1.
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIAPASFACULTAD DE MEDICINA HUMANACAMPUS IV<br />El sistema de monooxigenasa de citocromo P450<br />PAOLA ALCALA MATUS<br />

2.
CITOCROMO P450<br />Es el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de medicamentos. <br />Se encarga del metabolismo de toxinas en alimentos y fármacos.<br />Sus enzimas son proteínas de membrana con hem (hemo) localizadas en el REL de innumerables tejidos, las cuales estan en relación con la reductasa de NADPH-citocromo P450<br />(10 citocromo/1 reductasa)<br />

3.
REDUCTASA DE NADPH-CITOCROMO P450<br />

4.
La reductasa flavoproteinica contiene cantidades equimolares de mononucleotidos de flavina y adenina, y es la fuente de uno o dos electrones necesarios para la oxidación. <br />

5.
REACCIÓN DE OXIDACIÓN MULTIFÁSICA<br />1.- El sustrato xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450 (Fe3+) para formar el complejo enzima sustrato.<br />2.- la reductasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450- xenobiótico.<br />

6.
4.- El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2+) reacciona con O2 y un segundo (e-) de NADPH donado a través de la misma flavoproteína, para formar O activado)<br />5.- Se libera un átomo de O en forma de H2O y otro se transfiere al sustrato.<br />

7.
6.- Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la enzima oxidada (CYP) se regenera.<br />

8.
BIOTRANSFORMACIONES OXIDATIVAS CATALIZADAS POR MONOOXIGENASAS DE CITOCROMO P450<br />Hidroxilaciónaromática y de cadena lateral<br />Desalquilaciónde N,O y S<br />Oxidación de N<br />Sulfooxidación<br />Hidroxilación de N<br />Desaminación<br />Deshalogenación<br />Desulfuración<br />

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10.

11.
En los seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo P450<br />Las familias 1,2 y 3 (CYP2,CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en las biotransformaciones de medicamentos.<br />Los demás son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos (las enzimas de la subfamilia 4ª =metabolismo de ácidos grasos), esteroides<br />

12.
Interviene en la biotransformación de casi todos los fármacos, expresándose a niveles notables fuera del hígado<br />

13.
ENZIMAS HIDROLITICAS<br />

14.
Se han identificado diversas esterasasy amidasasinespecificas en el RE del hígado, intestinos y otros.<br />Las enzimas proteasas y peptidasasestan diseminadas en dichos tejidos e intervienen en la transformación de farmacospolipeptidos.<br />

15.
REACCIONES DE CONJUGACIÓN<br />1°- Glucuronidación: cuantitativamente es la reacción más importante.<br />Las glucuronosiltransferasa de fosfato de uridina (UDP-glucuronosiltransferasa) cataliza la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado, para unirse con:<br /><ul><li>Alcoholes aromáticos y alifáticos.

16.
Ácidos carboxílicos.

17.
Aminas.

18.
Grupos de SH- libres de compuestos exógenos y endógenos.</li></ul>Su localización en membrana facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las reacciones de Fase I.<br />Hay gran actividad en hígado, riñón, intestino, encéfalo y piel.<br />

19.
2°- Sulfación: es una reacción de conjugación importante para los grupos -OH(-).<br />Las sulfotransferasascitosólicascatalizan la transferencia del -S (azufre inorgánico) proveniente de la molécula donante activada 3´-fosfoadenosina-5´-fosfosulfato, al grupo -OH(-) en:<br />Fenoles.<br />Alcoholes alifáticos.<br />

20.
3°- Acetilación: la familia N-acetiltransferasas, se encargan de la acetilación de:<br />Aminas.<br />Hidrazinas.<br />Sulfonamidas.<br />Los metabolitos acetilados son menos hidrosolubles que el fármaco original, lo que prolonga e impide su inmediata eliminación.<br />

21.
Conjugación con glutatión (tripéptido): para metabolitos electrófilos. Es una vía de desintoxicación importante para fármacos y carcinógenos. Las enzimas glutatión-S-transferasas catalizan estas reacciones.<br />Los conjugados de glutatión se degradan en derivados cisteínicos, y luego son acetilados por un grupo de enzimas presentes fundamentalmente en riñón, hasta formar conjugados de N-acetilcisteína (los ÁCIDOS MERCAPTÚRICOS); éstos últimos son los que son excretados por orina.<br />