraux et les deux grandes
catégories de troubles mentaux, la schizophrénie et la dépres-
sion, sont donc formulées, avec d’un côté les liens entre
antidépresseurs, noradrénaline et dépression, et de l’autre les
liens entre neuroleptiques, dopamine et schizophrénie (les
grandes formulations de la théorie dopaminergique de la
schizophrénie seront faites au début des années 1970, en 1972
par Randrup et Munkvad, [31]
en 1973 par Matthysse [32]
et par
Stevens, [33]
et en 1974 par Snyder et al. [34]
).
Au cours des années 1970, des progrès importants vont être
faits dans la compréhension du mode d’action des neurolepti-
ques et des antidépresseurs. Concernant les antidépresseurs, on
montre qu’ils ne bloquent pas seulement le recaptage de la
noradrénaline, mais aussi (et d’abord pour les tricycliques) celui
de la sérotonine ; [35]
on montre qu’il existe des anomalies du
recaptage de la sérotonine chez les déprimés [36]
et on propose
que les sites de recaptage de la sérotonine pourraient être les
principales cibles d’action des antidépresseurs ; [37]
on voit
apparaître les premiers antidépresseurs purement sérotoninergi-
ques (les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, ou
IRS, dont le premier représentant est la zimélidine, rapidement
retirée du marché du fait de sa toxicité) ; d’autres observations
orientent aussi vers la sérotonine : la découverte d’une diminu-
tion des métabolites de la sérotonine dans le liquide céphalora-
chidien (LCR) des déprimés [38]
et l’effet thérapeutique d’un
précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxy-tryptophane
(5-HT). [39]
Ces découvertes vont être à l’origine du développe-
ment de la théorie sérotoninergique de la dépression, avec la
proposition que la transmission sérotoninergique est insuffi-
sante dans le cerveau des déprimés, que le rôle des antidépres-
seurs est d’augmenter la transmission sérotoninergique et que,
pour obtenir cet effet, le meilleur moyen pourrait être de
bloquer le recaptage de la sérotonine. D’un autre côté, des
auteurs observent que, en expérimentation animale, le mode
commun d’action des antidépresseurs semble plutôt concerner
les systèmes noradrénergiques, sous la forme d’une désensibili-
sation des récepteurs bêtanoradrénergiques. [40]
De nombreuses
données expérimentales viendront par la suite montrer que les
deux systèmes, sérotoninergique et noradrénergique, interagis-
sent fortement, chacun d’entre eux ayant, dans certaines
conditions, un effet « permissif » sur le fonctionnement de
l’autre.
Concernant les neuroleptiques, une découverte très impor-
tante va être faite : tous les neuroleptiques sont capables
d’inhiber le binding (la liaison) des agonistes dopaminergiques
sur des membranes striatales et cette inhibition peut être
corrélée à la dose thérapeutique du neuroleptique. Par exemple,
l’halopéridol, qui a une beaucoup plus grande affinité pour le
récepteur de la dopamine que la chlorpromazine, est donné en
clinique à une beaucoup plus faible dose que la chlorproma-
zine. [41, 42] Quelques années plus tard, Kebabian et Calne [43]
mettront en évidence l’existence de deux types de récepteurs
dopaminergiques, les D1 et D2, les D1 étant positivement liés à
l’adényl-cyclase, et les D2 négativement à l’enzyme. Et il est
apparu que l’action antipsychotique des neuroleptiques est liée
au fait qu’ils bloquent sélectivement les D2 et qu’elle est
indépendante de leur blocage D1 (plus tard, à la fin des années
1980 et au début des années 1990, d’autres récepteurs dopami-
nergiques seront identifiés, les récepteurs D3, D4 et D5, et on
verra plus loin les questions que cela a soulevé concernant le
mode d’action des neuroleptiques).
À la fin des années 1970, avec l’hypothèse d’une activité
commune des antidépresseurs sur le site de recaptage de la
sérotonine et l’hypothèse d’une activité commune des neuro-
leptiques sur les récepteurs dopaminergiques D2, les principales
bases biologiques du mode d’action des deux principales classes
de psychotropes sont posées. Les approches du mode d’action
des thymostabilisateurs (surtout représentés par le lithium, dont
l’effet proprement thymostabilisateur a été mis en évidence par
Baastrup et Schou [44]
en 1967) ne viendront que beaucoup plus
tard, encore que l’on puisse signaler que, dès 1971, Allison et
Stewart [45]
avaient observé que le lithium produit une accumu-
lation d’inositol monophosphate et une diminution de la
production d’inositol libre dans le cerveau du rat, des données
qui auront plus tard une importance considérable dans les
recherches sur le mode d’action des thymostabilisateurs.
Jusqu’aux années 1980, l’étude du mode d’action des psycho-
tropes reposait essentiellement sur l’utilisation de ligands (des
molécules synthétisées par les laboratoires) dont on étudiait
l’affinité pour des cibles que l’on appelait des récepteurs ; on les
appelait ainsi par déduction, c’est-à-dire qu’on ne connaissait les
récepteurs qu’indirectement, par leurs affinités pour les ligands ;
on les visualisait très mal et surtout on ne connaissait pas leur
structure. La caractérisation de la structure des récepteurs des
neurotransmetteurs (réalisée par leur clonage) a été faite
pendant les années 1980, d’abord le récepteur de l’acétylcho-
line, puis les récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine et
de la dopamine. On a ainsi pu caractériser tous les récepteurs et
leurs sous-types. Les derniers sous-types de ces récepteurs ont
été clonés au début des années 1990. C’est ainsi qu’ont été
Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie ¶ 37-040-A-10
3Psychiatrie
individualisés cinq récepteurs différents pour la dopamine (D1
à D5) et 14 récepteurs sérotoninergiques (cf. infra). L’individua-
lisation précise de ces récepteurs a constitué un progrès consi-
dérable dans la compréhension du mode d’action des
psychotropes : les effets des ligands (agonistes et antagonistes)
sur les récepteurs ont pu être étudiés de façon très rigoureuse,
et les modifications du nombre et de l’affinité des récepteurs
dans diverses conditions expérimentales ont été testées.
Nous allons maintenant voir séparément, et de façon synthé-
tique, les modes d’action des principales classes de psychotro-
pes : neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques et
thymostabilisateurs.
Mode d’action des neuroleptiques
La compréhension du mode d’action des neuroleptiques a été
facilitée par le fait que les grandes découvertes initiales, qui
voulaient que les neuroleptiques agissent en bloquant les
récepteurs dopaminergiques, et sélectivement les récepteurs
dopaminergiques D2, n’ont jamais pu être démenties par la
suite, même si de nombreuses hypothèses portant sur d’autres
mécanismes ont été proposées. La poursuite et l’invalidation
une à une de ces hypothèses n’ont fait que renforcer l’hypo-
thèse dopaminergique D2 du mode d’action des neuroleptiques
et, d’une façon générale, l’hypothèse dopaminergique des
psychoses. Une seule hypothèse alternative est toujours d’actua-
lité, c’est l’hypothèse qui fait intervenir le glutamate, mais cette
hypothèse n’est pas en contradiction avec l’hypothèse dopami-
nergique, elle contribuerait même plutôt à la compléter et à la
renforcer.
Au cours des années 1980 est apparue une profonde remise
en question de l’hypothèse dopaminergique du mode d’action
des neuroleptiques, avec l’observation qu’un neuroleptique, la
clozapine, avait un effet antipsychotique aussi efficace (sinon
plus) que les neuroleptiques classiques, alors qu’elle ne semblait
pas agir particulièrement sur les récepteurs dopaminergiques D2.
Cette observation a eu deux conséquences, la première de
contraindre à étudier très attentivement sur le plan biochimique
le mode d’action de la clozapine (et de poursuivre des hypothè-
ses autres que l’hypothèse D2) et la seconde de rechercher des
molécules qui ont un mécanisme d’action similaire à celui de la
clozapine, avec une efficacité clinique comparable, sans en avoir
les effets indésirables (la clozapine est susceptible de produire
des aplasies médullaires, un effet indésirable très grave qui a
considérablement limité son utilisation) ; ce sont ces dernières
recherches qui ont conduit à la commercialisation de la rispéri-
done, de l’olanzapine et de l’aripiprazole en France (et de
molécules telles que la quetiapine et la ziprasidone dans d’autres
pays).
L’étude du mode d’action de la clozapine a conduit à envisa-
ger plusieurs hypothèses : les hypothèses dopaminergiques D1
et D4, sérotoninergique 5-HT2 et noradrénergique alpha-2.
Chacune de ces hypothèses proposait qu’un récepteur particu-
lier (D1, D4, 5-HT2 ou alpha-2) serait responsable de l’effet
antipsychotique de la clozapine. Ces hypothèses ont dû être
réfutées une par une, en utilisant de multiples voies de recher-
che, ce qui a permis d’approfondir considérablement la
connaissance du mode d’action des neuroleptiques. Parmi les
arguments réfutant ces hypothèses, les plus démonstratifs ont
été pharmacocliniques, avec l’observation que le blocage sélectif
de chacun des récepteurs que l’on a cités n’a pas d’effet
antipsychotique chez les malades. Ces blocages ont été obtenus
avec des ligands sélectifs, le SCH 39166 pour les récepteurs
D1, [46]
le L-745870 pour les récepteurs D4, [47]
le MDL 100907
pour les récepteurs 5-HT2, [48]
et la fanansérine pour un blocage
simultané des D4 et des 5-HT2. [49]
L’hypothèse alpha-2 a été
réfutée sur d’autres arguments, encore que pour certains auteurs
elle continue à constituer une hypothèse majeure. [50]
Quant à
la question des raisons pour lesquelles la clozapine a un effet
antipsychotique alors qu’elle ne bloque que faiblement les
récepteurs dopaminergiques D2, cette question n’est toujours
pas complètement élucidée. Il a néanmoins été proposé deux
explications : la première est que la clozapine aurait plus
d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 dans le
système limbique que dans le striatum (c’est sur les récepteurs
du striatum, in vitro, que l’on étudie en général l’affinité des
neuroleptiques), c’est ce que l’on appelle la préférence limbique
de certains neuroleptiques, et la seconde serait que la clozapine
occupe les récepteurs D2 de la même façon que les autres
neuroleptiques in vivo, mais que la clozapine aurait une vitesse
de déplacement par les ligands plus importante que les autres
neuroleptiques, ce qui ferait qu’in vitro le blocage apparaîtrait
faible (les affinités des ligands pour leurs récepteurs sont
toujours étudiées in vitro). La première explication est, entre
autres arguments, déduite d’études d’imagerie cérébrale, en
particulier d’une étude de Pilowsky et al. [51]
qui mettait bien en
évidence la préférence limbique ; si la préférence limbique
existe, elle pourrait être attribuée à plusieurs facteurs, parmi
lesquels le second argument que l’on vient d’énoncer, qui est la
vitesse de déplacement de la molécule sur son récepteur (le
déplacement se ferait par la dopamine endogène et il y a
beaucoup moins de dopamine dans le système limbique que
dans le striatum, donc moins de déplacement par la dopamine
endogène dans le système limbique). Cependant, les résultats de
Pilowsky et al. n’ont pas été retrouvés par d’autres auteurs [52]
et la question de la préférence limbique est toujours sujette à
discussion, même si les arguments en sa faveur sont de plus en
plus nombreux.
Le fait que les neuroleptiques atypiques aient un large spectre
d’action sur le plan réceptologique pourrait expliquer que leurs
effets thérapeutiques soient supérieurs à ceux des neuroleptiques
classiques, même si cette supériorité est encore parfois contestée
(voir par exemple [53]
). Quoi qu’il en soit, il semble peu
discutable que l’effet proprement antipsychotique des neurolep-
tiques atypiques soit lié au fait qu’ils bloquent les récepteurs
dopaminergiques D2, ce en quoi ils diffèrent peu des neurolep-
tiques classiques. L’éventuelle supériorité des neuroleptiques
atypiques pourrait être liée à deux effets, le premier de produire
moins d’effets extrapyramidaux, et le second d’avoir de possi-
bles effets thérapeutiques sur les symptômes déficitaires et
affectifs (avec peut-être même des effets thymostabilisateurs). La
plupart de ces effets seraient liés au blocage sérotoninergique
5-HT2 qui est une caractéristique commune des neuroleptiques
atypiques (à l’exception de l’amisulpride, cf. infra). En ce qui
concerne les effets extrapyramidaux moindres, et pour présenter
les choses de façon schématique, on retiendra qu’il existe dans
le cerveau une forme d’opposition entre les systèmes dopami-
nergiques et sérotoninergiques, c’est-à-dire que chacun tend à
bloquer l’autre ; ainsi, quand le système dopaminergique
devient moins actif du fait de son blocage par les neurolepti-
ques, la permanence (et peut-être même l’augmentation) de
l’activité du système sérotoninergique tend à aggraver les effets
du blocage dopaminergique (donc à aggraver les symptômes
extrapyramidaux) ; les neuroleptiques atypiques, en bloquant les
systèmes sérotoninergiques (blocage 5-HT2), supprimeraient ce
facteur aggravant sérotonine-dépendant. En ce qui concerne les
effets des neuroleptiques atypiques sur les affects (possiblement
antidépresseurs ou du moins semblant moins dépressogènes que
les neuroleptiques classiques), ces effets pourraient aussi faire
intervenir les systèmes sérotoninergiques. Il est en effet vrai-
semblable que le blocage 5-HT2 a des effets antidépresseurs (des
antidépresseurs tels que la miansérine et la mirtazapine ont un
effet thérapeutique en partie par ce mécanisme). Et les neuro-
leptiques atypiques ont souvent aussi un effet agoniste 5-HT1A,
ce qui pourrait participer de façon importante à un éventuel
effet antidépresseur (voir pour revue [54]
). Quant aux effets
proprement antidéficitaires des neuroleptiques atypiques, leur
réalité est toujours discutée (difficiles à différencier d’un effet
antidépresseur ou d’un effet sur les fonctions cognitives, cf.
infra).
Le mécanisme des effets potentiellement thymostabilisateurs
des neuroleptiques atypiques est mal compris. Il faut dire que,
d’une façon générale, les mécanismes de la thymostabilisation
sont encore largement inconnus. Il existe de nombreuses
hypothèses, et certaines de ces hypothèses pourraient être
applicables aux neuroleptiques atypiques (cf. infra). Par exem-
ple, l’effet thymostabilisateur de ces molécules pourrait être lié
au fait qu’ils agissent sur les systèmes sérotoninergiques (avec
37-040-A-10 ¶ Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie
4 Psychiatrie
un effet plastique à long terme) ou agissent sur les flux calci-
ques neuronaux (mais ces derniers effets, qui sont connus pour
les neuroleptiques classiques, n’ont pas été étudiés pour les
neuroleptiques atypiques). Les thymostabilisateurs tels que le
lithium ont aussi des effets neuroprotecteurs et des études ont
montré que les neuroleptiques atypiques bloquent les effets
d’un certain nombre de molécules connues pour leur toxicité
sur les neurones, telles que le glutamate [55]
ou les radicaux
oxygène. [56]
Ces propriétés neuroprotectrices pourraient avoir
un rôle dans la thymostabilisation et certains auteurs proposent
que ces effets seraient importants dans le traitement de la
schizophrénie pour éviter une évolution de la maladie qui
pourrait être spontanément dégénérative. [57]
Il a aussi été observé par certains auteurs que les neurolepti-
ques atypiques améliorent les fonctions cognitives chez les
patients traités (mais de tels effets ne sont pas unanimement
reconnus). Il a été proposé que les neuroleptiques atypiques
pourraient améliorer les fonctions cognitives du fait de leurs
actions sur les neurotransmetteurs dans certaines régions du
cerveau, surtout le cortex préfrontal. Le cortex préfrontal a un
rôle majeur dans l’organisation des fonctions cognitives, en
particulier de la mémoire de travail, qui est presque constam-
ment altérée chez les schizophrènes. Le fonctionnement de la
mémoire de travail est lié à l’activité de plusieurs neurotrans-
metteurs, et plus particulièrement la dopamine. Il a été montré
que les antagonistes 5-HT2A augmentent la libération de
dopamine dans le cortex préfrontal [58]
et, selon Kuroki et
al., [59]
plus un neuroleptique répond à des critères d’atypicité
importants (c’est-à-dire, pour ces auteurs, plus le rapport de
blocage 5-HT2/D2 est élevé), plus il augmente la sécrétion de
dopamine dans le cortex préfrontal (et moins il augmente la
dopamine en sous-cortical). Plusieurs molécules ayant un effet
antagoniste 5-HT2 (la rispéridone et l’ampérozide), mais pas
certaines autres (la clozapine, l’olanzapine et le MDL 100907),
augmentent aussi la sécrétion de sérotonine dans le cortex
préfrontal. [60, 61] Et certains neuroleptiques atypiques augmen-
tent la teneur en noradrénaline dans le cortex préfrontal. [61]
Les
neuroleptiques classiques (représentés par l’halopéridol) n’ont
pas ces effets. Il est possible que certains effets antidéficitaires
attribués aux neuroleptiques atypiques soient liés à cette
augmentation, par un mécanisme antagoniste 5-HT2A, de la
sécrétion de plusieurs neurotransmetteurs, et particulièrement la
dopamine, dans le cortex préfrontal. Il est aussi possible que
cette augmentation de dopamine dans le cortex préfrontal ait
un rôle dans les effets antipsychotiques des neuroleptiques
atypiques, car il existe un équilibre cortico-sous-cortical de la
dopamine, tel que, quand la dopamine corticale augmente, la
dopamine sous-corticale diminue ; or il est vraisemblable que le
mécanisme primaire des manifestations psychotiques soit une
augmentation de la dopamine sous-corticale. [62]
Le blocage
5-HT2 n’est probablement pas le seul mécanisme par lequel les
neuroleptiques atypiques sont capables d’augmenter la dopa-
mine dans le cortex. Par exemple, une molécule telle que le
sulpiride, un neuroleptique qui est catégorisé comme un
atypique malgré le fait qu’il ne soit pas un antagoniste 5-HT2,
augmente la libération de dopamine dans le cortex préfron-
tal. [63]
Le sulpiride, tout comme un autre neuroleptique de la
même famille, l’amisulpride, tient ses propriétés atypiques
(préférence limbique, [64]
moins de symptômes extrapyramidaux
et meilleur respect des fonctions cognitives que les neurolepti-
ques classiques) du fait qu’il est un antagoniste mixte D2/D3. Le
blocage D3 pourrait donc, comme le blocage 5-HT2, avoir un
rôle important dans l’atypicité d’un neuroleptique.
Il apparaît ainsi peu contestable que les neuroleptiques
exercent leur effet antipsychotique en bloquant les récepteurs
dopaminergiques D2, et il est probable qu’en agissant sur
d’autres récepteurs les neuroleptiques atypiques ont des pro-
priétés intéressantes, parmi lesquelles celle de réduire la
fréquence des symptômes extrapyramidaux. D’un autre côté, les
neuroleptiques atypiques pourraient avoir des effets indésirables
plus marqués que les neuroleptiques classiques sur le plan
métabolique. Ces effets concernent le métabolisme des glucides
et celui de certains lipides, avec des conséquences bien démon-
trées sur la fréquence du diabète et des maladies cardiovasculai-
res. [65]
Les mécanismes de ces effets indésirables sont toujours
inconnus.
La théorie dopaminergique de la schizophrénie reste donc la
théorie dominante pour expliquer les états psychotiques et le
mode d’action des neuroleptiques. À côté de cette théorie, il
existe aussi une hypothèse glutamatergique de la schizophrénie
qui est toujours d’actualité. L’hypothèse glutamatergique
propose qu’il existe un défaut de glutamate ou une stimulation
trop faible par les fibres glutamatergiques dans le cerveau des
schizophrènes. Cette hypothèse repose essentiellement sur le
fait que les antagonistes d’un sous-type de récepteur au gluta-
mate (le récepteur du N-méthyl-D-aspartate [NMDA], les
antagonistes étant par exemple la kétamine et la phencyclidine)
ont des effets psychotisants. Elle repose aussi sur la découverte
de concentrations basses en glutamate dans le cortex préfrontal
et l’hippocampe de cerveaux de schizophrènes en post-
mortem. [66]
Les antagonistes du récepteur au NMDA ont des
effets toxiques sur les neurones et chez l’animal ces effets
neurotoxiques ne sont apparents qu’après la puberté, [67]
ce qui
cadrerait bien avec une hypothèse « développementale-
neurotoxique » de la schizophrénie. Il existe aussi plusieurs
hypothèses développementales qui pourraient permettre
d’expliquer un défaut de stimulation glutamatergique chez les
schizophrènes (par exemple, des projections aberrantes et
inefficaces des fibres glutamatergiques [68]
). Le glutamate régule
la libération de dopamine dans des structures cérébrales telles
que le noyau accumbens, et il a été proposé qu’un défaut de
stimulation glutamatergique pourrait hypersensibiliser les
récepteurs dopaminergiques postsynaptiques dans ces structures.
Ainsi, la théorie glutamatergique rejoint la théorie dopaminer-
gique (qui propose qu’il existe une hyperactivité dopaminergi-
que ou une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques
sous-corticaux). Les tentatives de traitement de la schizophrénie
utilisant cette piste glutamatergique n’ont pas été couronnées de
succès. [69-71] Mais ces échecs thérapeutiques sont peut-être
d’abord liés à la complexité des systèmes glutamatergiques, et
on peut s’attendre à ce que l’hypothèse glutamatergique
connaisse à l’avenir de nouveaux et très intéressants
développements.
Mode d’action des antidépresseurs
Récepteurs cibles des antidépresseurs
Le clonage des récepteurs des neurotransmetteurs a permis de
reconnaître assez précisément les cibles des antidépresseurs. Ces
cibles sont essentiellement les récepteurs sérotoninergiques et
plus accessoirement les récepteurs noradrénergiques. On a mis
en évidence l’existence de sept catégories de récepteurs séroto-
ninergiques (classés de 5-HT1 à 5-HT7) et de deux catégories de
récepteurs noradrénergiques (alpha et bêta). La plupart des
catégories de récepteurs ont des sous-types (A, B, etc. pour les
récepteurs sérotoninergiques ; 1, 2, etc. pour les récepteurs
noradrénergiques), si bien que, pour les récepteurs sérotoniner-
giques par exemple (les plus importants dans l’étude du mode
d’action des antidépresseurs), on a individualisé 14 types de
récepteurs. Les récepteurs des neurotransmetteurs sont en règle
générale liés à une protéine G (mais certains ne le sont pas, le
5-HT3 par exemple qui est un récepteur canalaire). Les récep-
teurs liés à une protéine G sont de longues protéines qui
traversent plusieurs fois les membranes cellulaires, avec sept
domaines transmembranaires, des sites de liaison des ligands sur
la partie du récepteur extérieure à la membrane et des sites
effecteurs sur les parties cytoplasmiques du récepteur. Les
effecteurs sont des enzymes qui activent (ou inhibent) des
molécules cytoplasmiques que l’on appelle des seconds messa-
gers (les deux principaux, dans le cadre des neurotransmetteurs,
sont les voies de l’adénosine monophosphorique cyclique
[AMPc] et des phospho-inositides). D’autre part, les récepteurs
peuvent être situés en amont de la synapse (présynaptiques) ou
en aval de la synapse (postsynaptiques). Dans le cas des cibles
des antidépresseurs et pour rendre compte des théories actuelles,
Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie ¶ 37-040-A-10
5Psychiatrie
les récepteurs les plus concernés sont les récepteurs sérotoniner-
giques 5-HT1A pré- et postsynaptiques, et les récepteurs alpha-2
présynaptiques. Les récepteurs postsynaptiques sérotoninergi-
ques 5-HT2 et noradrénergiques alpha et bêta pourraient aussi
avoir un rôle, mais ce rôle est beaucoup moins bien compris.
Enfin, et surtout, il existe un autre type de récepteur très
important dans le mode d’action des antidépresseurs, c’est le
transporteur ou site de recaptage (SERT [serotonin transporter]
pour la sérotonine, NET [norepinephrine transporter] pour la
noradrénaline). Les transporteurs sont situés en présynaptique,
ils recaptent la plus grande partie des neurotransmetteurs libérés
dans la synapse (on rappelle qu’une autre partie des neurotrans-
metteurs présents dans la synapse est inactivée par des enzymes,
en particulier les MAO, et que les neurotransmetteurs qui
restent vont se fixer sur les récepteurs, qu’ils soient pré- ou
postsynaptiques). Les transporteurs sont de longues protéines à
douze domaines transmembranaires ; elles ne sont pas couplées
à une protéine G. La majorité des antidépresseurs sont des
bloqueurs du transporteur de la sérotonine (les IRS), et parfois
ce sont des bloqueurs mixtes des transporteurs de la noradréna-
line et de la sérotonine (IRSNA). Ces données, associées à
d’autres que l’on a vues précédemment, permettent d’indivi-
dualiser plusieurs mécanismes d’action des antidépresseurs :
deux mécanismes principaux, deux autres mécanismes impor-
tants et un petit nombre de mécanismes accessoires (anecdoti-
ques ou mal compris). Les mécanismes principaux sont les
inhibitions du recaptage de la sérotonine (par les IRS) et mixtes
(par les IRSNA) ; les deux autres mécanismes importants sont,
d’une part le blocage de la MAO, avec les IMAO (il y a deux
MAO, la MAO-A et la MAO-B, les premiers IMAO étaient non
sélectifs [source de beaucoup d’effets indésirables], les plus
récents sont sélectifs de la MAO-A [peu pourvoyeurs d’effets
indésirables]), d’autre part le blocage concomitant des récepteurs
5-HT2 postsynaptiques et alpha-2 présynaptiques (il existerait
des récepteurs alpha-2 sur les terminaisons axonales sérotoni-
nergiques et leur blocage augmenterait la libération synaptique
de sérotonine ; cette catégorie d’antidépresseur est représentée
par la miansérine et la mirtazapine) ; parmi les mécanismes
accessoires, on cite classiquement la tianeptine (qui ne bloque-
rait pas, mais au contraire activerait, le recaptage de la séroto-
nine), le bupropion (qui est un inhibiteur faible du recaptage de
la dopamine et de la noradrénaline, et qui est peu utilisé
comme antidépresseur en France, mais plutôt dans le sevrage
tabagique), la viloxazine (qui serait un stimulant des récepteurs
bêta postsynaptiques, mais qui est aussi un inhibiteur du
recaptage de la noradrénaline) et les azapirones (dont le
représentant commercialisé est la buspirone, qui a une action
agoniste 5-HT1A, pré- et postsynaptique, et qui est à l’origine de
l’hypothèse du mode d’action des antidépresseurs par désensi-
bilisation des récepteurs présynaptiques [cf. infra] ; notons
seulement ici que la buspirone ne s’est jamais révélée être un
antidépresseur très puissant et qu’elle n’est pas commercialisée
comme antidépresseur, mais comme anxiolytique).
Antidépresseurs et biologie de la dépression
Tous les mécanismes que l’on vient de voir (en dehors peut-
être du cas de la tianeptine, dont le mécanisme d’action est très
mal compris) ont en commun de produire une augmentation de
la teneur synaptique en neurotransmetteurs, principalement en
sérotonine (l’intérêt d’une augmentation de la transmission
noradrénergique est discutable [72]
). Cela soulève plusieurs
questions :
• la première est celle de la réalité d’un défaut de transmission
sérotoninergique dans la dépression (qui serait corrigé par les
antidépresseurs) ;
• la seconde est celle du statut des systèmes noradrénergiques
dans la dépression (puisqu’il existe des antidépresseurs
purement noradrénergiques alors qu’il semblerait qu’une
augmentation de la transmission sérotoninergique soit
suffisante pour obtenir un effet antidépresseur) ;
• la troisième est celle du rôle fonctionnel général d’une
augmentation de la teneur synaptique en sérotonine ;
• la quatrième est celle du, ou des, récepteurs impliqués dans
les réponses postsynaptiques à l’augmentation des transmis-
sions sérotoninergiques ou noradrénergiques ;
• la cinquième concerne ce qui se passe en aval des récepteurs
postsynaptiques qui font que les antidépresseurs guérissent la
dépression.
Nous allons aborder successivement ces cinq questions
(voir [73]
pour les références de l’ensemble de ce chapitre).
La réalité d’un défaut de transmission sérotoninergique
(hyposérotoninergie) dans la dépression repose sur un certain
nombre d’éléments solides, cliniques et expérimentaux, mais
elle est aussi parfois remise en question du fait de la prise en
compte d’autres éléments. Les principaux arguments en faveur
d’un défaut de transmission sérotoninergique sont les suivants :
• la sérotonine est impliquée de façon très importante dans
toutes les fonctions qui sont perturbées dans la dépression :
affects, angoisse, sommeil, prise alimentaire, activité motrice,
sexualité, activité de l’axe hypothalamosurrénalien (aucun
autre neurotransmetteur n’est impliqué d’une façon aussi
complète dans l’ensemble de ces fonctions) ;
• la sérotonine est impliquée dans l’agressivité et l’impulsivité
(un défaut de sérotonine dans le cerveau favorise les condui-
tes impulsives), et il a été proposé de considérer le suicide
comme une conduite agressive et impulsive retournée contre
soi-même ;
• il existe fréquemment une baisse des métabolites de la
sérotonine dans le LCR des déprimés, en particulier du
5-HIAA, et la baisse de ce métabolite (qui témoigne d’une
baisse de la sérotonine cérébrale) a été corrélée à l’agressivité
des patients, de même, dans certaines études, qu’aux tendan-
ces suicidaires ;
• plusieurs études ont retrouvé une baisse du tryptophane
(acide aminé essentiel, précurseur de la sérotonine) dans le
plasma des déprimés ;
• la déplétion en tryptophane (produite par un régime alimen-
taire dépourvu de tryptophane) provoque la survenue d’états
dépressifs chez les personnes vulnérables à la dépression ;
• un apport exogène en 5-HTP (un précurseur de la sérotonine)
pourrait avoir un effet thérapeutique dans la dépression ;
• les études faites sur les plaquettes sanguines (la plaquette
sanguine a des ressemblances avec les neurones, et elle est
considérée par certains comme un équivalent périphérique du
neurone) ont montré qu’il existe chez les déprimés des
anomalies sérotoninergiques dans ces plaquettes, qui sont
une augmentation du binding de l’imipramine (qui corres-
pond à une augmentation des sites de recaptage), des ano-
malies de l’agrégation plaquettaire (qui est sérotonine-
dépendante) et une augmentation de l’affinité des plaquettes
pour la sérotonine ;
• une cholestérolémie basse est corrélée à une augmentation du
risque suicidaire ; or, une réduction du cholestérol membra-
naire réduit le passage du tryptophane vers le cerveau ;
• il existe chez les déprimés des anomalies des réponses
endocriniennes qui sont sérotonine-dépendantes (surtout le
cortisol), ainsi que des réponses thermiques (qui sont aussi
sérotonine-dépendantes) ;
• à l’anatomopathologie des cerveaux de suicidés, on retrouve
fréquemment des anomalies des récepteurs sérotoninergiques
(5-HT1A et 5-HT2, dans le cortex frontal et l’hippocampe) ;
• on a aussi observé des anomalies des récepteurs 5-HT1A et
5-HT2 dans le cerveau à la caméra à positrons chez les
déprimés ;
• l’argument majeur restant l’effet stimulant sérotoninergique
des antidépresseurs.
Les arguments qui remettent en question l’existence d’une
hyposérotoninergie centrale chez les déprimés sont d’une part
que les arguments énumérés ci-dessus peuvent, pour la plupart,
être contestés (il existe beaucoup d’études négatives, c’est-à-dire
n’ayant pas retrouvé ces anomalies), et d’autre part que plu-
sieurs symptômes très caractéristiques de la dépression, en
particulier l’anorexie, l’angoisse et le ralentissement moteur,
sont, d’après ce que l’on connaît de leur support biologique,
plus compatibles avec une hyperactivité sérotoninergique
centrale qu’avec une hypoactivité. Pour concilier ces données
37-040-A-10 ¶ Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie
6 Psychiatrie
contradictoires, on peut proposer l’hypothèse qu’il existe une
désorganisation dans les systèmes sérotoninergiques dans le
cerveau des déprimés, avec certaines régions hypoactives et
d’autres hyperactives, et que l’effet des antidépresseurs est de
réorganiser et rééquilibrer à long terme ces systèmes.
Le statut des systèmes noradrénergiques dans la dépression a
donné lieu à de nombreuses études. Les résultats de ces études
apportent des éléments aussi bien en faveur d’une hypoactivité
qu’en faveur d’une hyperactivité des systèmes noradrénergiques
dans le cerveau ou la périphérie chez les déprimés. En faveur
d’une hypoactivité, on relève les éléments suivants :
• l’alpha-méthyl-paratyrosine et la réserpine (comme toutes les
molécules qui déplètent le cerveau en noradrénaline) ont des
effets dépressogènes (mais certains auteurs pensent que ces
molécules sont plus pourvoyeuses d’apathie et de syndromes
extrapyramidaux que d’authentiques dépressions [74]
) ;
• les réponses endocriniennes à la clonidine (un agoniste
alpha-2) sont émoussées chez les déprimés (en particulier la
sécrétion d’hormone de croissance) ;
• il existe des anomalies des marqueurs noradrénergiques
périphériques chez les déprimés : les récepteurs alpha-2 sont
augmentés sur les plaquettes et les récepteurs bêta sont
augmentés sur les lymphocytes ;
• les récepteurs bêta ont été retrouvés augmentés dans le cortex
frontal des suicidés (mais toutes les études ne sont pas
convergentes) ;
• les molécules qui ont un effet purement agoniste bêtanora-
drénergique pourraient avoir un effet antidépresseur [75]
;
• les régimes dépourvus en tyrosine (acide aminé essentiel
précurseur de la voie catécholaminergique) peuvent provo-
quer la survenue d’une dépression chez des personnes
vulnérables ;
• on a vu que les antidépresseurs tricycliques diminuent le
nombre de récepteurs bêtanoradrénergiques (mais tous les
antidépresseurs, en particulier les IRS, n’ont pas cet effet).
À côté de ces données, d’autres apportent des éléments en
faveur d’une hyperactivité noradrénergique chez les déprimés :
augmentation de la noradrénaline ou de ses métabolites dans le
sang périphérique et dans le LCR ; [76]
les antidépresseurs (même
les purement sérotoninergiques) ont en commun de diminuer
l’activité du principal noyau noradrénergique (le locus coeru-
leus) dans les modèles animaux de dépression. [72]
Ces données contradictoires ont conduit à proposer qu’il
existerait deux catégories de dépressions, des dépressions
hyponoradrénergiques ou atypiques (caractérisées aussi par une
faible activité du corticotropin releasing factor [CRF] et de l’axe
hypothalamosurrénalien) et des dépressions hypernoradrénergi-
ques (où l’hyperactivité noradrénergique serait contemporaine
d’une hyperactivité de l’axe hypothalamosurrénalien). [77]
La question de l’intérêt fonctionnel d’une augmentation de la
teneur synaptique en sérotonine (conséquence du blocage du
recaptage) n’est pas complètement élucidée. Il est peu contesta-
ble que le principal intérêt d’une augmentation des neurotrans-
metteurs dans la synapse est de produire une capacité de
stimulation plus importante des récepteurs postsynaptiques.
Néanmoins, il faut rappeler que les transporteurs ont un grand
intérêt fonctionnel ; ils permettent une élimination rapide des
neurotransmetteurs et on admet que l’élimination rapide des
neurotransmetteurs permet aux signaux synaptiques d’être plus
rapides, temporellement plus discriminatifs, pour obtenir une
meilleure sélectivité du signal. [78]
Ces effets fonctionnels
importants sont supprimés par les IRS, ce qui implique que,
pour obtenir un effet antidépresseur, il est nécessaire de
« sacrifier » la sélectivité dans l’espace et la discrimination
temporelle du signal au profit d’autre chose qui est l’activation
postsynaptique, mais qui pourrait aussi être un autre phéno-
mène, qui est une plus grande diffusion des neurotransmetteurs
au-delà de la fente synaptique, dans l’environnement du
neurone. Il est possible que la diffusion des neurotransmetteurs
en dehors de la synapse, dans les espaces extracellulaires au
contact des neurones et des cellules gliales (et vers d’autres
synapses éloignées), ait une importance dans le mode d’action
des antidépresseurs, mais cette importance est toujours sujette
à discussion. Les défenseurs de cette idée pensent que cela
augmente de façon tonique les effets du neurotransmetteur et
que le maintien de ce tonus pourrait favoriser certains phéno-
mènes neuroprotecteurs ou neurotrophiques.
Les récepteurs postsynaptiques sont impliqués dans les
réponses à l’augmentation des transmissions sérotoninergiques
ou noradrénergiques. Les éléments présentés jusqu’ici montrent
que l’effet le plus incontestable des antidépresseurs est d’aug-
menter la transmission sérotoninergique. De très nombreuses
recherches ont conduit à penser que le récepteur postsynaptique
le plus impliqué dans les effets des antidépresseurs est le
récepteur sérotoninergique de type 5-HT1A. Parmi toutes ces
recherches, les résultats les plus démonstratifs ont probablement
été obtenus par les techniques d’électrophysiologie, qui ont
montré que tous les antidépresseurs (même bloqueurs alpha-2 et
les électrochocs) ont en commun, à long terme, d’agir sur les
récepteurs 5-HT1A, en exerçant sur eux une inhibition toni-
que. [79]
C’est ainsi que la « théorie 5-HT1A » de la dépression
(qui propose que la fonction 5-HT1A est insuffisante chez les
déprimés) a pris une importance majeure. Cette théorie repose
sur les éléments suivants :
• tous les antidépresseurs ont en commun d’aboutir à une
inhibition tonique des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques (et
ils n’ont pas d’autre effet commun) ;
• l’addition d’un antagoniste 5-HT1A à un autre antidépresseur
accélère l’effet de cet antidépresseur (l’antagoniste 5-HT1A
agit alors en présynaptique parce que les récepteurs présynap-
tiques ont une plus grande affinité pour les ligands que les
récepteurs postsynaptiques, et le blocage 5-HT1A présynapti-
que augmente la libération de sérotonine) ;
• des effets antidépresseurs ont été décrits avec certains
agonistes 5-HT1A (qui désensibilisent les récepteurs 5-HT1A
présynaptiques et activent ensuite les 5-HT1A postsynapti-
ques) ;
• les corticoïdes, qui ont des effets dépressogènes à long terme,
inhibent les récepteurs 5-HT1A (ce qui constitue une des
bases de l’hypothèse corticoïde de la dépression, cf. infra) ;
• en règle générale, dans les modèles animaux, il semblerait
que la stimulation des récepteurs 5-HT1A dans certaines
régions du cerveau (l’hippocampe) ait pour effet de rendre les
animaux plus tolérants aux expériences de souffrance ;
• une réduction des récepteurs 5-HT1A a été retrouvée à la
caméra à positrons au cours des états dépressifs et en post-
mortem dans le cerveau de suicidés (mais il existe des
résultats contradictoires).
Quels sont les mécanismes potentiels mis en jeu en aval des
récepteurs postsynaptiques pour que les antidépresseurs guéris-
sent la dépression ? La question des effecteurs postsynaptiques
en aval des récepteurs sérotoninergiques ne trouve pas une
réponse suffisante avec le seul fait que les antidépresseurs
produisent une inhibition tonique des récepteurs 5-HT1A ; il est
nécessaire d’aller au-delà de ces récepteurs. Les récepteurs
5-HT1A sont couplés (couplage inhibiteur) à la voie de l’AMPc
(pour les récepteurs impliqués dans le mode d’action des
antidépresseurs, on retiendra que les récepteurs noradrénergi-
ques bêta activent la voie de l’AMPc ; les récepteurs noradréner-
giques alpha-2 et sérotoninergiques 5-HT1A l’inhibent ; les
récepteurs noradrénergiques alpha-1 et sérotoninergiques 5-HT2
ne sont pas couplés à la voie de l’AMPc, mais ils activent la voie
des phosphatidyl-inositides). L’étude de la physiologie cellulaire
en aval des récepteurs des neurotransmetteurs (et plus particu-
lièrement des récepteurs sérotoninergiques par l’intermédiaire
des récepteurs 5-HT1A) ouvre sur la physiologie très complexe
de la plasticité neuronale, ou plus généralement cérébrale. Cette
plasticité est nécessaire pour que le cerveau soit capable de
s’adapter à son environnement, c’est-à-dire pour faire face au
stress, ce qu’il fait par des modifications adaptatives de ses
synapses et de ses prolongements dendritiques, en réponse aux
contraintes environnementales. Ces idées impliquent que la
dépression est contemporaine d’un défaut de capacité d’adapta-
tion à des conditions environnementales changeantes et que les
antidépresseurs sont capables de restaurer ces capacités d’adap-
tation. Les antidépresseurs ont un effet très important sur
différentes formes de plasticité neuronale par la voie des
seconds messagers, plus particulièrement par la voie de l’AMPc.
Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie ¶ 37-040-A-10
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  • 2. Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie M Montreuil P North Résumé. – La neuropsychologie est fondée sur l’idée que le fonctionnement psychologique peut être mis en relation avec le fonctionnement cérébral. La neuropsychologie clinique actuelle s’intéresse de plus en plus aux relations entre les données nouvelles de l’imagerie cérébrale et le fonctionnement des activités mentales, ainsi qu’aux facteurs de restauration et de plasticité cérébrale. La neuropsychologie cognitive, quant à elle, s’oriente vers la compréhension et la modélisation du fonctionnement normal à partir d’études concernant des lésions cérébrales limitées. Aucune théorie de la cognition ne saurait cependant être complète si elle n’englobait les concepts d’émotion et de motivation. Un des objectifs de la neuropsychologie est de mieux décrire les interactions et les dysfonctionnements entre cognition, émotion et comportement, initialement dans le champ neurologique et plus récemment dans le champ psychiatrique. En psychiatrie, ce sont les recherches sur les schizophrénies et les troubles anxieux et dépressifs qui bénéficient des avancées de la neuropsychologie. Un autre objectif pragmatique de la neuropsychologie est la réadaptation. La neuropsychologie réadaptative évalue et prend en charge de manière spécifique les déficits cognitifs induits par des lésions et/ou des dysfonctionnements cérébraux dans le but d’améliorer la qualité de vie des sujets. © 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : neuropsychologie, historique, comportement, mémoire, dépression, attention, anxiété, syndrome frontal, schizophrénie. Introduction La neuropsychologie traite des fonctions cognitives dans leurs rapports avec les structures cérébrales. À la psychologie, elle emprunte son langage car la sémiologie s’évalue en termes de comportement. De la neurologie, elle garde la référence constante à la lésion ou à la désorganisation physiologique qui est responsable des troubles [9] . Structurée en tant que discipline, la neuro- psychologie est fondée sur l’idée que le fonctionnement psychologique peut être mis en relation avec le fonctionnement cérébral. Le terme neuropsychologie semble utilisé pour la première fois par Osler en 1913 pour désigner la science des relations entre les maladies mentales et le cerveau. À côté de la neuropsychologie clinique traditionnelle qui, en France, s’est implantée dans la plupart des centres hospitalo-universitaires durant les 30 dernières années, la neuropsychologie cognitive ajoute une dimension nouvelle. Sa priorité est l’analyse purement cognitive des troubles observés chez les sujets cérébrolésés [53] . On ne privilégie plus l’étude des relations structure/fonction, mais les processus cognitifs eux-mêmes. Par cognitif, il faut entendre la capacité du cerveau à sélectionner, traiter, stocker, produire et utiliser de l’information pour résoudre des problèmes, raisonner, s’adapter à l’environnement, répondre à des besoins et à des désirs. Aucune théorie de la cognition ne saurait cependant être complète si elle n’englobait les concepts d’émotion et de motivation. Michèle Montreuil : Professeur de psychologie à l’Université de Paris 8, 2, rue de la Liberté, 93200 Saint- Denis cedex, France ; psychologue à la fédération de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Pierre North : Neuropsychiatre, professeur conventionné (ULP Strasbourg), coordinateur UEROS, CRM Mulhouse, 57, rue Albert-Camus, 68093 Mulhouse cedex, France. Un des objectifs de la neuropsychologie est de mieux décrire les interactions et les dysfonctionnements entre cognition, émotion et comportement, initialement dans le champ neurologique, et plus récemment dans le champ psychiatrique. Les concepts et les méthodes de la neuropsychologie sont utilisés par la psychopathologie cognitive dont les caractéristiques sont l’expérimentation et l’étude cognitive de la psychopathologie [7] . En psychiatrie, ce sont les recherches sur les schizophrénies et les troubles anxieux et dépressifs qui bénéficient des avancées de la neuropsychologie. Un autre objectif pragmatique de la neuropsychologie est de proposer une prise en charge rééducative. Pour les neuropsychologues qui s’intéressent aux patients cérébrolésés ou psychiatriques, il s’agit certes d’améliorer une fonction donnée prise isolément, telle que la mémoire ou l’attention, mais surtout de prendre en compte les répercussions de ces dysfonctionnements sur les comportements dans la vie quotidienne, de contrôler leur impact et d’aider les sujets à se réinsérer. Histoire de la neuropsychologie Si la naissance de la neuropsychologie se confond généralement avec celle de l’aphasie, l’élaboration historique des connaissances est plus ancienne. « Si l’on examine un homme ayant la tempe enfoncée, lorsqu’on l’appelle, il ne répond pas, il a perdu l’usage de la parole » note le scribe. Le rôle du cerveau dans la commande du mouvement et de la parole est décrit dans l’Égypte ancienne. Cependant, les Égyptiens, les Mésopotamiens et les Hébreux ne semblent pas avoir évalué les implications de ces observations qui tombent dans l’oubli. Pendant la période hellénistique, l’histoire des fonctions cérébrales se confond avec l’avènement des sciences mathématique et physique. Pour Démocrite, pensée et sensations ont une base EncyclopédieMédico-Chirurgicale37-031-C-20 37-031-C-20 Toute référence à cet article doit porter la mention : Montreuil M et North P. Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Psychiatrie, 37-031-C-20, 2002, 5 p.
  • 3. matérielle et dépendent d’une grande variété d’atomes répandus dans le corps et reliés au cerveau : « Le cerveau surveille comme une sentinelle la citadelle du corps confiée à sa garde ». Platon situe la partie de l’« âme » responsable des sensations, de la raison et des mouvements dans le cerveau. Cette thèse céphalocentrique est consolidée et enrichie par des observations d’Hippocrate. Le cerveau devient l’interprète de la conscience. En revanche, pour Empédocle et Aristote, l’âme ne se situe pas dans le cerveau mais dans le cœur qui est l’« acropole du corps ». Ces deux thèses restent en compétition jusqu’à la fin du Moyen Âge. Cette préoccupation, qui consiste à rechercher une structure à l’âme, est le fondement même de la neuropsychologie. La diversité du mot âme n’ayant d’équivalent que son imprécision, Galien la divise en trois facultés : motrice, sensible et raisonnable. Cette dernière comprend l’imagination, la raison et la mémoire. Avec l’avènement des anatomistes de la Renaissance, Vésale et Willis, le cardiocentrisme aristotélicien recule au profit de la doctrine céphalocentrique. Les facultés sont localisées dans les ventricules, puis dans le cortex. Willis, principal neuroanatomiste du XVIIe siècle, associe le sens commun et les mouvements volontaires au corps strié, l’imagination au corps calleux, la mémoire au cortex cérébral et le comportement instinctif à la partie centrale du cerveau. La précision de ses travaux, l’étendue de ses vues, font de lui le précurseur des théories sur les localisations cérébrales des XIXe et XXe siècles. Descartes, en opposant esprit et matière, prive l’esprit de son support physique. Il isole les états mentaux de leur terreau biologique et prépare le terrain d’une pensée mécaniciste et dualiste. Au début du XIXe siècle, grâce aux travaux de Gall et Spurtzheim, une nouvelle doctrine, la phrénologie, va lier étroitement l’esprit et le cerveau et faire du cortex cérébral le siège des facultés intellectuelles. C’est dans cette mouvance intellectuelle que Bouillaud localise le langage dans les lobules antérieurs du cerveau et que Broca présente à la Société d’anthropologie une communication connue sous le titre : « Perte de la parole, ramollissement chronique et destruction partielle du lobe antérieur gauche du cerveau ». Il s’agit de la première observation anatomoclinique conduisant à l’individualisation d’un « centre » fonctionnel cérébral. Avec Gall, Bouillaud, Broca puis Wernicke, naît le courant localisateur. Celui-ci constitue une véritable géographie du cerveau, sorte de cartographie psychoanatomique. En opposition aux arpenteurs du cerveau, des voix de plus en plus nombreuses s’élèvent contre les outrances commises à partir de ces schémas. Initié par Marie, puis Von Monakow, qui séparent formellement la localisation d’une fonction d’avec celle d’une lésion, un nouveau courant violemment antilocalisationniste va se développer. Ainsi, Goldstein est à l’origine du courant holistique à partir de l’étude des blessés de la Grande Guerre [45] . Après la Seconde Guerre mondiale, les conflits entre localisationnistes et globalistes s’estompent, bien que des modèles localisationnistes, connexionnistes se développent car la neuropsychologie doit intégrer l’apport de l’analyse statistique, de la linguistique, de la psychologie cognitive et des techniques d’imagerie cérébrale. Après l’avènement de la cartographie bidimensionnelle du cerveau et avant la naissance du courant globaliste apparaissent des modèles hiérarchiques en trois dimensions. Cette approche, resituée dans un cadre évolutionniste, ouvre non seulement la possibilité de voir le cerveau dans une organisation hiérarchique en strates, témoin de l’histoire de l’évolution des espèces, mais aussi de localiser la partie « animale » de l’homme, ses expériences émotives, dans la profondeur du cerveau. Le neuroanatomiste Papez s’inspire de l’idée jacksonienne selon laquelle l’expérience émotive aurait son siège dans les couches inférieures du cerveau, telles que l’hippocampe, l’hypothalamus et l’amygdale. En 1949, Mac Lean propose une conception hiérarchique et évolutionniste de la localisation de l’émotion. Il conçoit les structures décrites par Papez comme une couche intermédiaire, avançant l’idée que le cortex cérébral de l’homme et ce système intermédiaire seraient superposables au modèle de fonctionnement proposé par Freud, c’est-à-dire au Moi rationnel et au Ça inconscient. Le niveau intermédiaire occuperait les structures décrites sous le terme de système limbique, responsable de l’expression des émotions, en particulier de l’agressivité et du comportement sexuel. Il reste à comprendre comment s’articule cette couche intermédiaire par rapport aux couches supérieures corticales, pour participer à l’émotion consciemment perçue et permettre la connaissance du monde selon un mode affectif. Ce bref historique serait bien incomplet si nous ne disions quelques mots de Luria [37] , qui considère les fonctions corticales supérieures comme le fruit du travail intégrateur de plusieurs zones cérébrales travaillant de concert. Procédant à une synthèse heuristique des différentes conceptions neuropsychologiques, localisationnistes, associationnistes et globalistes, Luria a contribué à l’approche moderne de la neuropsychologie, qui intègre l’étude des fonctions cognitives mais aussi comportementales et émotionnelles. Actuellement, cette approche se caractérise par la synthèse entre des données cliniques (évaluation détaillée des patients), biologiques (imagerie cérébrale, marqueurs biologiques) et théoriques (modèles cognitifs). Le recueil des données cliniques est devenu plus objectif et scientifique grâce au développement d’outils d’évaluation tels que les tests [36] , les échelles et les questionnaires [27] . L’évolution des techniques d’imagerie fonctionnelle cérébrale permet de visualiser et de mieux appréhender les structures et les réseaux cérébraux impliqués dans différents processus normaux [20] et pathologiques d’origine neurologique ou psychiatrique [2, 15, 30, 47] . Définitions de la neuropsychologie « Sous le terme neuropsychologie, il semble que l’on est en droit de délimiter un domaine particulier de la neurologie, principalement corticale, qui intéresse à la fois neurologues, cliniciens, psychiatres, psychologues, psychophysiologistes et neurophysiologistes. Ce domaine concerne les troubles des activités mentales supérieures…, et plus spécialement les troubles du langage, du geste, de la perception… » [53] . Quoique restrictive, cette définition reste historiquement fondée. Elle a été complétée en 1972 par Hecaen [31] : « La neuropsychologie est à la charnière d’une part des neurosciences, d’autre part des sciences du comportement et des relations interhumaines… ». Selon Botez [8] , la neuropsychologie clinique, tout comme la neurologie du comportement, a comme objet l’étude des relations entre le cerveau et le comportement. FONCTIONS MENTALES Toute activité mentale implique nécessairement une activité cérébrale. Le vocabulaire neuropsychologique est héritier du concept de facultés mentales (langage, mémoire, perception...) qui n’expriment qu’une typologie du comportement. Cette typologie, confrontée à un siège lésionnel, conduit à la notion de « fonctions cérébrales » ; on préfère parfois le terme d’« activités supérieures » parce que considérées comme plus physiologiques. Ces activités qui nous permettent de connaître le monde, d’où le nom d’activités cognitives, s’expriment par des comportements. Les comportements sont considérés comme les réponses de l’individu dans un contexte donné. Les activités supérieures peuvent être gestuelles, comprenant des mouvements finalisés de communication, d’utilisation, de construction, d’habillage (praxiques). Elles peuvent être perceptives (gnosiques), verbales (phasiques), attentionnelles, mnésiques et intellectuelles. On y ajoute les fonctions exécutives, considérées comme la capacité d’anticiper, de planifier, d’initier une action finalisée et de la réaliser. Habituellement, les émotions sont exclues, mais de façon arbitraire, des activités dites supérieures. Dans la préface de son ouvrage « Les fonctions corticales supérieures chez l’homme », Luria [37] jugeait pertinent d’intégrer les nouvelles connaissances : « de nombreux travaux ont été consacrés, ces dernières années, à l’étude détaillée des fonctions des systèmes limbiques et aux perturbations de la sphère affective ainsi que des processus mnésiques qu’entraîne leur lésion ». Les relations entre cognition et émotion restent l’objet de débats passionnés chez les chercheurs, les uns estimant que la cognition et 37-031-C-20 Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie Psychiatrie 2
  • 4. l’émotion doivent être rigoureusement séparées et considérées comme des fonctions indépendantes, alors que, pour d’autres, l’émotion est un aspect de la cognition [34] . ÉMOTIONS ET COMPORTEMENT La notion d’émotion (du latin ex-movere, mouvement vers l’extérieur) inclut généralement les phénomènes physiques et mentaux qui accompagnent la perception, l’expression et l’expérience des affects, et les modifications somatiques qui les accompagnent [29] . Deux dichotomies majeures ont été mises en exergue dans les études concernant le substrat anatomique des émotions. La première, classique, est en faveur d’une localisation sous-corticale des mécanismes cérébraux impliqués dans les émotions. Il existe en effet une somme considérable d’arguments suggérant que les mécanismes des émotions et de la motivation sont sous-tendus par les structures grises du cerveau, telles que l’amygdale, les noyaux du septum, le striatum, l’hypothalamus. Une seconde dichotomie, plus récente, suggère que les hémisphères droit et gauche ne sont pas impliqués de la même manière dans le comportement émotionnel et que l’hémisphère droit y jouerait un rôle critique. Certaines recherches plaident en faveur d’une dominance de l’hémisphère droit pour l’ensemble des manifestations émotionnelles, en particulier pour l’identification des expressions émotionnelles [35] et faciales [38, 39] . D’autres études suggèrent des spécialisations hémisphériques différentes selon la valence positive ou négative des émotions [49] . Il semble exister des relations étroites entre ces deux dichotomies car la supériorité hémisphérique droite pour les fonctions émotionnelles concerne davantage les niveaux élémentaires (sous-corticaux) des émotions, ainsi que les réponses automatiques du sujet, alors que l’hémisphère gauche serait davantage impliqué dans les fonctions corticales d’inhibition et de contrôle des mécanismes émotionnels sous-corticaux [21] . On a coutume de rassembler toutes ces structures sous le terme de système limbique [28] . Le cortex orbitofrontal est impliqué dans les comportements et l’affectivité. Cette zone cérébrale est liée aux capacités d’intention et d’attention, essentielles pour la perception des événements dans le temps et pour le contrôle verbal des fonctions motrices. Le terme « frontal », appliqué à des patients cérébrolésés, désigne des troubles du caractère et de la personnalité, à type de désinhibition et d’égocentrisme par altération de la perception de la réalité ambiante. À la lumière du cas Phineas Gage, Damasio [12] a reconsidéré les anomalies observables dans ce type de lésions sous le terme de « sociopathie acquise ». Le rôle du cortex orbitaire interviendrait dans l’ajustement social, la régulation du jugement moral et des comportements sous-tendus par des concepts d’éthique [29] . Les déficits de la motivation et de l’action sont connus sous différentes appellations : « apathie », « aboulie », « perte de l’autoactivation psychique » ou « syndrome athymhormique » [29] . Phineas Gage, âgé de 25 ans en 1848, eut le cerveau traversé par une barre à mine à la suite d’une explosion. Une fois rétabli, apparemment guéri, son entourage s’aperçut qu’il n’était plus le même et que ses nouveaux traits de personnalité contrastaient de façon marquée avec la modération et la force considérable de caractère dont il avait fait preuve avant l’accident. Il était devenu, grossier, capricieux, instable et incapable de planifier et de faire des choix qui lui étaient autrefois familiers. L’intelligence, évaluée par les tests, était normale. Il perdit tout statut socioprofessionnel et affectif, et mourut à l’âge de 38 ans, dans un état de dénuement et d’abandon total. Grâce aux données actuelles de la neuroanatomie et de l’imagerie cérébrale, Damasio a mis en œuvre une nouvelle technique appelée brainwox qui reconstruit le cerveau en trois dimensions. Cette technique informatique a permis, a posteriori, de visualiser avec précision les différentes lésions cérébrales du cerveau de Phineas Gage. Ainsi, la barre avait endommagé la joue gauche, le lobe frontal gauche, puis la convexité crânienne. Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie ATTENTION ET ANXIÉTÉ ¶ Anxiété En pratique clinique comme en recherche, les troubles anxieux renvoient à des catégories diagnostiques variées. Dans le Diagnostic and statistical manual of mental disorders quatrième édition, ces troubles se répartissent en troubles anxieux généralisés, troubles paniques, troubles phobiques et syndrome de stress post- traumatique. Des évaluations de l’anxiété selon d’autres critères et dimensions ont été proposées, par exemple avec l’échelle d’inventaire d’anxiété STAI de Spielberger [27] . Spielberger distingue l’anxiété-trait correspondant à une composante structurelle, de l’anxiété-état réactionnelle à une situation ou à un événement spécifique. ¶ Attention De nombreuses définitions de l’attention ont été proposées. Les uns considèrent l’attention comme la capacité à contrôler le champ d’application de l’activité intellectuelle. On distingue schématiquement l’attention diffuse, qui correspond à un état général d’éveil de tous les sens, et l’attention sélective, qui suppose à la fois l’orientation et la concentration mentales vers une tâche spécifique et l’inhibition d’activités concurrentes. Le système réticulaire activateur ascendant, l’amygdale, l’hippocampe et le cortex frontal jouent un rôle important dans la réaction d’éveil et d’orientation à l’égard des stimulations [22] . ¶ Troubles de l’attention et anxiété Les recherches expérimentales concernant l’attention et l’émotion sont particulièrement importantes pour le développement de théories scientifiques rigoureuses des troubles émotionnels. Les principales épreuves utilisées dans l’exploration des modifications attentionnelles induites par l’anxiété sont le test d’écoute dichotique (le sujet focalise d’un côté son attention sur un stimulus alors qu’un autre stimulus lui parvient en même temps à l’oreille opposée), des tâches de décision lexicale visuelle et auditive, des tâches non verbales de détection visuelle (visages, scénario) et des épreuves d’attention divisée. En situation de traitement d’informations neutres, Shapiro et Lim [54] ont montré que les sujets anxieux privilégient l’attention aux stimuli visuels périphériques au détriment du système visuel fovéal dévolu aux traitements stratégiques du signal [17, 43] , alors que les sujets non anxieux privilégient une stratégie visuelle attentionnelle centrale. Ces résultats vont dans le sens d’une hypervigilance chez les anxieux en lien avec un hyperfonctionnement du système d’alerte caractéristique de la détection visuelle périphérique. Quelles que soient les modalités du traitement de l’information (visuelle, auditive…), l’hypervigilance des sujets anxieux favorise la distractibilité et les détections non pertinentes lors de tâches attentionnelles complexes [18] . Le traitement attentionnel des informations à valence émotionnelle montre une sensibilité particulière des anxieux à la capture des stimuli menaçants par rapport à des stimuli neutres, en particulier chez des sujets présentant des troubles anxieux généralisés [44] . En outre, dans toutes les formes d’anxiété, il existe un biais attentionnel « préattentif » qui privilégie l’information menaçante avant même que le stimulus ne soit traité de manière détaillée [42] . MÉMOIRE ET DÉPRESSION ¶ Fractionnement de la mémoire Devant la complexité du phénomène, Ebbinghaus, en 1885, a proposé de fractionner la mémoire en fonction du temps, en Psychiatrie Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie 37-031-C-20 3
  • 5. mémoire à long terme et mémoire à court terme. Tulving a distingué la mémoire en fonction du contenu, en définissant d’une part la mémoire épisodique, d’autre part la mémoire sémantique. La mémoire épisodique est le système de mémoire hiérarchiquement le plus élevé et le plus complexe. Son contenu est fréquemment connoté émotionnellement. Les régions cérébrales impliquées dans son fonctionnement incluent les régions préfrontales et seraient plus étendues que celles impliquées dans les autres formes de mémoire [40] . Différents systèmes mnésiques sont définis pour affiner l’évaluation neuropsychologique : la mémoire sensorielle correspond à l’acquisition et au maintien de la forme et de la structure des objets et des mots ; la mémoire procédurale consiste en une mémoire automatique qui permet à un sujet d’apprendre des actions, d’acquérir des savoir-faire ; la mémoire épisodique fait référence au rappel d’événements survenus dans un contexte particulier (événements autobiographiques ordonnés/temps/lieux) ; la mémoire sémantique est liée au système de connaissance par stockage de faits généraux. Les modes de récupération des événements en fonction des systèmes mnésiques décrits ci-dessus sont caractérisés par les termes mémoire explicite ou déclarative versus mémoire implicite. Le premier terme fait référence aux souvenirs qui requièrent une récupération consciente d’un épisode d’apprentissage (explicite) versus les souvenirs indépendants d’une récupération consciente (implicite). ¶ Troubles de la mémoire et dépression Chez les patients déprimés, le dysfonctionnement mnésique est positivement corrélé à la sévérité de la dépression. Bazin et al [4] observent lors d’épreuves mnésiques explicites à la fois des anomalies quantitatives et qualitatives. La valence affective (neutre, positive et négative) du matériel à encoder influence les performances mnésiques explicites, contrairement aux performances implicites [13] . Markowitsch [40] fait état de recherches sur les situations stressantes et dépressiogènes qui entraînent des réactions dissociatives et une détérioration cognitive. Ainsi, des distorsions qualitatives et/ou des omissions ont été décrites dans le rappel d’événements traumatiques chez des soldats qui ont participé à la guerre du Golfe. Ces situations entretiennent des relations avec l’impuissance acquise et conduiraient à des modifications de la disponibilité des neurotransmetteurs. Une hypothèse explicative du dysfonctionnement cognitif des déprimés concerne l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien en relation avec une hypersécrétion du cortisol [50] . Les glucocorticoïdes interféreraient sur les récepteurs noradrénergiques de l’hippocampe [48] . Des études montrent que les patients dépressifs présentent une réduction du débit sanguin dans différentes régions du cortex préfrontal [16, 51] , ainsi que dans des structures sous-corticales comme l’amygdale [5] . Une dépression primaire avec détérioration cognitive souvent connue sous le terme de pseudodémence ou démence de dépression peut être considérée à tort comme une démence neurodégénérative. Mais les patients dépressifs diffèrent de manière considérable des patients déments que caractérise l’effondrement de la mémoire sémantique [41] et de l’amorçage [52] . En outre, les patients déprimés présentent une amélioration cognitive significative après traitement. FONCTIONS EXÉCUTIVES ET SCHIZOPHRÉNIE ¶ Syndrome frontal et fonctions exécutives Les fonctions « exécutives », c’est-à-dire la stratégie, la planification, l’organisation, la résolution de problème, l’inhibition de stratégies non pertinentes, sont un des rôles des lobes frontaux. Elles sont déficitaires chez les patients schizophrènes [23, 24] . Dans la schizophrénie, de nombreuses épreuves cognitives et comportementales sont perturbées. Des tests de mémoire ont permis d’étudier les structures temporales et septohippocampiques. Des épreuves de motricité ont précisé les caractéristiques fonctionnelles des structures sous-corticales des ganglions de la base [32] . À cet égard, les troubles mnésiques observés dans la schizophrénie sont interprétés par Huron et Danion [33] dans une relation de causalité circulaire : le déficit des processus stratégiques entraînerait une perturbation de la remémoration consciente, qui à son tour provoquerait un déficit de la mise en action des processus stratégiques. Des études neuropsychologiques initiales ont proposé une analogie avec les lésions neurologiques. Dans la recherche de Partiot et al [46] , le déficit de performance en discrimination spatiale, d’une part de sujets schizophrènes, d’autre part de patients avec une atteinte frontale d’origine organique, suggérait une incapacité à inhiber un mécanisme mental en place plutôt qu’une incapacité à en générer un nouveau. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a permis d’objectiver et de confirmer des résultats initiaux obtenus par tomodensitométrie cérébrale (réduction des ventricules latéraux et du volume cortical) [11] . Certaines observations du cerveau au repos en IRM, corrélées aux épreuves cognitives, ont confirmé l’hypothèse d’une hypofrontalité, en particulier dans les formes chroniques de la schizophrénie [2] . Le développement d’épreuves d’activation cérébrale (cerveau en activité pendant l’exécution d’une tâche expérimentale) permet d’utiliser l’IRM dans une approche plus neuropsychologique qu’anatomoclinique. Ainsi, Andreasen [1] a mis en évidence une baisse du métabolisme du cortex préfrontal dorsolatéral chez des schizophrènes, dans des tâches d’exploration des fonctions frontales (planification, stratégie). Un tel déficit n’est plus interprété dans une perspective localisationniste. Il est analysé en termes de dysconnection fonctionnelle entre des aires cérébrales frontales et les circuits hippocampiques [11] . Perspectives La neuropsychologie clinique actuelle s’intéresse de plus en plus aux relations entre les données nouvelles de l’imagerie (IRM, IRM fonctionnelle, tomographie d’émission à positrons) et le fonctionnement des activités mentales, ainsi qu’aux facteurs de restauration et de plasticité cérébrale sous-tendant les fonctions mentales des sujets cérébrolésés [19, 55] . La neuropsychologie cognitive, quant à elle, s’oriente vers la compréhension et la modélisation du fonctionnement normal à partir d’études concernant des lésions cérébrales limitées. Les modifications cognitives qu’elles entraînent permettent d’inférer des règles de fonctionnement normal [53] . De cette approche très féconde, à l’aide de cas uniques, sont issues plusieurs modélisations, dont le modèle de Morton sur les mécanismes de l’écriture et de la lecture, et celui de la mémoire de travail de Baddeley [3] . C’est la compréhension des processus cognitifs eux-mêmes vérifiés par l’étude des lésions qui prime. La neuropsychologie réadaptive s’est constituée depuis plusieurs années, à partir de l’expérience auprès de patients cérébrolésés. Elle utilise à la fois les données de la neuropsychologie clinique traditionnelle et les modélisations proposées par la neuropsychologie cognitive [45] . Cette dernière a surtout influencé la rééducation des troubles directement cognitifs tels que les troubles de l’attention, du raisonnement logique et des fonctions exécutives. Ainsi, des méthodes de rééducation appliquées aux syndromes frontaux ont fait l’objet de propositions structurées. Les premières tentatives de rééducation [14, 37] ont privilégié la planification à travers la préorganisation de la tâche à accomplir et la régulation de l’activité par le langage. Le développement de la neuropsychologie cognitive et l’application de ses principes à la rééducation ont permis l’élaboration de programmes thérapeutiques précis. Ces programmes sont établis par la confrontation des données d’un bilan clinique initial détaillé, des hypothèses théoriques sur les mécanismes à l’origine des troubles et sur les méthodes à employer pour les réduire [10] . Par ailleurs, les troubles du comportement et de l’adaptation sociale ont bénéficié de l’influence des théories cognitives et comportementales et des thérapies cognitivo- comportementales appliquées dans différents secteurs de la 37-031-C-20 Apports de la neuropsychologie aux recherches en psychopathologie Psychiatrie 4
  • 6. pathologie. Des observations privilégiées et rigoureuses ont démontré que la rééducation neuropsychologique était faisable, crédible et efficace, en particulier chez des sujets cérébrolésés [6, 56] . Elle évalue et prend en charge de manière spécifique des déficits cognitifs induits par les lésions ou des dysfonctionnements cérébraux dans le but d’améliorer la qualité de vie des sujets [25, 26] . Par une approche globale, elle étudie les répercussions des anomalies fonctionnelles ou organiques sur les différentes fonctions cognitives et psychoaffectives afin d’agir sur les comportements adaptatifs. Références [1] Andreasen NC, Rezai K, Alliger R. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients with chronic schizophrenia. Assessment with xenon 133 single photon emission CT and the Tower of London. Arch Gen Psychiatry 1992 ; 49 : 943-958 [2] Bachneff SA. 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  • 7. Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie R. de Beaurepaire Plusieurs dizaines d’années de recherches consacrées à l’étude du support biologique des maladies mentales ont permis de faire des progrès considérables dans la connaissance du fonctionnement du cerveau et de soulever des hypothèses très intéressantes concernant la physiopathologie de ces maladies. Cet article retrace succinctement l’historique des observations biochimiques qui ont conduit aux hypothèses actuelles sur le support biologique des maladies mentales. Ces observations concernent essentiellement trois grands systèmes de neurotransmetteurs cérébraux, les systèmes dopaminergique, noradrénergique et sérotoninergique. Actuellement, ces hypothèses s’élargissent et trouvent de nouvelles bases avec d’une part l’observation que la plupart des psychotropes ont des effets plastiques sur les neurones (neuroprotecteurs et neurotrophiques), et d’autre part avec l’imagerie cérébrale qui permet de localiser certaines anomalies de fonctionnement du cerveau contemporaines des états psychopathologiques. Dans la première partie de cet article, il est proposé une revue des hypothèses actuelles concernant le mode d’action des psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques et thymostabilisateurs). Dans une deuxième partie, les structures cérébrales qui paraissent les plus impliquées dans les maladies mentales sont inventoriées (cortex préfrontal, hippocampe, amygdale, thalamus, striatum), avec un bref résumé de leur rôle et des anomalies fonctionnelles et structurales qui ont été retrouvées chez elles en imagerie cérébrale et à l’anatomopathologie. Simultanément sont inventoriés les principaux arguments en faveur de l’hypothèse neurodéveloppementale des maladies mentales. Il ressort néanmoins de l’ensemble de ces données que les véritables causes biologiques des maladies mentales sont toujours inconnues, tant il est évident que l’expression clinique de ces maladies est toujours très largement décalée de ce que l’on connaît des vulnérabilités biologiques qui pourraient favoriser leur mise en place. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladies mentales ; Neuroleptiques ; Antipsychotiques ; Antidépresseurs ; Anxiolytiques ; Thymostabilisateurs ; Cerveau ; Schizophrénie ; Imagerie ; Post mortem Plan ¶ Introduction 1 ¶ Mode d’action des psychotropes 2 Rappel historique 2 Mode d’action des neuroleptiques 4 Mode d’action des antidépresseurs 5 Mode d’action des anxiolytiques 8 Mode d’action des thymostabilisateurs 9 ¶ Structures cérébrales 11 Données générales 12 Cortex préfrontal 15 Hippocampe 16 Amygdale 17 Thalamus 18 Striatum, pallidum et noyau accumbens (ganglions de la base) 18 ¶ Conclusion 19 ■ Introduction Les recherches poursuivies au cours de ces dernières dizaines d’années sur le support biologique des troubles mentaux ont conduit à aborder ces troubles en des termes de plus en plus neurobiologiques, et même neurologiques, contribuant en quelque sorte à « neurologiser la psychiatrie ». Ce n’est peut- être qu’un mouvement de la psychiatrie parmi d’autres, mais, au regard de la façon dont les choses progressent, c’est un mouvement qui semble profond et irréversible. On pourrait situer le véritable début de ce mouvement à 1952, date de la découverte des effets antipsychotiques de la chlorpromazine, qui a ouvert la voie à l’étude systématique des effets des psychotropes sur le cerveau, études qui ont conduit à des progrès immenses dans la compréhension du fonctionnement cérébral et dans la mise en évidence de nombreux mécanismes biologiques possiblement impliqués dans les troubles mentaux. Cela ne veut pas dire que l’on va trouver des causes biologiques aux troubles mentaux, parce que, en psychiatrie (à la différence de la neurologie, où, en simplifiant, on fonctionne sur le modèle « une lésion = un effet »), les causes des maladies sont toujours inconnues, et il est évident que ces causes, tout comme les expressions cliniques des maladies, sont très largement décalées de ce que certains appellent déjà les « lésions ». De ces ¶ 37-040-A-10 1Psychiatrie
  • 8. « lésions », il faut dire que, en dehors de quelques cas excep- tionnels, elles n’existent pas en tant que telles dans le cerveau des malades mentaux, mais il est vrai aussi qu’il existe certaine- ment chez ces patients des troubles de la construction, de l’organisation et du fonctionnement du cerveau, qui, dans un sens large, et peut-être pas à juste titre, sont considérés par certains comme des équivalents lésionnels. Ces troubles de la construction et de l’organisation du cerveau regroupent tout un ensemble d’éléments neurobiologiques dont on fait l’hypothèse qu’ils constituent des prédispositions au développement des troubles mentaux, autrement dit regroupent des éléments qui pourraient constituer ce que l’on appelle d’une façon générale les « vulnérabilités cérébrales aux troubles mentaux ». Il s’agit le plus souvent de structures cérébrales qui ont une constitution anatomique, non pas grossièrement anormale, mais dans les marges de la norme (on suppose que ces anomalies-limites ont une origine développementale), il s’agit aussi d’anomalies biochimiques et fonctionnelles cérébrales mises en évidence par les techniques d’imagerie ou à l’anatomopathologie, d’anoma- lies déduites d’observations faites in vitro, et il s’agit enfin souvent d’élaborations théoriques essentiellement construites à partir de modèles animaux. Au sujet de cette neurologisation, ou biologisation, des troubles mentaux, il est bon de souligner d’emblée que, au plan pratique, elle n’interfère pas, ou très peu, avec la psychiatrie au quotidien, qui consiste en une approche dynamique et relation- nelle de la souffrance psychique et à l’utilisation de médica- ments dont il n’est pas nécessaire de connaître le mécanisme d’action pour les utiliser. Néanmoins, une approche biologique des maladies mentales est souvent proposée aux psychiatres, ou même imposée, par exemple quand il s’agit de discuter des progrès faits dans la mise au point de nouveaux médicaments. Et on observe par ailleurs fréquemment que des patients et des familles paraissent rassurés de savoir que l’on peut tenir un discours biologique raisonnablement cohérent sur les troubles mentaux, ce qui, dans un certain nombre de cas et de situa- tions, paraît avoir une fonction déculpabilisante. Il faut aussi insister sur le fait que, sur un plan théorique, les apports de la neurobiologie sont en train de changer complètement les approches psychopathologiques des troubles mentaux. Les connaissances qui portent sur le support neurobiologique des maladies mentales progressent d’une façon spectaculaire, et ceci n’est pas tant le fait des psychiatres (chez lesquels, où que ce soit dans le monde, une méfiance de principe vis-à-vis de la neurobiologie est toujours très vive), mais c’est le fait des neurobiologistes, qui voient s’emboîter et s’enchaîner, avec une rapidité et une logique impressionnantes, les millions de pièces qui constituent l’immense puzzle du cerveau. Et, plus personne ne peut en douter aujourd’hui, les troubles mentaux sont bien liés à des fonctionnements pathologiques du cerveau. C’est l’évolution des techniques, et seulement l’évolution des techniques, qui a permis que de tels progrès soient faits dans la connaissance du fonctionnement du cerveau, qu’il soit normal ou pathologique (on rappelle que le début des années 1950 n’a pas seulement été marqué par la découverte des effets thérapeu- tiques de la chlorpromazine, mais aussi par la mise au point de la spectrofluorométrie, technique révolutionnaire, qui a montré que des neurotransmetteurs sont présents dans le cerveau et que les médicaments modifient le fonctionnement des systèmes de neurotransmetteurs). De très nombreuses techniques ont été appliquées à de très nombreux domaines dans l’exploration du fonctionnement du cerveau, mais, avec le recul, et pour présenter les choses de façon synthétique, on peut dire que, dans le cas des troubles mentaux, c’est leur application à deux domaines particuliers qui a permis de progresser dans la compréhension du support biologique de ces troubles. Ces deux domaines sont l’exploration du mode d’action des psychotropes et l’imagerie cérébrale. À côté de ces deux domaines majeurs, il existe deux domaines très importants, qui sont l’anatomopa- thologie et les modèles animaux. Et il existe aussi un autre domaine majeur, c’est la génétique, mais il s’agit surtout du grand domaine de l’avenir, et il est trop tôt aujourd’hui pour l’aborder concrètement. Cet article est construit en deux parties, la première consacrée au mode d’action des psychotropes, la seconde aux structures cérébrales qui semblent les plus impli- quées dans les troubles mentaux, avec quelques discussions faisant un état des lieux succinct des hypothèses biologiques actuelles concernant les grandes catégories de troubles psychia- triques (l’anatomopathologie et les modèles animaux, ainsi que d’autres méthodes d’approche moins informatives, trouveront leur place aux moments opportuns dans chacune de ces parties). ■ Mode d’action des psychotropes L’importance majeure de la connaissance du mode d’action des psychotropes pour aborder la physiopathologie des troubles mentaux est à rapporter à trois constats. Le premier est qu’il est reconnu que, dans la grande majorité des cas, les psychotropes (les médicaments) sont extrêmement efficaces pour traiter les troubles mentaux (les antidépresseurs pour traiter la dépression, les neuroleptiques pour traiter les psychoses, les thymostabilisa- teurs pour stabiliser l’humeur) et, si cette assertion est vraie, cela implique que les psychotropes pourraient agir au cœur même de ce qui est dysfonctionnel dans le cerveau des malades : étudier le mode d’action des psychotropes, ce serait donc suivre la porte ouverte qui mène aux dysfonctionnements biologiques présents chez les malades. Le second est que les psychotropes agissent tous sur trois systèmes de neurotransmetteurs, les systèmes dopaminergique, sérotoninergique et noradrénergique, avec une grande sélectivité (ils n’agissent de façon importante sur aucun autre système) et cela permet donc de focaliser d’une façon extrêmement précise les études sur ce qui est potentielle- ment dysfonctionnel chez les patients. Le troisième est que, plus on a travaillé sur le mode d’action des psychotropes, plus les catégories classiques de troubles mentaux (psychose, troubles de l’humeur) se sont trouvées correspondre à des cibles précises qui impliquent les neurotransmetteurs : les psychoses avec la dopamine, la dépression et les névroses avec, de façon intriquée, la sérotonine et la noradrénaline, les troubles de l’humeur avec une plasticité cérébrale qui concerne les systèmes sérotoninergi- que et noradrénergique. Ces trois ordres de données (aller rapidement au cœur de ce qui est dysfonctionnel, se rendre compte que trois systèmes de neurotransmetteurs sont plus ou moins exclusivement impliqués, faire correspondre les grandes catégories nosographiques à des troubles particuliers du fonc- tionnement de ces systèmes) n’ont pu être élaborés que grâce à l’utilisation de techniques physiologiques et biochimiques qui se sont de plus en plus sophistiquées. Rappel historique Les premières découvertes importantes ont été faites pendant les années 1950. D’un côté des observations cliniques : les effets antipsychotiques de la chlorpromazine, [1] les effets antipsycho- tiques de la réserpine, [2] les effets antidépresseurs des inhibi- teurs de la monoamine-oxydase (IMAO), [3, 4] les effets anti- dépresseurs des tricycliques [5] et, un peu plus tard, les effets anxiolytiques des benzodiazépines ; [6] observations cliniques auxquelles il faut ajouter celles des effets psychotisants (capacité à déclencher des états psychotiques) de l’acide lysergique diéthylamide (LSD) (avec la théorie sérotoninergique des psychoses [7] ) et de l’amphétamine, [8] ainsi que les effets dépressogènes de la réserpine. [9] En face de ces observations cliniques, des observations biochimiques : la mise en évidence de la présence dans le cerveau de sérotonine [10] et de noradré- naline ; [11] la mise en évidence du fait que la réserpine déplète le cerveau en sérotonine et en noradrénaline [12] et que les IMAO bloquent les effets déplétions cérébrales en neurotrans- metteurs induites par la réserpine ; [13] la parenté structurale entre la mescaline et l’adrénaline, [14] ainsi qu’entre le LSD et la sérotonine ; [15] la notion que la chlorpromazine pourrait avoir un effet antagoniste noradrénergique ; [16] puis les découvertes successives de Carlsson, qui montre d’abord que la dopa a des effets propres sur le cerveau, [17] qui met ensuite en évidence la présence de dopamine dans le cerveau [18] et qui montre enfin que la dopa augmente la teneur cérébrale en dopamine et pas en noradrénaline, [19] ce qui prouvait définitivement que la 37-040-A-10 ¶ Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie 2 Psychiatrie
  • 9. chaîne métabolique des catécholamines (tyrosine-dopa- dopamine-noradrénaline-adrénaline) pouvait s’arrêter au stade de la dopamine dans le cerveau (alors que personne ne le pensait). Si bien que, à la fin des années 1950, les idées directrices sur le plan biochimique, toujours d’actualité près de 50 ans plus tard, sont toutes là : il y a de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine dans le cerveau (ainsi que de l’acétylcholine, qui est le premier neurotransmetteur à avoir été mis en évidence dans le cerveau, mais qui est rapidement apparue comme n’étant pas une cible importante des psycho- tropes), il y a des médicaments qui ont des effets thérapeutiques majeurs dans les troubles mentaux et ces médicaments agissent sur ces trois molécules, une dysrégulation de l’activité des neurotransmetteurs (produite par l’absorption de drogues) induit des troubles mentaux et les médicaments qui soignent les troubles mentaux pourraient agir en modifiant l’activité des neurotransmetteurs présents dans le cerveau. Au début des années 1960, deux découvertes très importantes ont été faites : les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques [20] et les antidépresseurs tricycliques inhibent le recaptage présynaptique de la noradrénaline. [21] Le début des années 1960 est aussi marqué par l’utilisation de l’histochimie de fluorescence qui permet de colorer les voies catécholaminer- giques (dopamine et noradrénaline) et sérotoninergiques, apportant une vision anatomique assez précise des noyaux monoaminergiques du tronc cérébral, avec leurs projections plus ou moins diffuses vers tout le cerveau antérieur. [22] Les obser- vations de Glowinski et Axelrod, [21] associées à d’autres éléments que l’on a vus précédemment, ont permis, au milieu des années 1960, de proposer une première hypothèse biologi- que solide concernant la physiopathologie de la dépression, [23, 24] hypothèse qui proposait qu’il existe, dans le cerveau des déprimés, une diminution de la transmission en certains neurotransmetteurs, plus particulièrement en noradrénaline. D’autre part, les observations de Carlsson et Lindqvist [20] vont servir de base pour l’élaboration progressive de la théorie dopaminergique de la schizophrénie : en 1964, Andén et al. [25] montrent que la chlorpromazine, l’halopéridol et le spiropéridol augmentent la sécrétion d’un métabolite de la dopamine, l’acide homovanilique, spécifiquement dans le striatum, alors que la prométhazine (une phénothiazine dépourvue d’effet antipsy- chotique) n’a pas cet effet ; en 1965, Randrup et Munkvad [26] montrent que la dopa produit des stéréotypies analogues à celles produites par l’amphétamine (les stéréotypes de l’amphé- tamine constituaient déjà un modèle de psychose [27] ), alors que les agonistes noradrénergiques n’ont pas cet effet ; en 1966, van Rossum [28] observe que les neuroleptiques bloquent sélective- ment les stéréotypies induites par l’amphétamine (il avait montré auparavant que les effets psychomoteurs de l’amphéta- mine ont un mécanisme dopaminergique), et il semble avoir été le premier, en 1966, à évoquer (sans la formaliser) une hypo- thèse dopaminergique de la schizophrénie. Tous les neurolepti- ques disponibles sont alors testés pour leur capacité à agir sur les récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques, et il apparaît que leur mécanisme commun d’action est bien dopa- minergique, et non noradrénergique. [29, 30] À la fin des années 1960, les premières théories, ou ébauches de théories, faisant un lien entre les neurotransmetteurs cérébraux et les deux grandes catégories de troubles mentaux, la schizophrénie et la dépres- sion, sont donc formulées, avec d’un côté les liens entre antidépresseurs, noradrénaline et dépression, et de l’autre les liens entre neuroleptiques, dopamine et schizophrénie (les grandes formulations de la théorie dopaminergique de la schizophrénie seront faites au début des années 1970, en 1972 par Randrup et Munkvad, [31] en 1973 par Matthysse [32] et par Stevens, [33] et en 1974 par Snyder et al. [34] ). Au cours des années 1970, des progrès importants vont être faits dans la compréhension du mode d’action des neurolepti- ques et des antidépresseurs. Concernant les antidépresseurs, on montre qu’ils ne bloquent pas seulement le recaptage de la noradrénaline, mais aussi (et d’abord pour les tricycliques) celui de la sérotonine ; [35] on montre qu’il existe des anomalies du recaptage de la sérotonine chez les déprimés [36] et on propose que les sites de recaptage de la sérotonine pourraient être les principales cibles d’action des antidépresseurs ; [37] on voit apparaître les premiers antidépresseurs purement sérotoninergi- ques (les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, ou IRS, dont le premier représentant est la zimélidine, rapidement retirée du marché du fait de sa toxicité) ; d’autres observations orientent aussi vers la sérotonine : la découverte d’une diminu- tion des métabolites de la sérotonine dans le liquide céphalora- chidien (LCR) des déprimés [38] et l’effet thérapeutique d’un précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxy-tryptophane (5-HT). [39] Ces découvertes vont être à l’origine du développe- ment de la théorie sérotoninergique de la dépression, avec la proposition que la transmission sérotoninergique est insuffi- sante dans le cerveau des déprimés, que le rôle des antidépres- seurs est d’augmenter la transmission sérotoninergique et que, pour obtenir cet effet, le meilleur moyen pourrait être de bloquer le recaptage de la sérotonine. D’un autre côté, des auteurs observent que, en expérimentation animale, le mode commun d’action des antidépresseurs semble plutôt concerner les systèmes noradrénergiques, sous la forme d’une désensibili- sation des récepteurs bêtanoradrénergiques. [40] De nombreuses données expérimentales viendront par la suite montrer que les deux systèmes, sérotoninergique et noradrénergique, interagis- sent fortement, chacun d’entre eux ayant, dans certaines conditions, un effet « permissif » sur le fonctionnement de l’autre. Concernant les neuroleptiques, une découverte très impor- tante va être faite : tous les neuroleptiques sont capables d’inhiber le binding (la liaison) des agonistes dopaminergiques sur des membranes striatales et cette inhibition peut être corrélée à la dose thérapeutique du neuroleptique. Par exemple, l’halopéridol, qui a une beaucoup plus grande affinité pour le récepteur de la dopamine que la chlorpromazine, est donné en clinique à une beaucoup plus faible dose que la chlorproma- zine. [41, 42] Quelques années plus tard, Kebabian et Calne [43] mettront en évidence l’existence de deux types de récepteurs dopaminergiques, les D1 et D2, les D1 étant positivement liés à l’adényl-cyclase, et les D2 négativement à l’enzyme. Et il est apparu que l’action antipsychotique des neuroleptiques est liée au fait qu’ils bloquent sélectivement les D2 et qu’elle est indépendante de leur blocage D1 (plus tard, à la fin des années 1980 et au début des années 1990, d’autres récepteurs dopami- nergiques seront identifiés, les récepteurs D3, D4 et D5, et on verra plus loin les questions que cela a soulevé concernant le mode d’action des neuroleptiques). À la fin des années 1970, avec l’hypothèse d’une activité commune des antidépresseurs sur le site de recaptage de la sérotonine et l’hypothèse d’une activité commune des neuro- leptiques sur les récepteurs dopaminergiques D2, les principales bases biologiques du mode d’action des deux principales classes de psychotropes sont posées. Les approches du mode d’action des thymostabilisateurs (surtout représentés par le lithium, dont l’effet proprement thymostabilisateur a été mis en évidence par Baastrup et Schou [44] en 1967) ne viendront que beaucoup plus tard, encore que l’on puisse signaler que, dès 1971, Allison et Stewart [45] avaient observé que le lithium produit une accumu- lation d’inositol monophosphate et une diminution de la production d’inositol libre dans le cerveau du rat, des données qui auront plus tard une importance considérable dans les recherches sur le mode d’action des thymostabilisateurs. Jusqu’aux années 1980, l’étude du mode d’action des psycho- tropes reposait essentiellement sur l’utilisation de ligands (des molécules synthétisées par les laboratoires) dont on étudiait l’affinité pour des cibles que l’on appelait des récepteurs ; on les appelait ainsi par déduction, c’est-à-dire qu’on ne connaissait les récepteurs qu’indirectement, par leurs affinités pour les ligands ; on les visualisait très mal et surtout on ne connaissait pas leur structure. La caractérisation de la structure des récepteurs des neurotransmetteurs (réalisée par leur clonage) a été faite pendant les années 1980, d’abord le récepteur de l’acétylcho- line, puis les récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine. On a ainsi pu caractériser tous les récepteurs et leurs sous-types. Les derniers sous-types de ces récepteurs ont été clonés au début des années 1990. C’est ainsi qu’ont été Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie ¶ 37-040-A-10 3Psychiatrie
  • 10. individualisés cinq récepteurs différents pour la dopamine (D1 à D5) et 14 récepteurs sérotoninergiques (cf. infra). L’individua- lisation précise de ces récepteurs a constitué un progrès consi- dérable dans la compréhension du mode d’action des psychotropes : les effets des ligands (agonistes et antagonistes) sur les récepteurs ont pu être étudiés de façon très rigoureuse, et les modifications du nombre et de l’affinité des récepteurs dans diverses conditions expérimentales ont été testées. Nous allons maintenant voir séparément, et de façon synthé- tique, les modes d’action des principales classes de psychotro- pes : neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques et thymostabilisateurs. Mode d’action des neuroleptiques La compréhension du mode d’action des neuroleptiques a été facilitée par le fait que les grandes découvertes initiales, qui voulaient que les neuroleptiques agissent en bloquant les récepteurs dopaminergiques, et sélectivement les récepteurs dopaminergiques D2, n’ont jamais pu être démenties par la suite, même si de nombreuses hypothèses portant sur d’autres mécanismes ont été proposées. La poursuite et l’invalidation une à une de ces hypothèses n’ont fait que renforcer l’hypo- thèse dopaminergique D2 du mode d’action des neuroleptiques et, d’une façon générale, l’hypothèse dopaminergique des psychoses. Une seule hypothèse alternative est toujours d’actua- lité, c’est l’hypothèse qui fait intervenir le glutamate, mais cette hypothèse n’est pas en contradiction avec l’hypothèse dopami- nergique, elle contribuerait même plutôt à la compléter et à la renforcer. Au cours des années 1980 est apparue une profonde remise en question de l’hypothèse dopaminergique du mode d’action des neuroleptiques, avec l’observation qu’un neuroleptique, la clozapine, avait un effet antipsychotique aussi efficace (sinon plus) que les neuroleptiques classiques, alors qu’elle ne semblait pas agir particulièrement sur les récepteurs dopaminergiques D2. Cette observation a eu deux conséquences, la première de contraindre à étudier très attentivement sur le plan biochimique le mode d’action de la clozapine (et de poursuivre des hypothè- ses autres que l’hypothèse D2) et la seconde de rechercher des molécules qui ont un mécanisme d’action similaire à celui de la clozapine, avec une efficacité clinique comparable, sans en avoir les effets indésirables (la clozapine est susceptible de produire des aplasies médullaires, un effet indésirable très grave qui a considérablement limité son utilisation) ; ce sont ces dernières recherches qui ont conduit à la commercialisation de la rispéri- done, de l’olanzapine et de l’aripiprazole en France (et de molécules telles que la quetiapine et la ziprasidone dans d’autres pays). L’étude du mode d’action de la clozapine a conduit à envisa- ger plusieurs hypothèses : les hypothèses dopaminergiques D1 et D4, sérotoninergique 5-HT2 et noradrénergique alpha-2. Chacune de ces hypothèses proposait qu’un récepteur particu- lier (D1, D4, 5-HT2 ou alpha-2) serait responsable de l’effet antipsychotique de la clozapine. Ces hypothèses ont dû être réfutées une par une, en utilisant de multiples voies de recher- che, ce qui a permis d’approfondir considérablement la connaissance du mode d’action des neuroleptiques. Parmi les arguments réfutant ces hypothèses, les plus démonstratifs ont été pharmacocliniques, avec l’observation que le blocage sélectif de chacun des récepteurs que l’on a cités n’a pas d’effet antipsychotique chez les malades. Ces blocages ont été obtenus avec des ligands sélectifs, le SCH 39166 pour les récepteurs D1, [46] le L-745870 pour les récepteurs D4, [47] le MDL 100907 pour les récepteurs 5-HT2, [48] et la fanansérine pour un blocage simultané des D4 et des 5-HT2. [49] L’hypothèse alpha-2 a été réfutée sur d’autres arguments, encore que pour certains auteurs elle continue à constituer une hypothèse majeure. [50] Quant à la question des raisons pour lesquelles la clozapine a un effet antipsychotique alors qu’elle ne bloque que faiblement les récepteurs dopaminergiques D2, cette question n’est toujours pas complètement élucidée. Il a néanmoins été proposé deux explications : la première est que la clozapine aurait plus d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 dans le système limbique que dans le striatum (c’est sur les récepteurs du striatum, in vitro, que l’on étudie en général l’affinité des neuroleptiques), c’est ce que l’on appelle la préférence limbique de certains neuroleptiques, et la seconde serait que la clozapine occupe les récepteurs D2 de la même façon que les autres neuroleptiques in vivo, mais que la clozapine aurait une vitesse de déplacement par les ligands plus importante que les autres neuroleptiques, ce qui ferait qu’in vitro le blocage apparaîtrait faible (les affinités des ligands pour leurs récepteurs sont toujours étudiées in vitro). La première explication est, entre autres arguments, déduite d’études d’imagerie cérébrale, en particulier d’une étude de Pilowsky et al. [51] qui mettait bien en évidence la préférence limbique ; si la préférence limbique existe, elle pourrait être attribuée à plusieurs facteurs, parmi lesquels le second argument que l’on vient d’énoncer, qui est la vitesse de déplacement de la molécule sur son récepteur (le déplacement se ferait par la dopamine endogène et il y a beaucoup moins de dopamine dans le système limbique que dans le striatum, donc moins de déplacement par la dopamine endogène dans le système limbique). Cependant, les résultats de Pilowsky et al. n’ont pas été retrouvés par d’autres auteurs [52] et la question de la préférence limbique est toujours sujette à discussion, même si les arguments en sa faveur sont de plus en plus nombreux. Le fait que les neuroleptiques atypiques aient un large spectre d’action sur le plan réceptologique pourrait expliquer que leurs effets thérapeutiques soient supérieurs à ceux des neuroleptiques classiques, même si cette supériorité est encore parfois contestée (voir par exemple [53] ). Quoi qu’il en soit, il semble peu discutable que l’effet proprement antipsychotique des neurolep- tiques atypiques soit lié au fait qu’ils bloquent les récepteurs dopaminergiques D2, ce en quoi ils diffèrent peu des neurolep- tiques classiques. L’éventuelle supériorité des neuroleptiques atypiques pourrait être liée à deux effets, le premier de produire moins d’effets extrapyramidaux, et le second d’avoir de possi- bles effets thérapeutiques sur les symptômes déficitaires et affectifs (avec peut-être même des effets thymostabilisateurs). La plupart de ces effets seraient liés au blocage sérotoninergique 5-HT2 qui est une caractéristique commune des neuroleptiques atypiques (à l’exception de l’amisulpride, cf. infra). En ce qui concerne les effets extrapyramidaux moindres, et pour présenter les choses de façon schématique, on retiendra qu’il existe dans le cerveau une forme d’opposition entre les systèmes dopami- nergiques et sérotoninergiques, c’est-à-dire que chacun tend à bloquer l’autre ; ainsi, quand le système dopaminergique devient moins actif du fait de son blocage par les neurolepti- ques, la permanence (et peut-être même l’augmentation) de l’activité du système sérotoninergique tend à aggraver les effets du blocage dopaminergique (donc à aggraver les symptômes extrapyramidaux) ; les neuroleptiques atypiques, en bloquant les systèmes sérotoninergiques (blocage 5-HT2), supprimeraient ce facteur aggravant sérotonine-dépendant. En ce qui concerne les effets des neuroleptiques atypiques sur les affects (possiblement antidépresseurs ou du moins semblant moins dépressogènes que les neuroleptiques classiques), ces effets pourraient aussi faire intervenir les systèmes sérotoninergiques. Il est en effet vrai- semblable que le blocage 5-HT2 a des effets antidépresseurs (des antidépresseurs tels que la miansérine et la mirtazapine ont un effet thérapeutique en partie par ce mécanisme). Et les neuro- leptiques atypiques ont souvent aussi un effet agoniste 5-HT1A, ce qui pourrait participer de façon importante à un éventuel effet antidépresseur (voir pour revue [54] ). Quant aux effets proprement antidéficitaires des neuroleptiques atypiques, leur réalité est toujours discutée (difficiles à différencier d’un effet antidépresseur ou d’un effet sur les fonctions cognitives, cf. infra). Le mécanisme des effets potentiellement thymostabilisateurs des neuroleptiques atypiques est mal compris. Il faut dire que, d’une façon générale, les mécanismes de la thymostabilisation sont encore largement inconnus. Il existe de nombreuses hypothèses, et certaines de ces hypothèses pourraient être applicables aux neuroleptiques atypiques (cf. infra). Par exem- ple, l’effet thymostabilisateur de ces molécules pourrait être lié au fait qu’ils agissent sur les systèmes sérotoninergiques (avec 37-040-A-10 ¶ Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie 4 Psychiatrie
  • 11. un effet plastique à long terme) ou agissent sur les flux calci- ques neuronaux (mais ces derniers effets, qui sont connus pour les neuroleptiques classiques, n’ont pas été étudiés pour les neuroleptiques atypiques). Les thymostabilisateurs tels que le lithium ont aussi des effets neuroprotecteurs et des études ont montré que les neuroleptiques atypiques bloquent les effets d’un certain nombre de molécules connues pour leur toxicité sur les neurones, telles que le glutamate [55] ou les radicaux oxygène. [56] Ces propriétés neuroprotectrices pourraient avoir un rôle dans la thymostabilisation et certains auteurs proposent que ces effets seraient importants dans le traitement de la schizophrénie pour éviter une évolution de la maladie qui pourrait être spontanément dégénérative. [57] Il a aussi été observé par certains auteurs que les neurolepti- ques atypiques améliorent les fonctions cognitives chez les patients traités (mais de tels effets ne sont pas unanimement reconnus). Il a été proposé que les neuroleptiques atypiques pourraient améliorer les fonctions cognitives du fait de leurs actions sur les neurotransmetteurs dans certaines régions du cerveau, surtout le cortex préfrontal. Le cortex préfrontal a un rôle majeur dans l’organisation des fonctions cognitives, en particulier de la mémoire de travail, qui est presque constam- ment altérée chez les schizophrènes. Le fonctionnement de la mémoire de travail est lié à l’activité de plusieurs neurotrans- metteurs, et plus particulièrement la dopamine. Il a été montré que les antagonistes 5-HT2A augmentent la libération de dopamine dans le cortex préfrontal [58] et, selon Kuroki et al., [59] plus un neuroleptique répond à des critères d’atypicité importants (c’est-à-dire, pour ces auteurs, plus le rapport de blocage 5-HT2/D2 est élevé), plus il augmente la sécrétion de dopamine dans le cortex préfrontal (et moins il augmente la dopamine en sous-cortical). Plusieurs molécules ayant un effet antagoniste 5-HT2 (la rispéridone et l’ampérozide), mais pas certaines autres (la clozapine, l’olanzapine et le MDL 100907), augmentent aussi la sécrétion de sérotonine dans le cortex préfrontal. [60, 61] Et certains neuroleptiques atypiques augmen- tent la teneur en noradrénaline dans le cortex préfrontal. [61] Les neuroleptiques classiques (représentés par l’halopéridol) n’ont pas ces effets. Il est possible que certains effets antidéficitaires attribués aux neuroleptiques atypiques soient liés à cette augmentation, par un mécanisme antagoniste 5-HT2A, de la sécrétion de plusieurs neurotransmetteurs, et particulièrement la dopamine, dans le cortex préfrontal. Il est aussi possible que cette augmentation de dopamine dans le cortex préfrontal ait un rôle dans les effets antipsychotiques des neuroleptiques atypiques, car il existe un équilibre cortico-sous-cortical de la dopamine, tel que, quand la dopamine corticale augmente, la dopamine sous-corticale diminue ; or il est vraisemblable que le mécanisme primaire des manifestations psychotiques soit une augmentation de la dopamine sous-corticale. [62] Le blocage 5-HT2 n’est probablement pas le seul mécanisme par lequel les neuroleptiques atypiques sont capables d’augmenter la dopa- mine dans le cortex. Par exemple, une molécule telle que le sulpiride, un neuroleptique qui est catégorisé comme un atypique malgré le fait qu’il ne soit pas un antagoniste 5-HT2, augmente la libération de dopamine dans le cortex préfron- tal. [63] Le sulpiride, tout comme un autre neuroleptique de la même famille, l’amisulpride, tient ses propriétés atypiques (préférence limbique, [64] moins de symptômes extrapyramidaux et meilleur respect des fonctions cognitives que les neurolepti- ques classiques) du fait qu’il est un antagoniste mixte D2/D3. Le blocage D3 pourrait donc, comme le blocage 5-HT2, avoir un rôle important dans l’atypicité d’un neuroleptique. Il apparaît ainsi peu contestable que les neuroleptiques exercent leur effet antipsychotique en bloquant les récepteurs dopaminergiques D2, et il est probable qu’en agissant sur d’autres récepteurs les neuroleptiques atypiques ont des pro- priétés intéressantes, parmi lesquelles celle de réduire la fréquence des symptômes extrapyramidaux. D’un autre côté, les neuroleptiques atypiques pourraient avoir des effets indésirables plus marqués que les neuroleptiques classiques sur le plan métabolique. Ces effets concernent le métabolisme des glucides et celui de certains lipides, avec des conséquences bien démon- trées sur la fréquence du diabète et des maladies cardiovasculai- res. [65] Les mécanismes de ces effets indésirables sont toujours inconnus. La théorie dopaminergique de la schizophrénie reste donc la théorie dominante pour expliquer les états psychotiques et le mode d’action des neuroleptiques. À côté de cette théorie, il existe aussi une hypothèse glutamatergique de la schizophrénie qui est toujours d’actualité. L’hypothèse glutamatergique propose qu’il existe un défaut de glutamate ou une stimulation trop faible par les fibres glutamatergiques dans le cerveau des schizophrènes. Cette hypothèse repose essentiellement sur le fait que les antagonistes d’un sous-type de récepteur au gluta- mate (le récepteur du N-méthyl-D-aspartate [NMDA], les antagonistes étant par exemple la kétamine et la phencyclidine) ont des effets psychotisants. Elle repose aussi sur la découverte de concentrations basses en glutamate dans le cortex préfrontal et l’hippocampe de cerveaux de schizophrènes en post- mortem. [66] Les antagonistes du récepteur au NMDA ont des effets toxiques sur les neurones et chez l’animal ces effets neurotoxiques ne sont apparents qu’après la puberté, [67] ce qui cadrerait bien avec une hypothèse « développementale- neurotoxique » de la schizophrénie. Il existe aussi plusieurs hypothèses développementales qui pourraient permettre d’expliquer un défaut de stimulation glutamatergique chez les schizophrènes (par exemple, des projections aberrantes et inefficaces des fibres glutamatergiques [68] ). Le glutamate régule la libération de dopamine dans des structures cérébrales telles que le noyau accumbens, et il a été proposé qu’un défaut de stimulation glutamatergique pourrait hypersensibiliser les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques dans ces structures. Ainsi, la théorie glutamatergique rejoint la théorie dopaminer- gique (qui propose qu’il existe une hyperactivité dopaminergi- que ou une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques sous-corticaux). Les tentatives de traitement de la schizophrénie utilisant cette piste glutamatergique n’ont pas été couronnées de succès. [69-71] Mais ces échecs thérapeutiques sont peut-être d’abord liés à la complexité des systèmes glutamatergiques, et on peut s’attendre à ce que l’hypothèse glutamatergique connaisse à l’avenir de nouveaux et très intéressants développements. Mode d’action des antidépresseurs Récepteurs cibles des antidépresseurs Le clonage des récepteurs des neurotransmetteurs a permis de reconnaître assez précisément les cibles des antidépresseurs. Ces cibles sont essentiellement les récepteurs sérotoninergiques et plus accessoirement les récepteurs noradrénergiques. On a mis en évidence l’existence de sept catégories de récepteurs séroto- ninergiques (classés de 5-HT1 à 5-HT7) et de deux catégories de récepteurs noradrénergiques (alpha et bêta). La plupart des catégories de récepteurs ont des sous-types (A, B, etc. pour les récepteurs sérotoninergiques ; 1, 2, etc. pour les récepteurs noradrénergiques), si bien que, pour les récepteurs sérotoniner- giques par exemple (les plus importants dans l’étude du mode d’action des antidépresseurs), on a individualisé 14 types de récepteurs. Les récepteurs des neurotransmetteurs sont en règle générale liés à une protéine G (mais certains ne le sont pas, le 5-HT3 par exemple qui est un récepteur canalaire). Les récep- teurs liés à une protéine G sont de longues protéines qui traversent plusieurs fois les membranes cellulaires, avec sept domaines transmembranaires, des sites de liaison des ligands sur la partie du récepteur extérieure à la membrane et des sites effecteurs sur les parties cytoplasmiques du récepteur. Les effecteurs sont des enzymes qui activent (ou inhibent) des molécules cytoplasmiques que l’on appelle des seconds messa- gers (les deux principaux, dans le cadre des neurotransmetteurs, sont les voies de l’adénosine monophosphorique cyclique [AMPc] et des phospho-inositides). D’autre part, les récepteurs peuvent être situés en amont de la synapse (présynaptiques) ou en aval de la synapse (postsynaptiques). Dans le cas des cibles des antidépresseurs et pour rendre compte des théories actuelles, Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie ¶ 37-040-A-10 5Psychiatrie
  • 12. les récepteurs les plus concernés sont les récepteurs sérotoniner- giques 5-HT1A pré- et postsynaptiques, et les récepteurs alpha-2 présynaptiques. Les récepteurs postsynaptiques sérotoninergi- ques 5-HT2 et noradrénergiques alpha et bêta pourraient aussi avoir un rôle, mais ce rôle est beaucoup moins bien compris. Enfin, et surtout, il existe un autre type de récepteur très important dans le mode d’action des antidépresseurs, c’est le transporteur ou site de recaptage (SERT [serotonin transporter] pour la sérotonine, NET [norepinephrine transporter] pour la noradrénaline). Les transporteurs sont situés en présynaptique, ils recaptent la plus grande partie des neurotransmetteurs libérés dans la synapse (on rappelle qu’une autre partie des neurotrans- metteurs présents dans la synapse est inactivée par des enzymes, en particulier les MAO, et que les neurotransmetteurs qui restent vont se fixer sur les récepteurs, qu’ils soient pré- ou postsynaptiques). Les transporteurs sont de longues protéines à douze domaines transmembranaires ; elles ne sont pas couplées à une protéine G. La majorité des antidépresseurs sont des bloqueurs du transporteur de la sérotonine (les IRS), et parfois ce sont des bloqueurs mixtes des transporteurs de la noradréna- line et de la sérotonine (IRSNA). Ces données, associées à d’autres que l’on a vues précédemment, permettent d’indivi- dualiser plusieurs mécanismes d’action des antidépresseurs : deux mécanismes principaux, deux autres mécanismes impor- tants et un petit nombre de mécanismes accessoires (anecdoti- ques ou mal compris). Les mécanismes principaux sont les inhibitions du recaptage de la sérotonine (par les IRS) et mixtes (par les IRSNA) ; les deux autres mécanismes importants sont, d’une part le blocage de la MAO, avec les IMAO (il y a deux MAO, la MAO-A et la MAO-B, les premiers IMAO étaient non sélectifs [source de beaucoup d’effets indésirables], les plus récents sont sélectifs de la MAO-A [peu pourvoyeurs d’effets indésirables]), d’autre part le blocage concomitant des récepteurs 5-HT2 postsynaptiques et alpha-2 présynaptiques (il existerait des récepteurs alpha-2 sur les terminaisons axonales sérotoni- nergiques et leur blocage augmenterait la libération synaptique de sérotonine ; cette catégorie d’antidépresseur est représentée par la miansérine et la mirtazapine) ; parmi les mécanismes accessoires, on cite classiquement la tianeptine (qui ne bloque- rait pas, mais au contraire activerait, le recaptage de la séroto- nine), le bupropion (qui est un inhibiteur faible du recaptage de la dopamine et de la noradrénaline, et qui est peu utilisé comme antidépresseur en France, mais plutôt dans le sevrage tabagique), la viloxazine (qui serait un stimulant des récepteurs bêta postsynaptiques, mais qui est aussi un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline) et les azapirones (dont le représentant commercialisé est la buspirone, qui a une action agoniste 5-HT1A, pré- et postsynaptique, et qui est à l’origine de l’hypothèse du mode d’action des antidépresseurs par désensi- bilisation des récepteurs présynaptiques [cf. infra] ; notons seulement ici que la buspirone ne s’est jamais révélée être un antidépresseur très puissant et qu’elle n’est pas commercialisée comme antidépresseur, mais comme anxiolytique). Antidépresseurs et biologie de la dépression Tous les mécanismes que l’on vient de voir (en dehors peut- être du cas de la tianeptine, dont le mécanisme d’action est très mal compris) ont en commun de produire une augmentation de la teneur synaptique en neurotransmetteurs, principalement en sérotonine (l’intérêt d’une augmentation de la transmission noradrénergique est discutable [72] ). Cela soulève plusieurs questions : • la première est celle de la réalité d’un défaut de transmission sérotoninergique dans la dépression (qui serait corrigé par les antidépresseurs) ; • la seconde est celle du statut des systèmes noradrénergiques dans la dépression (puisqu’il existe des antidépresseurs purement noradrénergiques alors qu’il semblerait qu’une augmentation de la transmission sérotoninergique soit suffisante pour obtenir un effet antidépresseur) ; • la troisième est celle du rôle fonctionnel général d’une augmentation de la teneur synaptique en sérotonine ; • la quatrième est celle du, ou des, récepteurs impliqués dans les réponses postsynaptiques à l’augmentation des transmis- sions sérotoninergiques ou noradrénergiques ; • la cinquième concerne ce qui se passe en aval des récepteurs postsynaptiques qui font que les antidépresseurs guérissent la dépression. Nous allons aborder successivement ces cinq questions (voir [73] pour les références de l’ensemble de ce chapitre). La réalité d’un défaut de transmission sérotoninergique (hyposérotoninergie) dans la dépression repose sur un certain nombre d’éléments solides, cliniques et expérimentaux, mais elle est aussi parfois remise en question du fait de la prise en compte d’autres éléments. Les principaux arguments en faveur d’un défaut de transmission sérotoninergique sont les suivants : • la sérotonine est impliquée de façon très importante dans toutes les fonctions qui sont perturbées dans la dépression : affects, angoisse, sommeil, prise alimentaire, activité motrice, sexualité, activité de l’axe hypothalamosurrénalien (aucun autre neurotransmetteur n’est impliqué d’une façon aussi complète dans l’ensemble de ces fonctions) ; • la sérotonine est impliquée dans l’agressivité et l’impulsivité (un défaut de sérotonine dans le cerveau favorise les condui- tes impulsives), et il a été proposé de considérer le suicide comme une conduite agressive et impulsive retournée contre soi-même ; • il existe fréquemment une baisse des métabolites de la sérotonine dans le LCR des déprimés, en particulier du 5-HIAA, et la baisse de ce métabolite (qui témoigne d’une baisse de la sérotonine cérébrale) a été corrélée à l’agressivité des patients, de même, dans certaines études, qu’aux tendan- ces suicidaires ; • plusieurs études ont retrouvé une baisse du tryptophane (acide aminé essentiel, précurseur de la sérotonine) dans le plasma des déprimés ; • la déplétion en tryptophane (produite par un régime alimen- taire dépourvu de tryptophane) provoque la survenue d’états dépressifs chez les personnes vulnérables à la dépression ; • un apport exogène en 5-HTP (un précurseur de la sérotonine) pourrait avoir un effet thérapeutique dans la dépression ; • les études faites sur les plaquettes sanguines (la plaquette sanguine a des ressemblances avec les neurones, et elle est considérée par certains comme un équivalent périphérique du neurone) ont montré qu’il existe chez les déprimés des anomalies sérotoninergiques dans ces plaquettes, qui sont une augmentation du binding de l’imipramine (qui corres- pond à une augmentation des sites de recaptage), des ano- malies de l’agrégation plaquettaire (qui est sérotonine- dépendante) et une augmentation de l’affinité des plaquettes pour la sérotonine ; • une cholestérolémie basse est corrélée à une augmentation du risque suicidaire ; or, une réduction du cholestérol membra- naire réduit le passage du tryptophane vers le cerveau ; • il existe chez les déprimés des anomalies des réponses endocriniennes qui sont sérotonine-dépendantes (surtout le cortisol), ainsi que des réponses thermiques (qui sont aussi sérotonine-dépendantes) ; • à l’anatomopathologie des cerveaux de suicidés, on retrouve fréquemment des anomalies des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A et 5-HT2, dans le cortex frontal et l’hippocampe) ; • on a aussi observé des anomalies des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2 dans le cerveau à la caméra à positrons chez les déprimés ; • l’argument majeur restant l’effet stimulant sérotoninergique des antidépresseurs. Les arguments qui remettent en question l’existence d’une hyposérotoninergie centrale chez les déprimés sont d’une part que les arguments énumérés ci-dessus peuvent, pour la plupart, être contestés (il existe beaucoup d’études négatives, c’est-à-dire n’ayant pas retrouvé ces anomalies), et d’autre part que plu- sieurs symptômes très caractéristiques de la dépression, en particulier l’anorexie, l’angoisse et le ralentissement moteur, sont, d’après ce que l’on connaît de leur support biologique, plus compatibles avec une hyperactivité sérotoninergique centrale qu’avec une hypoactivité. Pour concilier ces données 37-040-A-10 ¶ Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie 6 Psychiatrie
  • 13. contradictoires, on peut proposer l’hypothèse qu’il existe une désorganisation dans les systèmes sérotoninergiques dans le cerveau des déprimés, avec certaines régions hypoactives et d’autres hyperactives, et que l’effet des antidépresseurs est de réorganiser et rééquilibrer à long terme ces systèmes. Le statut des systèmes noradrénergiques dans la dépression a donné lieu à de nombreuses études. Les résultats de ces études apportent des éléments aussi bien en faveur d’une hypoactivité qu’en faveur d’une hyperactivité des systèmes noradrénergiques dans le cerveau ou la périphérie chez les déprimés. En faveur d’une hypoactivité, on relève les éléments suivants : • l’alpha-méthyl-paratyrosine et la réserpine (comme toutes les molécules qui déplètent le cerveau en noradrénaline) ont des effets dépressogènes (mais certains auteurs pensent que ces molécules sont plus pourvoyeuses d’apathie et de syndromes extrapyramidaux que d’authentiques dépressions [74] ) ; • les réponses endocriniennes à la clonidine (un agoniste alpha-2) sont émoussées chez les déprimés (en particulier la sécrétion d’hormone de croissance) ; • il existe des anomalies des marqueurs noradrénergiques périphériques chez les déprimés : les récepteurs alpha-2 sont augmentés sur les plaquettes et les récepteurs bêta sont augmentés sur les lymphocytes ; • les récepteurs bêta ont été retrouvés augmentés dans le cortex frontal des suicidés (mais toutes les études ne sont pas convergentes) ; • les molécules qui ont un effet purement agoniste bêtanora- drénergique pourraient avoir un effet antidépresseur [75] ; • les régimes dépourvus en tyrosine (acide aminé essentiel précurseur de la voie catécholaminergique) peuvent provo- quer la survenue d’une dépression chez des personnes vulnérables ; • on a vu que les antidépresseurs tricycliques diminuent le nombre de récepteurs bêtanoradrénergiques (mais tous les antidépresseurs, en particulier les IRS, n’ont pas cet effet). À côté de ces données, d’autres apportent des éléments en faveur d’une hyperactivité noradrénergique chez les déprimés : augmentation de la noradrénaline ou de ses métabolites dans le sang périphérique et dans le LCR ; [76] les antidépresseurs (même les purement sérotoninergiques) ont en commun de diminuer l’activité du principal noyau noradrénergique (le locus coeru- leus) dans les modèles animaux de dépression. [72] Ces données contradictoires ont conduit à proposer qu’il existerait deux catégories de dépressions, des dépressions hyponoradrénergiques ou atypiques (caractérisées aussi par une faible activité du corticotropin releasing factor [CRF] et de l’axe hypothalamosurrénalien) et des dépressions hypernoradrénergi- ques (où l’hyperactivité noradrénergique serait contemporaine d’une hyperactivité de l’axe hypothalamosurrénalien). [77] La question de l’intérêt fonctionnel d’une augmentation de la teneur synaptique en sérotonine (conséquence du blocage du recaptage) n’est pas complètement élucidée. Il est peu contesta- ble que le principal intérêt d’une augmentation des neurotrans- metteurs dans la synapse est de produire une capacité de stimulation plus importante des récepteurs postsynaptiques. Néanmoins, il faut rappeler que les transporteurs ont un grand intérêt fonctionnel ; ils permettent une élimination rapide des neurotransmetteurs et on admet que l’élimination rapide des neurotransmetteurs permet aux signaux synaptiques d’être plus rapides, temporellement plus discriminatifs, pour obtenir une meilleure sélectivité du signal. [78] Ces effets fonctionnels importants sont supprimés par les IRS, ce qui implique que, pour obtenir un effet antidépresseur, il est nécessaire de « sacrifier » la sélectivité dans l’espace et la discrimination temporelle du signal au profit d’autre chose qui est l’activation postsynaptique, mais qui pourrait aussi être un autre phéno- mène, qui est une plus grande diffusion des neurotransmetteurs au-delà de la fente synaptique, dans l’environnement du neurone. Il est possible que la diffusion des neurotransmetteurs en dehors de la synapse, dans les espaces extracellulaires au contact des neurones et des cellules gliales (et vers d’autres synapses éloignées), ait une importance dans le mode d’action des antidépresseurs, mais cette importance est toujours sujette à discussion. Les défenseurs de cette idée pensent que cela augmente de façon tonique les effets du neurotransmetteur et que le maintien de ce tonus pourrait favoriser certains phéno- mènes neuroprotecteurs ou neurotrophiques. Les récepteurs postsynaptiques sont impliqués dans les réponses à l’augmentation des transmissions sérotoninergiques ou noradrénergiques. Les éléments présentés jusqu’ici montrent que l’effet le plus incontestable des antidépresseurs est d’aug- menter la transmission sérotoninergique. De très nombreuses recherches ont conduit à penser que le récepteur postsynaptique le plus impliqué dans les effets des antidépresseurs est le récepteur sérotoninergique de type 5-HT1A. Parmi toutes ces recherches, les résultats les plus démonstratifs ont probablement été obtenus par les techniques d’électrophysiologie, qui ont montré que tous les antidépresseurs (même bloqueurs alpha-2 et les électrochocs) ont en commun, à long terme, d’agir sur les récepteurs 5-HT1A, en exerçant sur eux une inhibition toni- que. [79] C’est ainsi que la « théorie 5-HT1A » de la dépression (qui propose que la fonction 5-HT1A est insuffisante chez les déprimés) a pris une importance majeure. Cette théorie repose sur les éléments suivants : • tous les antidépresseurs ont en commun d’aboutir à une inhibition tonique des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques (et ils n’ont pas d’autre effet commun) ; • l’addition d’un antagoniste 5-HT1A à un autre antidépresseur accélère l’effet de cet antidépresseur (l’antagoniste 5-HT1A agit alors en présynaptique parce que les récepteurs présynap- tiques ont une plus grande affinité pour les ligands que les récepteurs postsynaptiques, et le blocage 5-HT1A présynapti- que augmente la libération de sérotonine) ; • des effets antidépresseurs ont été décrits avec certains agonistes 5-HT1A (qui désensibilisent les récepteurs 5-HT1A présynaptiques et activent ensuite les 5-HT1A postsynapti- ques) ; • les corticoïdes, qui ont des effets dépressogènes à long terme, inhibent les récepteurs 5-HT1A (ce qui constitue une des bases de l’hypothèse corticoïde de la dépression, cf. infra) ; • en règle générale, dans les modèles animaux, il semblerait que la stimulation des récepteurs 5-HT1A dans certaines régions du cerveau (l’hippocampe) ait pour effet de rendre les animaux plus tolérants aux expériences de souffrance ; • une réduction des récepteurs 5-HT1A a été retrouvée à la caméra à positrons au cours des états dépressifs et en post- mortem dans le cerveau de suicidés (mais il existe des résultats contradictoires). Quels sont les mécanismes potentiels mis en jeu en aval des récepteurs postsynaptiques pour que les antidépresseurs guéris- sent la dépression ? La question des effecteurs postsynaptiques en aval des récepteurs sérotoninergiques ne trouve pas une réponse suffisante avec le seul fait que les antidépresseurs produisent une inhibition tonique des récepteurs 5-HT1A ; il est nécessaire d’aller au-delà de ces récepteurs. Les récepteurs 5-HT1A sont couplés (couplage inhibiteur) à la voie de l’AMPc (pour les récepteurs impliqués dans le mode d’action des antidépresseurs, on retiendra que les récepteurs noradrénergi- ques bêta activent la voie de l’AMPc ; les récepteurs noradréner- giques alpha-2 et sérotoninergiques 5-HT1A l’inhibent ; les récepteurs noradrénergiques alpha-1 et sérotoninergiques 5-HT2 ne sont pas couplés à la voie de l’AMPc, mais ils activent la voie des phosphatidyl-inositides). L’étude de la physiologie cellulaire en aval des récepteurs des neurotransmetteurs (et plus particu- lièrement des récepteurs sérotoninergiques par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT1A) ouvre sur la physiologie très complexe de la plasticité neuronale, ou plus généralement cérébrale. Cette plasticité est nécessaire pour que le cerveau soit capable de s’adapter à son environnement, c’est-à-dire pour faire face au stress, ce qu’il fait par des modifications adaptatives de ses synapses et de ses prolongements dendritiques, en réponse aux contraintes environnementales. Ces idées impliquent que la dépression est contemporaine d’un défaut de capacité d’adapta- tion à des conditions environnementales changeantes et que les antidépresseurs sont capables de restaurer ces capacités d’adap- tation. Les antidépresseurs ont un effet très important sur différentes formes de plasticité neuronale par la voie des seconds messagers, plus particulièrement par la voie de l’AMPc. 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