Critères de classification des connectivites
L. Arnaud, Z. Amoura
Les connectivites sont des maladies auto-immunes non spéc...
Tableau 1.
Critères de classification du lupus systémique.
Critères

Description complémentaire

Éruption malaire en aile d...
Tableau 3.
Critères de classification des myosites inflammatoires primitives.
Critères cliniques
Critères d’inclusion
Début ...
Tableau 4.
Différents types de myosite inflammatoire.
Polymyosite

Polymyosite certaine
Tous les critères cliniques à l’exc...
Tableau 7.
Critères de classification du syndrome de Sharp.
Critères majeurs

Présence d’anticorps anti-RNP à un taux élevé...
Lupus érythémateux systémique
L. Arnaud, Z. Amoura
Prototype de la maladie auto-immune non spécifique d’organe, le lupus ér...
au cours de son exercice. La première étape est la confirmation
du diagnostic. Cette prise en charge initiale du patient at...
A

B

C

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Figure 1. Principales manifestations dermatologiques du lupus systémique.
A. Lupus érythémateux aigu (atteinte...
Manifestations rénales
L’atteinte rénale survient souvent lors des premières années. La
fréquence de cette atteinte rénale...
◦ les atteintes artérielles affectant principalement les vaisseaux
intracrâniens, mais comportant aussi des infarctus visc...
• moucheté : lié à la présence d’anticorps dirigés contre un ou plusieurs antigènes nucléaires solubles. Cet aspect s’obse...
Tableau 2.
Critères de classification du lupus proposés par l’American Rheumatism Association en 1982 révisés en 1997 (Hoch...
l’électrocardiogramme (ECG). Ces « bolus » sont délivrés pendant 3 jours consécutifs, puis relayés par une corticothérapie...
[6]

Mathian A, Devilliers H, Krivine A, Costedoat-Chalumeau N, Haroche
J, Boutin-Le Thi Huong D, et al. Factors influencin...
3 j  Chapter Title

1165

Robert A.S. Roubey

Syndrome
des antiphospholipides
Introduction
Le syndrome des antiphospholipi...
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Figure 152.1 Livedo réticulaire.

Figure 152.2

Chez les individus avec aPL, les anticorps sont présents en
permanence ...
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Figure 152.3 Endocardite de Libman-Sacks.

Oreillette gauche

Septum interventriculaire

Ventricule
gauche
Oreillette
g...
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Encadré 152.1 Causes de thrombophilie

Démarche diagnostique

Héréditaires
Mutation de Leiden du facteur V
Mutation du ...
j

Encadré 152.2 Recommandations quant
aux dosages des aPL
Tests de première ligne
Anticorps anticardiolipine (IgG, IgM)
A...
j

certain nombre d’effets vasculaires bénéfiques. Dans des
modèles animaux de SAPL, les statines ont montré une
certaine ...
Syndrome de Gougerot-Sjögren
P.-Y. Hatron
Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une exocrinopathie auto-immune caractérisée ...
¶

Figure 2. Xérostomie.

Figure 1. Parotidite au cours d’un syndrome de Gougerot-Sjögren
(SGS).

Manifestations glandulai...
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Le manuel du généraliste 2 maladies systémiques

  1. 1. Critères de classification des connectivites L. Arnaud, Z. Amoura Les connectivites sont des maladies auto-immunes non spécifiques d’organes. Cette appellation témoigne d’une atteinte souvent multiviscérale et protéiforme, qui rend le diagnostic de ces affections parfois difficile. Ces critères obéissent à des regroupements symptomatiques et résultent d’une analyse statistique établie le plus souvent à partir d’un recrutement rhumatologique. Certains critères ont été certainement surévalués aux dépens d’autres. De plus, il s’agit avant tout de critères de classification ayant pour objectif de permettre la constitution de séries homogènes de patients lors d’études cliniques, et non de critères diagnostiques individuels. Ceux-ci peuvent donc ne pas s’appliquer à un patient donné et le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Connectivites ; Critères de classification ; Lupus systémique ; Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif ; Myosites ; Sclérodermie Plan ■ Introduction 1 ■ Critères de classification des connectivites Critères de classification du lupus systémique Critères de classification du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Critères de classification des myosites inflammatoires primitives Critères de classification de la sclérodermie systémique Critères de classification du syndrome de Sharp 1 3 3 3 3 5 Critères de classification des connectivites Les connectivites sont des maladies auto-immunes non spécifiques d’organes. Cette appellation témoigne d’une atteinte souvent multiviscérale, qui rend le diagnostic de ces affections parfois difficile. “ Point fort Introduction Le terme connectivite (ou collagénose, selon l’ancienne terminologie) désignait initialement un ensemble d’affections ayant comme dénominateur commun des modifications anatomopathologiques du tissu conjonctif. Même si les conceptions physiopathologiques ont considérablement évolué et ne mettent plus au premier plan les anomalies du tissu collagène, le terme de connectivite a été consacré par l’usage et désigne habituellement la polyarthrite rhumatoïde – qui ne sera pas abordée ici – le lupus érythémateux systémique (LES), les myopathies inflammatoires primitives (dermatomyosite, polymyosite et myosite à inclusion), la sclérodermie systémique, le syndrome de GougerotSjögren primitif et les connectivites mixtes. Ces maladies doivent être distinguées des dystrophies congénitales du tissu conjonctif (maladie de Marfan, maladie d’Ehlers-Danlos, élastorrhexie, etc.) avec lesquelles elles n’ont aucune parenté. Les manifestations cliniques des connectivites sont souvent polymorphes, ce qui peut rendre le diagnostic de ces affections particulièrement complexe. Devant le caractère protéiforme des signes cliniques, il est apparu nécessaire aux cliniciens d’essayer de regrouper les patients ayant un même groupe de symptômes sous un même diagnostic. C’est là l’intérêt essentiel des critères de classification. Il est important de préciser que ces critères résultent d’une analyse statistique établie le plus souvent à partir d’un recrutement rhumatologique, et que certains critères ont été certainement surévalués aux dépens d’autres. De plus, il s’agit avant tout de critères de classification ayant pour objectif de permettre la constitution de séries homogènes de patients lors d’études cliniques, et non de critères diagnostiques. Ceux-ci peuvent donc ne pas s’appliquer à un patient donné et le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir.
  2. 2. Tableau 1. Critères de classification du lupus systémique. Critères Description complémentaire Éruption malaire en aile de papillon Érythème malaire fixe, plan ou en relief, tendant à épargner le sillon nasolabial Éruption de lupus discoïde Placards érythématheux surélevés avec des squames kératosiques adhérentes et des bouchons cornés folliculaires Cicatrices atrophiques pouvant apparaître sur des lésions anciennes Photosensibilité Éruption cutanée résultant d’une réaction inhabituelle au soleil, à l’interrogatoire du patient ou observée par un médecin Ulcérations buccales ou nasopharyngées Ulcérations orales ou nasopharyngées, habituellement douloureuses, observées par un médecin Polyarthrite non érosive Arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisée par douleur, augmentation de volume, ou épanchement articulaire Pleurésie ou péricardite Pleurésie : épanchement pleural patent ou histoire convaincante de douleurs pleurales ou frottement pleural entendu par un clinicien Péricardite : documentée sur un ECG ou frottement péricardique ou mise en évidence de l’épanchement Atteinte rénale Protéinurie supérieure ou égale à 0,5 g/j ou supérieure à trois croix en l’absence de quantification possible, ou cylindres urinaires (globules rouges, hémoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou mixtes) Atteinte neurologique Convulsions : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) Psychose : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) Atteinte hématologique Anémie hémolytique avec hyper-réticulocytose Leucopénie (inférieure à 4 000 leucocytes/mm3 ) trouvée à au moins deux reprises Lymphopénie (inférieure à 1 500 lymphocytes/mm3 ) à au moins deux reprises Thrombopénie (inférieure à 100 000 plaquettes/mm3 ) en l’absence de cause médicamenteuse Désordre immunologique Anticorps anti-ADN positif Présence d’anticorps anti-Sm Présence d’anticorps antiphospholipides (taux sérique anormal d’Ig ou IgM anticardiolipine), présence d’un anticoagulant circulant lupique ou fausse sérologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois et confirmée par la négativité du test de Nelson ou du FTA Présence de facteurs antinucléaires à un titre anormal en l’absence de médicaments inducteurs Titre anormal d’anticorps antinucléaires en immunofluorescence ou technique équivalente à n’importe quel moment de l’évolution, en l’absence de médicaments inducteurs Quatre critères simultanés ou successifs sont nécessaires pour poser le diagnostic avec une sensibilité de 95 % et une spécificité de 75 %. ECG : électrocardiogramme ; Ig : immunoglobuline ; FTA : Fluorescent Treponemal Antibody Test ; ADN : acide désoxyribonucléique. Tableau 2. Critères de classification du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Symptômes oculaires Réponse positive à au moins une des questions suivantes : ¸ Avez-vous eu les yeux secs de facon quotidienne, gênante et persistante depuis plus de 3 mois ? Avez-vous la sensation récidivante d’avoir du sable ou du gravier dans les yeux ? Utilisez-vous des larmes artificielles plus de 3 fois/j ? Symptômes buccaux Réponse positive à au moins l’une des questions suivantes : Avez-vous eu quotidiennement une sensation de bouche sèche depuis plus de 3 mois ? Avez-vous eu à l’âge adulte un gonflement des glandes salivaires persistant ou récidivant ? Utilisez-vous souvent des liquides pour vous aider à avaler des aliments solides ? Atteinte oculaire Signes objectifs d’atteinte oculaire définis par une réponse positive à au moins l’un des deux tests suivants Test de Schirmer (inférieur ou égal à 5 mm en 5 min) Test au rose bengale supérieur ou égal à 4 (score de Van Lijsterveld) Atteinte buccale Atteinte objective et évidente des glandes salivaires définie par au moins un test positif parmi les trois suivants : Scintigraphie salivaire montrant une captation retardée, une concentration réduite ou une sécrétion réduite du traceur Sialographie parotidienne montrant des ectasies canaliculaires sans signes d’obstruction Débit salivaire sans stimulation inférieur ou égal à 1,5 ml en 15 min Données histopathologiques Score focal ≥ 1 sur la biopsie des glandes salivaires accessoires. Le score focal est défini par le nombre de foyers sur 4 mm2 de tissu glandulaire. Un foyer est défini par l’agglomération d’au moins 50 cellules mononuclées Autoanticorps Présence d’au moins un type des anticorps sériques suivants nécessaire : Anti-SSA (Ro) Ou anti-SSB (La) Critères d’exclusion Antécédent de radiothérapie cervico-faciale Infection par le virus de l’hépatite C ou le VIH Lymphome préexistant Sarcoïdose Réaction du greffon contre l’hôte (GVH) Prise d’anticholinergique (après une période dépassant 4 fois la demi-vie du médicament) Le diagnostic de syndrome de 4 des 6 critères sont présents, dont au moins le critère histopathologique (critère V) ou le critère autoanticorps (critère VI) Sjögren primaire est défini Si 3 critères des 4 critères objectifs sont présents (critères III, IV, V, VI) lorsque : Le diagnostic de syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire est porté devant la présence de l’item I ou II associé à 2 des items (III, IV ou V) VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; GVH : Graft Versus Host Disease.
  3. 3. Tableau 3. Critères de classification des myosites inflammatoires primitives. Critères cliniques Critères d’inclusion Début généralement après 18 ans (postpuberté), début peut survenir chez l’enfant dans la DM et dans les myosites non-spécifiques Caractéristiques du déficit moteur : bilatéral, symétrique, proximal > distal, fléchisseurs de nuque > extenseurs de nuque Rash caractéristique de DM : éruption liliacée (± œdémateuse) des paupières supérieures, signe de la manucure, éruption érythématosquameuse de la face d’extension des MCP et IPP, coude, genoux (papules et signes de Gottron), érythème des zones photosensibles Critères d’exclusion Déficit moteur évocateur de myosite à inclusions [4] : déficit asymétrique et sélectif, touchant préférentiellement les biceps, cubitaux antérieurs et fléchisseurs des doigts, quadriceps et tibiaux antérieurs Déficit des muscles oculomoteurs, dysarthrie isolée, atteinte préférentielle des extenseurs de nuque par rapport aux fléchisseurs de nuque. Myopathie toxique, endocrinopathie (hypo- ou hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie), amylose, histoire familiale de dystrophie musculaire ou de neuropathie motrice proximale) Élévation des enzymes musculaires (CPK) Autres critères paracliniques Électromyographie Critères d’inclusion Abondance de l’activité de fibrillation de repos Nombreux potentiels spontanés provenant de fibres musculaires isolées, potentiels de fibrillation, potentiels lents de dénervation, salves pseudomyotoniques Lors de la contraction volontaire : réduction de la durée, et accessoirement de l’amplitude des potentiels d’unité motrice (PUM), présence d’indentations sur les phases montantes et descendantes des PUM Critères d’exclusion Salves myotoniques suggérant une dystrophie myotonique ou une chanelopathie Analyse morphométrique montrant une augmentation de la durée ou de l’amplitude des PUM Diminution du recrutement des PUM IRM musculaire Présence d’hypersignaux intramusculaires (œdème) diffus ou focaux, en séquence gadolinium, fat-sat T2 ou STIR Autoanticorps spécifiques des myosites dans le sérum Biopsie musculaire Infiltrat inflammatoire T endomysial entourant et envahissant des fibres musculaires non nécrotiques (tunnellisation myocytaire) Lymphocytes T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques ou expression myocytaire diffuse du complexe MHC-I Atrophie périfasciculaire Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires, ou réduction de la densité capillaire, ou inclusions tubuloréticulaires dans les cellules endothéliales en microscopie électronique, ou expression du MHC-I par les fibres périfasciculaires Infiltrat inflammatoire T périvasculaire, périmysial Infiltrats inflammatoires dispersés T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques Nécrose musculaire prédominante sur le plan histologique. Les cellules inflammatoires sont rares sans infiltrat périmysial ou périvasculaire net. Des dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires ou des capillaires en tuyau de pipe en microscopie électronique sont possibles, en règle sans inclusions tubuloréticulaires dans les cellules endothéliales Vacuoles bordées, fibres rouges déchiquetées (RRR), fibres cytochrome oxydase négatives, suggérant une myosite à inclusions Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans le sarcolemme de fibres musculaires non-nécrotiques, et autres éléments en faveur d’une dystrophie musculaire en immunopathologie DM : dermatomyosite ; CPK : créatine phosphokinase ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; PUM : potentiels d’unité motrice ; STIR : short TI inversion-recovery ; RRR : ragged red fibers ; MAC : complexe d’attaque membranaire ; MHC : major histocompatibility complex. “ Point fort Les critères de classifications des connectivites sont utilisés en recherche clinique pour constituer des séries homogènes de patients, il ne s’agit donc pas à proprement parler de critères diagnostiques. Critères de classification des myosites inflammatoires primitives Différents groupes de critères sont utilisés. Les anciens critères de Bohan et Peter, qui dataient de 1975, sont progressivement remplacés par les critères de l’European Neuromuscular Centre [3] , qui ont été présentés en 2003 (Tableau 3). Les différents types de myosite inflammatoire sont définis en fonction de combinaison des critères précédents (Tableau 4) [4] . Critères de classification du lupus systémique Les critères actuellement utilisés sont ceux publiés de l’American College of Rheumatology, qui ont été révisés en 1997 (Tableau 1) [1] . Critères de classification du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Les critères actuellement utilisés sont ceux proposés en 2002 par le groupe de consensus américano-européen (Tableau 2) [2] . Critères de classification de la sclérodermie systémique Les principaux critères de classification de la sclérodermie systémique sont ceux, déjà anciens, de l’American College of Rheumatology (Tableau 5) [5] . Ces critères étant peu sensibles, il a été plus récemment proposé de distinguer plusieurs sous-types de sclérodermie systémique, en particulier pour les formes débutantes (Tableau 6) [6] .
  4. 4. Tableau 4. Différents types de myosite inflammatoire. Polymyosite Polymyosite certaine Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Critères de biopsie musculaire incluant a, et excluant c, d, h, i Polymyosite probable Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant b, et excluant c, d, g, h, i Dermatomyosite Dermatomyosite certaine Tous les critères cliniques Critères de biopsie musculaire incluant c Dermatomyosite probable Tous les critères cliniques Critères de biopsie musculaire incluant d ou e, ou élévation des enzymes musculaires CPK, ou autres critères paracliniques (1 des 3) Dermatomyosite amyopathique Rash typique de DM : érythème liliacé héliotrope des paupières, signe de la manucure, papules de Gottron Biopsie cutanée objectivant une réduction de la densité capillaire, des dépôts de MAC dans les artérioles et capillaires de la jonction dermo-épidermique Pas de déficit moteur musculaire Taux normaux de CPK EMG Normal Biopsie musculaire, si elle est faite, montrant l’absence de critères caractéristiques de DM certaine ou probable Dermatomyosite possible sine dermatitis Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant c ou d Myosite non spécifique Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant e ou f, et excluant les autres critères Myopathie nécrosante dysimmunitaire Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant g, et excluant les autres critères Myosite à inclusions cf. [4] DM : dermatomyosite ; CPK : créatine phosphokinase ; EMG : électromyogramme ; MAC : complexe d’attaque membranaire. Tableau 5. Critères de classification de la sclérodermie systémique. Critère majeur Sclérodermie proximale : modification sclérodermique typique de la peau (tendue, épaissie, indurée, ne prenant pas le godet), touchant la face, le cou, le tronc ou la partie proximale des membres supérieurs ou inférieurs Critères mineurs Sclérodactylie Cicatrice déprimée d’un doigt ou ulcération de l’extrémité d’un doigt Fibrose pulmonaire des bases Le diagnostic de sclérodermie systémique est posé devant un critère majeur ou deux critères mineurs. Tableau 6. Sous-types de sclérodermie systémique, en particulier pour les formes débutantes. Sclérodermies systémiques limitées (lSSc) Phénomène de Raynaud documenté objectivement + - soit une anomalie à la capillaroscopie (dilatation capillaire et/ou zone avasculaire) - soit présence d’Ac spécifiques de sclérodermie Si le phénomène de Raynaud est uniquement subjectif, l’association d’anomalies capillaroscopiques et d’autoanticorps à un titre > 1/100 est nécessaire pour définir la sclérodermie limitée Sclérodermies systémiques cutanées limitées (lcSSc) Si la sclérose cutanée ne remonte pas au-dessus des coudes et des genoux et épargne le tronc Sclérodermies systémiques cutanées diffuses (dcSSc) Si la sclérose cutanée remonte au-dessus des coudes ou des genoux ou atteint le tronc ISSc : sclérose systémique cutanée limitée ; IcSSc : sclérodermie systémique à extension cutanée limitée ; dcSSc : sclérodermie cutanée diffuse ; Ac : anticorps.
  5. 5. Tableau 7. Critères de classification du syndrome de Sharp. Critères majeurs Présence d’anticorps anti-RNP à un taux élevé Phénomène de Raynaud Critères mineurs Synovite Myosite Doigts boudinés [2] [3] Le diagnostic est posé avec deux critères majeurs et deux critères mineurs. Critères de classification du syndrome de Sharp [4] Même si différents jeux de critères existent, ceux habituellement utilisés ont été proposés par Kahn (Tableau 7) [7] . [5] Références [1] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. [6] [7] Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, et al., European Study Group on Classification Criteria for Sjogren’s Syndrome. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61: 554–8. Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH, Lundberg IE, Rose MR, et al. 119th ENMC International Workshop: Trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis. 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2004;14: 337–45. Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, Karpati G, Mendell JR, et al. Inclusion body myositis and myopathies. Ann Neurol 1995;38:705–13. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980;23:581–90. LeRoy EC, Medsger Jr TA. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001;28:1573–6. Kahn MF, Appelbom T. Syndrome de Sharp et connectivite mixte. In: Kahn MF, Peltier AP, editors. Maladie systémique. Paris: Flammarion; 1991. p. 545-46.
  6. 6. Lupus érythémateux systémique L. Arnaud, Z. Amoura Prototype de la maladie auto-immune non spécifique d’organe, le lupus érythémateux systémique (LES) est un syndrome caractérisé cliniquement par l’association de manifestations protéiformes et biologiquement par la présence presque constante d’anticorps dirigés contre divers constituants du noyau (anticorps antinucléaires). Le LES survient 85 fois sur 100 chez la femme, généralement en période d’activité ovarienne. Les atteintes organiques sont multiples, et la maladie évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. On distingue des formes bénignes ambulatoires, principalement cutanéoarticulaires et des formes viscérales graves. Le LES étant une maladie chronique, il justifie un traitement de fond : les antimalariques de synthèse. L’intensité du traitement des poussées est adaptée à la gravité de la maladie : le traitement des poussées cutanéoarticulaires repose sur l’aspirine, les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antimalariques de synthèse. Le traitement des atteintes viscérales passe par une corticothérapie générale, souvent associée à un immunosuppresseur. La surveillance biologique comporte des examens usuels dont la recherche régulière d’une protéinurie et le dosage répété des anticorps anti-ADN natifs et du complément (CH50, C3, C4). La réapparition d’anomalies immunologiques après une période de normalisation fait craindre une exacerbation clinique. Le pronostic du LES s’est considérablement amélioré au cours de la dernière décennie, le taux de survie à 10 ans étant d’environ 93 %. La mortalité résulte soit du LES ou d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) associé, soit de complications favorisées par le traitement : infections notamment opportunistes, athérosclérose accélérée et néoplasies. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Lupus systémique ; Manifestations cliniques du lupus Plan ■ ■ Introduction Signes cliniques et éléments du diagnostic Manifestations générales Manifestations dermatolologiques Manifestations rhumatologiques Manifestations rénales Manifestations neuropsychiatriques Manifestations cardiaques Manifestations vasculaires Manifestations respiratoires Manifestations hépato-gastro-entérologiques Manifestations ophtalmologiques 2 2 2 3 4 4 4 4 5 5 5 ■ Anomalies biologiques Protéines de l’inflammation Manifestations hématologiques Anomalies sérologiques 5 5 5 5 ■ Situations particulières au cours du lupus Grossesse Lupus induits 6 6 6 ■ Diagnostic 6 ■ Évolution et pronostic 6 7 7 7 8 ■ Surveillance clinique et biologique du lupus 8 ■ Conclusion 8 1 ■ Traitement Éducation du patient lupique Principales modalités thérapeutiques Cas particuliers Introduction Prototype de la maladie auto-immune non spécifique d’organe, le lupus érythémateux systémique (LES) est un syndrome caractérisé cliniquement par l’association de manifestations protéiformes et biologiquement par la présence presque constante d’anticorps dirigés contre divers constituants du noyau (anticorps antinu¸ cléaires). En l’absence de données épidémiologiques francaises, on estime en France l’incidence à approximativement trois à quatre nouveaux cas annuels pour 100 000 et la prévalence à 35 pour 100 000 (inférieure au seuil de 1 pour 2 000 définissant les maladies rares). Le LES survient 85 fois sur 100 chez la femme, généralement en période d’activité ovarienne. Le LES pédiatrique représenterait 5 % à 10 % environ de l’ensemble des LES. Un médecin généraliste a toutes les chances d’en rencontrer plusieurs cas
  7. 7. au cours de son exercice. La première étape est la confirmation du diagnostic. Cette prise en charge initiale du patient atteint de LES est ainsi souvent assurée en ambulatoire. Compte tenu de la rareté de la maladie et de l’impact pronostique de la précocité de la prise en charge, il est préférable de faire confirmer le diagnostic par un collègue hospitalier ayant l’expérience du LES (centres de référence, centres de compétences, et leurs réseaux de correspon¸ dants). Les recommandations francaises relatives au diagnostic et au traitement du lupus systémique sont synthétisées dans un protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) dédié [1] . Manifestations dermatolologiques Les manifestations dermatologiques, fréquentes et variées (Fig. 1), ont un intérêt diagnostique majeur. On distingue les lésions suivantes. Lésions lupiques « spécifiques » Certaines lésions lupiques sont dites « spécifiques » du fait d’une histologie évocatrice de lupus. Elles prédominent sur les zones exposées en raison de leur fréquente photosensibilité. Lésions aiguës “ Point important Le lupus systémique est une maladie polymorphe, qui touche surtout, mais pas exclusivement, la femme en période d’activité ovarienne. Signes cliniques et éléments du diagnostic Les atteintes organiques sont multiples. Elles sont résumées dans le Tableau 1 [2] . Manifestations générales Les signes généraux sont la fièvre, l’asthénie, l’amaigrissement, avec parfois une splénomégalie ou des adénopathies périphériques lors des poussées marquées. Tableau 1. Fréquence relative des manifestations cliniques du lupus au stade initial et au cours de l’évolution de la maladie sur 1 000 patients (d’après Cervera [2] ). Stade initial (%) Au cours de l’évolution (%) Rash malaire 40 58 Lupus discoïde 6 10 Ulcérations orales 11 24 Photosensibilité 29 45 Arthrites 69 84 Sérites (pleurésie, péricardite) 17 36 Néphropathie 16 39 Atteinte neurologique 12 27 Syndrome de Raynaud 18 34 Livedo reticularis 5 14 Myosite 4 9 Fièvre 36 52 Atteinte pulmonaire 3 3 Syndrome sec 5 16 Adénomégalie 7 12 Chorée 1 2 Thromboses 4 14 Thrombopénie 9 22 Anémie hémolytique 4 8 Les lésions aiguës, d’évolution parallèle à celle des poussées de LES, sont les suivantes : • l’érythème en « loup » ou vespertilio, plus ou moins squameux, typique par sa localisation, sur les joues et le nez, respectant relativement les sillons nasogéniens, s’étendant souvent sur le front, les orbites, le cou dans la zone du décolleté. L’œdème, parfois important, peut gêner l’ouverture des yeux. L’atteinte est parfois diffuse, avec des lésions morbilliformes, papuleuses, eczématiformes ou bulleuses. Sur le dos des doigts, les lésions lupiques atteignent surtout les zones interarticulaires ; • les lésions buccales érosives de lupus aigu doivent être recherchées. Toutes ces lésions ont une évolution parallèle à celle des poussées systémiques. Elles régressent sans cicatrice en dehors d’une possible hyperpigmentation séquellaire chez le sujet à peau pigmentée. Lésions subaiguës Les lésions subaiguës, dont l’évolution est indépendante des poussées de LES, sont fortement associées à la présence d’anticorps anti-SSA/Ro (7 % à 21 % des LES). Elles prédominent dans la moitié supérieure du corps et sont de type annulaire ou psoriasiforme. Les lésions disparaissent le plus souvent sans cicatrice avec parfois une hypochromie séquellaire. Le lupus érythémateux cutané subaigu peut être induit par des médicaments. Lésions chroniques Les lésions chroniques (laissant des cicatrices) comprennent : • le lupus discoïde, le plus fréquent (10 % à 20 % des LES) : plaques bien limitées associant trois lésions élémentaires : érythème parcouru de fines télangiectasies, squames plus ou moins épaisses s’enfoncant en clou dans les orifices folliculaires, atrophie cica¸ tricielle définitive. Elles sont souvent multiples et symétriques, surtout localisées au visage sur l’arête du nez, les pommettes, avec parfois une disposition en « aile de papillon », les régions temporales et l’ourlet des oreilles, et sur le cuir chevelu avec alopécie cicatricielle définitive. L’atteinte palmoplantaire peut être érosive, très douloureuse, particulièrement résistante aux traitements, invalidante sur le plan fonctionnel, gênant la marche en cas de lésions plantaires et empêchant toute activité manuelle en cas de lésions palmaires. L’atteinte unguéale est rare, à l’origine de dystrophies pseudolichéniennes. Les lésions buccales simulent un lichen cliniquement et histologiquement ; • le lupus tumidus : un ou plusieurs placards nettement saillants, arrondis ou ovalaires, de teinte rouge violacé, à bords nets comme « tracés au compas », de consistance œdémateuse, sans hyperkératose folliculaire visible à l’œil nu ; • le lupus engelure : simule cliniquement des engelures, persistant cependant au-delà de la saison froide ; • la panniculite : nodules ou plaques infiltrées de taille variable, évoluant vers une lipoatrophie en cupule permettant un diagnostic rétrospectif ; • les lésions lupiques non spécifiques : ◦ lésions vasculaires secondaires à une atteinte vasculaire inflammatoire (lésions urticariennes) ou thrombotique (livedo, nécrose cutanée extensive), ◦ lésions non vasculaires : l’alopécie diffuse (non cicatricielle contrairement à l’atteinte discoïde) est la plus fréquente, contemporaine des poussées de LES ou survenant 3 mois après, pouvant donner un cuir chevelu clairsemé, disparaissant progressivement après traitement.
  8. 8. A B C D Figure 1. Principales manifestations dermatologiques du lupus systémique. A. Lupus érythémateux aigu (atteinte digitale), caractérisé par l’atteinte préférentielle des régions interarticulaires. B. Lupus érythémateux subaigu, caractérisé par son aspect annulaire à contours polycycliques avec un centre hypopigmenté. C. Lupus discoïde avec atrophie cicatricielle. D. Lupus érythémateux aigu (vespertilio), caractérisé par son aspect érythémateux, maculopapuleux et squameux, plus ou moins œdémateux, à bordure émiettée. “ Point important Les manifestations dermatologiques sont très fréquentes au cours du lupus systémique. Elles sont polymorphes, et peuvent ou non témoigner d’une poussée de la maladie. Manifestations rhumatologiques Les manifestations articulaires sont fréquentes (plus de 80 % des cas) et souvent inaugurales. Il s’agit le plus souvent : • d’arthralgies ; • d’arthrites vraies : ◦ aiguës, le plus souvent polyarthrite touchant surtout les petites articulations des mains (métacarpophalangiennes, interphalangiennes proximales), les poignets, les genoux et les chevilles, parfois associées à des ténosynovites (le plus souvent des fléchisseurs), ◦ chroniques, beaucoup plus rarement (polyarthrites ou plus rarement oligoarthrites), habituellement non destructrices, ◦ rares, arthropathies déformantes liées à des lésions capsulaires et ligamentaires se traduisant par des subluxations réductibles des doigts appelées rhumatisme de Jaccoud. Les manifestations osseuses, généralement plus tardives que les atteintes articulaires, sont de deux types : • ostéonécroses aseptiques, touchant les têtes épiphysaires surtout des fémurs et des humérus. Elles peuvent être asymptomatiques, découvertes systématiquement lors d’une IRM. Elles peuvent être liées à la corticothérapie, ou au lupus per se, notamment en cas de syndrome des antiphospholipides ; • ostéopathie fragilisante (ostéoporose) parfois fracturaire, secondaire à une corticothérapie et à d’autres facteurs (carence en vitamine D, apport insuffisant en calcium, réduction de l’activité physique, ménopause précoce induite par un immunosuppresseur). Concernant les manifestations musculaires, les myalgies diffuses sont assez fréquentes alors qu’une myosite confirmée histologiquement est beaucoup plus rare. “ Point important Les manifestations articulaires sont très fréquentes au cours du lupus systémique. Bien qu’invalidantes, ces manifestations n’occasionnent que rarement la survenue d’un rhumatisme déformant (à la différence de la polyarthrite rhumatoïde non traitée).
  9. 9. Manifestations rénales L’atteinte rénale survient souvent lors des premières années. La fréquence de cette atteinte rénale est estimée par les paramètres biologiques usuels à 40 % des patients. Le plus souvent, les manifestations cliniques initiales de cette atteinte rénale sont assez pauvres, et c’est la surveillance systématique des urines, par recherche d’une protéinurie, au minimum à chaque consultation par bandelette urinaire, qui permet de la révéler. Plus rarement, certains signes cliniques (asthénie importante, œdème des membres inférieurs, hypertension artérielle) motivent la réalisation d’une bandelette urinaire et d’examens biologiques. Classiquement, l’atteinte rénale survient dans les premières années et revêt une importance pronostique majeure. Elle peut aussi être tardive : la recherche répétée d’une protéinurie s’impose tout au long de l’évolution. La biopsie, réalisée par voie percutanée ou transjugulaire, est indiquée devant une protéinurie supérieure à 0,5 g/j. L’étude histologique montre des anomalies principalement glomérulaires, mais aussi tubulo-interstitielles et parfois vasculaires. Les lésions actives, susceptibles de régresser sous traitement, sont distinguées des lésions inactives, irréversibles. La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)/International Society of Nephrology reconnaît six classes. L’évolutivité du lupus tend à diminuer quand la néphropathie aboutit, malgré le traitement, à une insuffisance rénale terminale, cette éventualité étant devenue assez rare. Les taux de survie en hémodialyse sont bons et les récidives de néphropathie lupique après transplantations rares. “ Point important • Les manifestations rénales sont assez fréquentes au cours du lupus (environ 40 % des patients). Il existe six classes de néphropathies lupiques, de pronostic différent. La recherche répétée d’une protéinurie (à l’aide d’une simple bandelette urinaire) s’impose tout au long de l’évolution. • La biopsie, réalisée par voie percutanée ou transjugulaire, est indiquée devant une protéinurie supérieure à 0,5 g/j. Manifestations neuropsychiatriques Les manifestations neurologiques sont fréquentes, mais extrêmement hétérogènes dans leur expression clinique : 19 syndromes ont été définis par le collège américain de rhumatologie (12 syndromes neurologiques centraux et sept syndromes neurologiques périphériques). Parmi les atteintes centrales les plus sévères, on distingue schématiquement : • crises comitiales (15 %) de tous types, dépourvues de signification péjorative quand elles sont isolées (associées à la présence d’anticorps antiphospholipides). Elles peuvent précéder les autres manifestations systémiques de plusieurs années, posant alors le problème d’un lupus induit par les anticomitiaux ; • manifestations focales dominées par les accidents vasculaires cérébraux constitués ou transitoires, essentiellement ischémiques et fortement associés à la présence d’anticorps antiphospholipides. En l’absence de traitement, ils comportent un risque majeur de récidive à court ou à moyen terme ; • manifestations diffuses : troubles mnésiques et cognitifs fréquents, mais généralement mineurs, troubles de conscience d’importance variable. De nombreux syndromes psychiatriques, parfois graves et révélateurs et pouvant comporter un risque suicidaire, ont été rapportés. L’expression psychiatrique la plus typique du neurolupus se manifeste précocement dans l’histoire de la maladie, est parfois révélatrice du lupus, et peut associer syndrome hallucinatoire, syndrome délirant et syndrome confusionnel chez un sujet jeune ayant éventuellement d’autres signes de poussée lupique. Des syndromes catatoniques, des troubles de la personnalité ou obsessionnels compulsifs ont été également décrits. Les manifestations directement liées au LES doivent être distinguées des complications psychiatriques de la corticothérapie et des états anxiodépressifs de rencontre. Une éventuelle induction du lupus par les traitements psychotropes, en particulier phénothiazines, est évoquée quand les troubles psychiques précèdent de longue date les autres manifestations du LES. Attribuer des troubles psychiatriques au LES peut être difficile, en particulier lorsque les symptômes sont exclusivement psychiatriques. La symptomatologie est peu typique. L’origine iatrogène des troubles psychiatriques est à évoquer de principe en sachant que ces manifestations surviennent dans les 15 premiers jours de traitement dans plus de 50 % des cas. Les éléments en faveur de l’imputabilité des corticoïdes dans les troubles psychiatriques sont principalement la dose utilisée (plus de 0,5 mg/kg par jour d’équivalent prednisone) et la chronologie (instauration du traitement ou augmentation récente des doses). Les doses supérieures à 60 mg/j s’associent à des troubles psychologiques chez 30 % à 57 % des patients. Les symptômes psychotiques comme les hallucinations visuelles ou auditives et les épisodes maniaques sont beaucoup moins fréquents que l’anxiété, l’insomnie ou l’irritabilité. Les autres traitements utilisés dans le LES ne sont qu’exceptionnellement associés à des manifestations psychiatriques isolées : chloroquine ou mycophénolate mofétil. Manifestations cardiaques L’atteinte des trois tuniques est possible : • péricardite ; • myocardite ; • valvulopathie mitrale ou aortique à type d’épaississement diffus ou localisé (endocardite de Libman-Sacks), fortement associée à la présence d’antiphospholipides (APL) ; • insuffisance coronarienne rare, résultant de thromboses dans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) et/ou d’une athérosclérose accélérée par la corticothérapie prolongée et/ou par un contrôle insuffisant du LES. “ Point important La péricardite est une manifestation clinique fréquente du lupus systémique. Elle ne doit pas être confondue avec les autres causes de douleurs thoraciques, en particulier l’embolie pulmonaire, qui doit être d’autant plus facilement évoquée qu’il existe des anticorps antiphospholipides associés. Manifestations vasculaires On distingue les manifestations vasculaires suivantes : • le phénomène de Raynaud fréquent (35 %), mais rarement compliqué ; • l’hypertension artérielle souvent présente en cas de glomérulopathie grave, de forte corticothérapie, voire de microthromboses intrarénales ; • les thromboses veineuses, artérielles, ou microvasculaires, parfois révélatrices, fortement associées à la présence d’anticorps antiphospholipides et spontanément récidivantes dans le cadre d’un SAPL : ◦ les atteintes veineuses concernant surtout les veines profondes des membres, mais avec une relative prédominance pour les sièges atypiques (veines sus-hépatiques, surrénaliennes, membres supérieurs, etc.),
  10. 10. ◦ les atteintes artérielles affectant principalement les vaisseaux intracrâniens, mais comportant aussi des infarctus viscéraux de gravité variable. Manifestations respiratoires Les manifestations respiratoires peuvent toucher tous les compartiments du système respiratoire (plèvre, parenchyme pulmonaire, voies aériennes, circulation pulmonaire et muscles respiratoires), mais les atteintes pleurales dominent. On distingue : • l’atteinte pleurale avec ou sans épanchement (pleurite « sèche »), manifestation respiratoire la plus fréquente. Elle peut être asymptomatique ou donner une douleur thoracique, une toux sèche, de la fièvre et une dyspnée. Une pleurésie est observée dans 25 % des cas, uni- ou bilatérale, exsudative et lymphocytaire (devant faire éliminer une embolie pulmonaire et/ou une infection) ; • plus rarement, l’hypertension pulmonaire : sa prévalence est estimée entre 2,8 % et 14 % au diagnostic en fonction des séries et des critères diagnostiques. Dans les séries où le diagnostic d’hypertension pulmonaire (HTP) est porté après cathétérisme droit, il s’agit, pour la moitié des cas, d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) alors qu’une cause secondaire est identifiée pour l’autre moitié : postembolique, cause cardiaque gauche. L’HTAP est une complication grave du LES [3] ; • les atteintes pulmonaires parenchymateuses de traduction clinique inconstante : toux, dyspnée, parfois hémoptysie ou anomalies auscultatoires. La survenue d’une pneumopathie au cours d’un LES traité impose d’écarter une origine infectieuse, notamment tuberculeuse. Ces atteintes parenchymateuses peuvent être : ◦ pneumopathies interstitielles diffuses chroniques, râles crépitants à l’auscultation, l’hippocratisme digital y est rare, ◦ pneumopathie lupique aiguë, ◦ hémorragie intra-alvéolaire (HIA), ◦ le syndrome des poumons rétractés ou shrinking lung syndrome, rare, mais caractéristique du LES. Sa physiopathologie est complexe et encore mal élucidée, combinant vraisemblablement une atteinte du nerf phrénique, des adhérences pleurales et une myosite diaphragmatique. L’atteinte diaphragmatique est souvent bilatérale et responsable d’une dyspnée progressive, avec orthopnée, et des douleurs bibasales d’allure pleurale. Une fièvre et une toux sont plus rares. L’examen clinique peut mettre en évidence une diminution de murmure vésiculaire des bases, une diminution de l’ampliation thoracique ou une respiration abdominale paradoxale. Manifestations hépato-gastro-entérologiques Les manifestations hépato-gastro-entérologiques sont rarement spécifiques de la maladie, plus souvent conséquence des traitements : hépatomégalie, dysphagie, douleurs abdominales, parfois accompagnées de nausées, voire de vomissements. Elles relèvent de causes variées (ulcère gastroduodénal, péritonite, infarctus mésentérique, pancréatite, etc.). L’approche diagnostique doit donc être indépendante de la maladie lupique. Une corticothérapie est susceptible de gommer les signes péritonéaux. Certaines manifestations sont toutefois liées à l’activité spécifique de la maladie : • ascite dans le cadre d’une sérite, témoignant de l’activité de la maladie lupique ; • pancréatite aiguë pouvant survenir au cours d’une poussée lupique inaugurale, notamment dans les formes pédiatriques ; • entérite ou « vascularite » mésentérique lupique ; • thromboses des vaisseaux digestifs dans le cadre du SAPL : syndrome de Budd-Chiari, thrombose mésentérique ou porte ; • hépatopathie : hépatite lupique dont l’individualisation est discutable ; • stéatohépatite (corticoïdes), hépatite médicamenteuse (acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], statines, méthotrexate, azathioprine, léflunomide, etc.), cholestase, atteinte vasculaire (foie cardiaque, péliose, hyperplasie nodulaire régénérative, artérite, etc.). Manifestations ophtalmologiques On distingue : • les atteintes oculaires diverses : rétinite dysorique latente et aspécifique, neuropathie optique, thrombose artérielle ou veineuse rétinienne, uvéites, épisclérites, sclérites ; • l’association à un syndrome sec oculaire dans le cadre d’un syndrome de Gougerot-Sjögren ; • le risque de toxicité oculaire des amino-4-quinoléines pratiquement nul quand les règles de prescription et de surveillance sont respectées. Anomalies biologiques Protéines de l’inflammation Les poussées comportent généralement une élévation du fibrinogène et de l’orosomucoïde alors qu’une baisse de l’haptoglobine traduit une hémolyse associée. La C reactive protein (CRP) reste peu élevée, sauf en cas de sérite (péricardite, pleurite, etc.) ou d’infection concomitante. Une hypergammaglobulinémie polyclonale isolée peut entraîner une élévation durable de la vitesse de sédimentation (VS) dans un lupus calme, notamment en cas de syndrome de Gougerot-Sjögren associé. “ Point important Sauf sérite (péricardite, pleurite.) ou infection concomitante, la CRP reste peu élevée en cas de poussée lupique. Le diagnostic de poussée de lupus systémique ne doit donc en aucun cas être réfuté devant la normalité de ce paramètre. Manifestations hématologiques Les manifestations hématologiques peuvent concerner les trois lignées : • une anémie inflammatoire accompagne les poussées marquées. Une anémie hémolytique auto-immune à test de Coombs positif immunoglobuline G (IgG)-complément (5-10 %), souvent corticosensible, est parfois révélatrice. Les autres causes d’anémie (carence martiale, insuffisance rénale, érythroblastopénie, hypothyroïdie associée, microangiopathie thrombotique, syndrome d’activation macrophagique, etc.) sont plus rares ; • une leucopénie modérée, résultant d’une lymphopénie T et parfois d’une neutropénie est fréquente ; • une thrombopénie périphérique (15 % à 25 %) accompagne parfois les poussées et peut précéder le LES. Souvent latente, parfois responsable d’un simple purpura, rarement d’hémorragies viscérales, cette thrombopénie, liée à la présence d’anticorps antiplaquettaires, n’est pas toujours corticosensible ; • les troubles de l’hémostase sont dominés par la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique (25 %). Anomalies sérologiques Les anomalies sérologiques sont dominées par la présence de facteurs antinucléaires (FAN). Les FAN sont généralement dépistés par immunofluorescence indirecte sur cellules Hep2. Leur présence à titre élevé est pratiquement constante au cours du LES, mais elle est peu spécifique, car également retrouvée dans d’autres connectivites, certaines hépatopathies et hémopathies, voire chez certains sujets sains. Au cours du LES, divers aspects de fluorescence sont possibles : • homogène : le plus fréquent, évocateur si le titre est supérieur à 1/500 ; • périphérique : rare, mais plus spécifique ;
  11. 11. • moucheté : lié à la présence d’anticorps dirigés contre un ou plusieurs antigènes nucléaires solubles. Cet aspect s’observe aussi dans d’autres connectivites ; • nucléolaire : rare dans le LES, plus fréquent dans la sclérodermie. La présence de FAN ne constituant qu’un test d’orientation, il est indispensable de préciser leur spécificité. La recherche d’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire (ou natif) par le test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae ou test enzyme linked immunosorbent assay (Elisa), est un examen moins sensible (70 % à 85 %) que l’étude des FAN, mais beaucoup plus spécifique du LES, dont il constitue l’élément-clé du diagnostic biologique. En outre, le test de Farr est bien corrélé à l’existence d’une atteinte rénale grave et à l’évolutivité du LES. Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles (anticorps anti-extractible nuclear antigens [ENA] ou extrait de cellules thymiques [ECT]) sont détectés par immunoprécipitation, Elisa ou Blot. On en distingue divers types, parfois associés : • anticorps anti-Sm, peu fréquents (20 %), mais hautement spécifiques ; • anticorps anti-Ro/SSA, et anticorps anti-La/SSB plus rares, dirigés contre des antigènes nucléaires et cytoplasmiques, rencontrés au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren et/ou du LES, notamment dans le lupus subaigu et le lupus néonatal ; • anticorps antiribonucléoprotéines (anti-RNP), présents dans 30 % des LES et constamment par définition dans le syndrome de Sharp (une forme de connectivite mixte). Divers autoanticorps distincts des FAN sont souvent rencontrés : facteur rhumatoïde (20 %), anticorps antihématies, antiplaquettes, antilymphocytes, antipolynucléaires, anticorps antiphospholipides. L’hypocomplémentémie, fréquente, peut relever de deux mécanismes : • une consommation du complément activé par les complexes immuns, circulants ou tissulaires, entraînant lors des poussées une chute du CH50 et des fractions C3 et C4, liée statistiquement aux atteintes rénales graves ; • un déficit constitutionnel de l’une des fractions du complément. “ Point important La présence de facteurs antinucléaires (FAN) est pratiquement constante au cours du lupus systémique. La recherche d’anticorps anti-ADN bicaténaire (ou natif) par le test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae ou test Elisa, est un examen moins sensible (70 % à 85 %) que l’étude des FAN, mais beaucoup plus spécifique du LES, dont il constitue l’élément clé du diagnostic biologique. Situations particulières au cours du lupus Grossesse Le risque de poussée lupique maternelle est important si la maladie est évolutive au début de la grossesse ou s’il existe une néphropathie. À l’inverse, la grossesse est autorisée si le lupus est en rémission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rénale normale ou peu altérée. Les risques pour le fœtus sont divers. La présence d’APL chez la mère expose au risque d’avortements itératifs ou de mort fœtale. Le lupus néonatal (bloc auriculoventriculaire complet, éruption cutanée néonatale transitoire) est lié à la présence maternelle d’anticorps anti-Ro/SSA. Enfin, les risques de prématurité, de retard de croissance et de mortinatalité sont accrus chez les enfants de mère lupique. Lupus induits Les lupus induits sont secondaires à l’administration prolongée de certains médicaments, essentiellement isoniazide, phénothiazines, quinidine, certains anticonvulsivants, bêtabloqueurs, minocycline, interféron ␣ et anti-tumor necrosis factor (TNF). Les estroprogestatifs sont souvent responsables de poussées lupiques et/ou de thromboses. Les lupus induits associent des signes généraux d’importance variable et des manifestations rhumatologiques, pleuropulmonaires et/ou péricardiques. Les atteintes cutanées, rénales et neurologiques sont rares, de même que la présence d’anticorps anti-ADN natif et d’une hypocomplémentémie. L’arrêt du médicament inducteur fait généralement régresser les manifestations cliniques en quelques semaines, la rétrocession des anomalies biologiques étant plus lente. Diagnostic Des critères de classification ont été élaborés en 1982 par l’Association américaine de rhumatologie [4] puis révisés en 1997 (Tableau 2) [5] . Il ne s’agit toutefois que d’une analyse statistique établie à partir d’un recrutement rhumatologique et certains critères ont été certainement surévalués aux dépens d’autres. Cette analyse peut donc ne pas s’appliquer à un patient donné et le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir. Plusieurs critères de classification du LES peuvent être observés dans un SAPL réellement primaire. “ Point important Les critères de classification du lupus ne sont pas des critères diagnostiques. De fait, le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir. Évolution et pronostic Le LES évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. On oppose des formes bénignes ambulatoires, principalement cutanéoarticulaires et des formes viscérales graves. L’activité de la maladie s’atténue après la ménopause. La surveillance biologique comporte des examens usuels dont la recherche régulière d’une protéinurie et le dosage répété des anticorps anti-ADN et du complément (CH50, C3, C4). La réapparition d’anomalies immunologiques après une période de normalisation fait statistiquement craindre une exacerbation clinique. Le pronostic du LES s’est considérablement amélioré, le taux de survie à 10 ans étant d’environ 93 %. La maladie est plus sévère en cas de début pédiatrique, chez les sujets à peau noire et dans le sexe masculin. La mortalité résulte soit du LES ou d’un SAPL associé, soit de complications favorisées par le traitement : infections notamment opportunistes, athérosclérose accélérée et néoplasies. “ Point important Le lupus est une maladie chronique qui évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. Le plus souvent, l’activité de la maladie s’atténue après la ménopause. La surveillance clinique et biologique doit être réalisée régulièrement au cours du suivi de cette maladie.
  12. 12. Tableau 2. Critères de classification du lupus proposés par l’American Rheumatism Association en 1982 révisés en 1997 (Hochberg) [5] . 1. Éruption malaire en « aile de papillon » : érythème malaire fixe, plan ou en relief, tendant à épargner le sillon nasolabial 2. Éruption de lupus discoïde : placards érythématheux surélevés avec des squames kératosiques adhérentes et des bouchons cornés folliculaires Cicatrices atrophiques pouvant apparaître sur des lésions anciennes 3. Photosensibilité : éruption cutanée résultant d’une réaction inhabituelle au soleil, à l’interrogatoire du patient ou observée par le clinicien 4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées : ulcérations orales ou nasopharyngées, habituellement douloureuses, observées par un clinicien 5. Polyarthrite non érosive : arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisée par : douleur, augmentation de volume, ou épanchement articulaire 6. Pleurésie ou péricardite : – pleurésie : épanchement pleural patent ou histoire convaincante de douleurs pleurales ou frottement pleural entendu par un clinicien – péricardite : documentée sur un ECG ou frottement péricardique ou mise en évidence de l’épanchement 7. Atteinte rénale : protéinurie supérieure ou égale à 0,5 g/j ou supérieure à 3 croix en l’absence de quantification possible ou cylindres urinaires (globules rouges, hémoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou mixtes) 8. Atteinte neurologique : – convulsions : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) – psychose : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) 9. Atteinte hématologique : – anémie hémolytique avec hyperréticulocytose – leucopénie (inférieure à 4 000 leucocytes/mm3 ) trouvée à au moins deux reprises – lymphopénie (inférieure à 1 500 lymphocytes/mm3 ) à au moins deux reprises – thrombopénie (inférieure à 100 000 plaquettes/mm3 ) en l’absence de cause médicamenteuse 10. Désordre immunologique : – anticorps anti-ADN positif – présence d’anticorps anti-Sm. Fausse sérologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois et confirmée par la négativité du test de Nelson ou du FTA 11. Présence de facteurs antinucléaires à un titre anormal en l’absence de médicaments inducteurs : titre anormal d’anticorps antinucléaire en immunofluorescence ou technique équivalente à n’importe quel moment de l’évolution, en l’absence de médicaments inducteurs du lupus ECG : électrocardiogramme ; ADN : acide désoxyribonucléique ; FTA : fluorescent treponemal antibody. Traitement Le lupus évolue par poussées entrecoupées de rémission. Ces notions doivent toujours être présentes à l’esprit pour déterminer la prise en charge thérapeutique du patient lupique. Le caractère aigu de la maladie, lié à une atteinte organique précise et qui peut avoir des conséquences graves, nécessite une intervention thérapeutique rapide et spécifique afin de contrôler la poussée de la maladie (par exemple : atteinte du système nerveux central se traduisant par des crises comitiales). Le caractère chronique du lupus nécessite l’éducation du patient, des évaluations régulières et la reconnaissance précoce des signes d’évolutivité. Des modifications adaptées du traitement permettent ainsi de prévenir ou de contrôler les poussées évolutives à des stades très précoces (par exemple, protection solaire, contraception adaptée). Éducation du patient lupique Souvent négligée à tort, l’éducation du malade et de sa famille est un élément important de la prise en charge thérapeutique. Elle porte en particulier sur les points suivants : • connaissance des symptômes de la maladie, en précisant les signes d’alarme qui doivent conduire à une consultation. Toute modification ou aggravation de la symptomatologie doit motiver une consultation ; • profil évolutif du LES qui doit être expliqué au patient et les objectifs thérapeutiques qui en découlent. Le patient doit pouvoir reconnaître seul les signes cliniques avant-coureurs de la poussée évolutive et consulter ; • planification des examens de routine ; • effets indésirables possibles des traitements prescrits, risques de l’arrêt intempestif du traitement ; • sensibilisation au respect du calendrier vaccinal ; • nocivité du tabac : facteur de risque cardiovasculaire, interférence avec l’efficacité de l’hydroxychloroquine et augmentation de l’activité du LES ; • mise en garde des risques d’une exposition au soleil. Protection vestimentaire. Nécessité d’une photoprotection passive (évitement de l’exposition solaire directe ou indirecte) et active (application toutes les 2 à 3 heures d’un écran solaire d’indice très élevé sur les régions découvertes, y compris hors de la période estivale) ; • précision des règles de maniement et de surveillance d’un éventuel traitement par antivitamine K ; • information diététique personnalisée : régime pauvre en sel et limité en glucides en cas de corticothérapie ; • encouragement quant à l’activité physique d’entretien quand les circonstances le permettent. La grossesse devant être programmée, une contraception efficace est nécessaire et est évoquée dès la première consultation. Elle est strictement indispensable quand un traitement tératogène est administré (cyclophosphamide, méthotrexate, thalidomide) ; Un cadre associatif dédié est souvent utile, en particulier pour aider certains malades à sortir de leur isolement. Enfin le LES est une affection chronique qui ouvre les droits à une prise en charge au titre des affections de longue durée (ALD 21). Principales modalités thérapeutiques Même si les indications sont à adapter à chaque cas, il est possible de dégager des grandes lignes thérapeutiques. Le LES étant une maladie chronique, il justifie un traitement de fond : les antimalariques de synthèse. L’hydroxychloroquine (Plaquenil® ) est employée à la dose de 400 mg/j si la fonction rénale est normale. Le mode d’action des antimalariques est mal connu, mais leur efficacité au long cours sur l’activité du LES est bien démontrée. L’intensité du traitement des poussées est adaptée à la gravité de la maladie. Le traitement des poussées cutanéoarticulaires repose sur l’aspirine, les autres AINS et les antimalariques de synthèse. À l’inverse, une atteinte cutanée résistante aux antimalariques n’est pas une indication à la corticothérapie générale, mais justifie une thérapeutique dédiée, notamment par le thalidomide. Le traitement des formes viscérales repose sur la corticothérapie. Dans les poussées graves, celle-ci est débutée par la perfusion de 1 g de méthylprednisolone (Solu-Médrol® ) par voie veineuse en 90 minutes après vérification de la kaliémie et de
  13. 13. l’électrocardiogramme (ECG). Ces « bolus » sont délivrés pendant 3 jours consécutifs, puis relayés par une corticothérapie orale. La prednisone (Cortancyl® ) est le corticoïde de référence. La posologie est de 1 mg/kg par jour dans les formes graves (glomérulonéphrite proliférative diffuse, thrombopénie, anémie hémolytique) et de 0,5 mg/kg par jour dans les sérites. Les mesures d’accompagnement visent à prévenir certains effets secondaires, notamment l’accélération de l’athérogenèse. Une diététique excluant le sodium et restreignant les apports glucidiques et caloriques est couplée à un strict contrôle des paramètres tensionnels, glucidiques et lipidiques. Une supplémentation potassique est associée aux fortes doses de corticoïdes. L’utilisation raisonnée des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) a réduit les complications digestives. L’ostéoporose est atténuée par l’adjonction de vitamine D, de calcium et de bisphosphonates. Les risques infectieux étant majorés par la corticothérapie, le dépistage et le traitement des foyers bactériens latents sont systématiques, ainsi que la prophylaxie d’une éventuelle anguillulose si le contexte le justifie. La vaccination antigrippale est recommandée [6] . La posologie d’attaque est prescrite pour une durée de 3 à 6 semaines. La régression, progressive, se fait par diminution de 10 % de la dose antérieure tous les 10 à 15 jours. Une corticothérapie d’entretien (0,10 à 0,20 mg/kg par jour) est souvent maintenue plusieurs années, associée à l’hydroxychloroquine. Le sevrage éventuel doit prendre en compte le risque potentiel d’insuffisance surrénale. L’emploi des traitements immunosuppresseurs est limité aux formes viscérales graves ou corticodépendantes en raison de leurs risques (hypoplasie médullaire et infections à court terme, stérilité et oncogenèse possible à long terme) [7, 8] . Divers agents sont utilisés : mycophénolate mofétil (Cellcept® ) 2 à 3 g/j, cyclophosphamide (Endoxan® ) 0,5 à 0,8 g/m2 par voie intraveineuse discontinue, azathioprine (Imurel® ) 2 à 3 mg/kg par jour per os. Dans le traitement des glomérulonéphrites prolifératives, l’adjonction d’un immunosuppresseur à la corticothérapie améliore le pronostic rénal. Le schéma traditionnel (perfusion mensuelle de cyclophosphamide pendant 6 mois puis trimestrielle pendant 2 ans) tend à être remplacé par d’autres protocoles relayant rapidement le cyclophosphamide par l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil, voire n’utilisant que ce dernier. La durée de l’immunosuppression est de deux ans, voire plus. Enfin, le méthotrexate est employé dans certaines formes articulaires résistantes. (en particulier créatininémie, protéinurie, uricémie, transaminases, plaquettes, glycémie, anticorps anti-ADN et dosages du complément en prenant en compte son élévation gravidique physiologique). Contraception La grossesse devant être programmée, une contraception efficace est indispensable. Les estroprogestatifs sont formellement contre-indiqués en cas de poussée récente, d’atteinte viscérale même éteinte, d’antécédent de thrombose ou de biologie antiphospholipide positive. Une corticothérapie fait souvent récuser le stérilet en raison du risque infectieux et d’une efficacité peutêtre amoindrie. La contraception repose donc essentiellement sur les micropilules progestatives, l’acétate de chlormadinone (Luteran® ) ou l’acétate de cyprotérone (Androcur® ). Surveillance clinique et biologique du lupus Le médecin généraliste, par sa connaissance de la symptomatologie lupique, doit reconnaître les signes avant-coureurs d’une poussée lupique (arthralgies, éruption, etc.), ce qui permet d’intervenir précocement. La fréquence des consultations varie en fonction de la sévérité initiale, du type d’atteinte viscérale et/ou de la survenue d’événements intercurrents. Un examen clinique est nécessaire à chaque modification de traitement. De manière générale, la fréquence recommandée de l’examen clinique est tous les 3 à 6 mois en période de quiescence, mais plus rapprochée, mensuelle, en cas de lupus évolutif, notamment en cas d’atteinte viscérale grave. L’examen clinique de suivi est identique à celui réalisé lors de l’évaluation initiale. La fréquence des consultations est adaptée à l’évolutivité clinique. Un bilan des complications et des atteintes viscérales est réalisé à chaque consultation (recherche de protéinurie par bandelette urinaire au minimum à chaque consultation, et à long terme tous les 3 mois). Le praticien doit connaître les effets indésirables des traitements. Nous insisterons sur la surveillance ophtalmologique nécessaire lors de la prescription d’antipaludéens de synthèse et sur le rôle de la corticothérapie prolongée dans l’accélération de l’athérogenèse, car le pronostic lointain du lupus est en grande partie conditionné par le risque vasculaire. Conclusion “ Point important La stratégie thérapeutique utilisée au cours du lupus systémique dépend du type d’atteintes cliniques observées. Le lupus n’est plus une maladie mortelle puisque la survie à 20 ans dépasse maintenant 90 %. Dans l’immense majorité des cas, il s’agit d’une affection bénigne permettant une vie normale au prix d’un modeste traitement d’entretien. Le rôle du médecin généraliste est primordial, aux côtés du médecin interniste, dans la prise en charge de la maladie lupique. Cas particuliers Thrombopénie périphérique Les thrombopénies sévères corticorésistantes sont traitées par hydroxychloroquine, danazol ou dapsone, mais surtout splénectomie précédée d’une vaccination antipneumococcique. Les perfusions de fortes doses d’immunoglobulines sont utiles dans les situations d’urgence, mais leur effet est transitoire. Références [1] [2] [3] Grossesse Les risques de poussée lupique gravidique justifient pour certains l’introduction systématique d’une faible corticothérapie ou sa majoration préventive. Aujourd’hui, l’hydroxychloroquine est généralement poursuivie. La surveillance multidisciplinaire porte notamment sur la pression artérielle, les données échographiques et vélocimétriques, et les contrôles biologiques répétés [4] [5] Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur le lupus érythémateux systémique. Haute Autorité de Santé. http://www.has-sante.fr. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine 1993;72:113–24. Arnaud L, Agard C, Haroche J, Cacoub P, Piette JC, Amoura Z. Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus. Rev Med Interne 2011;32(11):689–97. Tan EM, Cohen AS, Fries JF. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271–7. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.
  14. 14. [6] Mathian A, Devilliers H, Krivine A, Costedoat-Chalumeau N, Haroche J, Boutin-Le Thi Huong D, et al. Factors influencing the efficacy of two injections of a pandemic 2009 influenza A (H1N1) nonadjuvanted vaccine in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63(11):3502–11. [7] [8] Arnaud L, Amoura Z. Biotherapy of systemic lupus erythematosus. Rev Med Interne 2010;31(suppl3):S296–303. Arnaud L, Zahr N, Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z. The importance of assessing medication exposure to the definition of refractory disease in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2011;10:674–8.
  15. 15. 3 j  Chapter Title 1165 Robert A.S. Roubey Syndrome des antiphospholipides Introduction Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est l’association de thromboses, de morbidité de la grossesse ou d’avortement à des autoanticorps ayant une spécificité apparente pour les phospholipides anioniques. D’autres manifestations cliniques comprennent une thrombopénie, un livedo réticulaire, une forme de cardiopathie valvulaire (endocardite de Libman-Sacks), des ulcères cutanés et certains problèmes neurologiques non liés à un accident vasculaire cérébral (AVC). Des anticorps antiphospholipides (aPL) sont produits par environ un tiers des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED), et environ un tiers de ceux-ci (10 à 15 % des patients atteints de LED) ont une ou plusieurs manifestations cliniques du SAPL. Celui-ci peut également se manifester comme un syndrome primaire en l’absence de lupus ou d’autres maladies auto-immunes. Le SAPL primaire est une forme relativement fréquente de thrombophilie acquise dans la population générale, responsable de 15 à 20 % des cas de thromboembolie veineuse, de près d’un tiers d’AVC chez des sujets de moins de 50 ans et de 10 à 15 % d’avortements récurrents. Étiologie et pathogénie Les événements qui conduisent à la production d’aPL ne sont pas connus. Il est probable que des facteurs génétiques jouent un rôle. Un certain nombre de cas familiaux de SAPL ont été signalés ; cependant, des gènes spécifiques qui contribuent à la production d’aPL et au SAPL n’ont pas encore été identifiés. Bien que l’on ait cru initialement que les aPL étaient dirigés contre des phospholipides anioniques, comme la cardiolipine et la phosphatidylsérine, les principales cibles de ces autoanticorps sont maintenant considérées comme étant certaines protéines plasmatiques liant des phospholipides. Les deux principaux antigènes semblent être la β2 glycoprotéine I (β2-GPI) et la prothrombine. La β2-GPI est une glycoprotéine plasmatique normale de fonction physiologique inconnue. Le déficit constitutionnel de β2GPI n’est pas associé à un phénotype de la maladie. Cette protéine peut interagir avec certaines autres molécules (par exemple le facteur de coagulation XI, des lipoprotéines de basse densité oxydées) et des cellules (par exemple les cellules endothéliales vasculaires, des monocytes, des cellules apoptotiques). La prothrombine, bien sûr, joue un rôle clé dans la coagulation du sang. La recherche suggère que les aPL ne sont pas simplement des marqueurs de cette affection, mais jouent un rôle important dans la physiopathologie de l’hypercoagulabilité et de l’avortement. Par exemple, on a montré qu’un certain nombre d’anticorps monoclonaux et polyclonaux dirigés contre la β2-GPI agissaient comme des facteurs procoagulants et provoquaient des avortements dans des modèles animaux. De nombreux mécanismes ont été proposés. Certains aPL inhibent les voies normales de l’anticoagulation, en particulier celle de la protéine C. En outre, les aPL peuvent se lier aux cellules endothéliales vasculaires ou aux monocytes du sang et les activer, leur donnant un phénotype procoagulant, notamment l’expression du facteur tissulaire et des molécules d’adhérence intercellulaire. Les modèles animaux suggèrent également que les effets pathologiques des aPL nécessitent l’activation du système du complément. Il est probable que les aPL sont des facteurs de risque de thrombose, c’est-à-dire qu’ils causent ou contribuent à un état d’hypercoagulabilité, mais ne sont pas eux-mêmes le déclencheur immédiat d’un événement thrombotique.
  16. 16. j Figure 152.1 Livedo réticulaire. Figure 152.2 Chez les individus avec aPL, les anticorps sont présents en permanence dans la circulation, mais un événement thrombotique ne se produit que rarement, voire jamais, et dans un site vasculaire particulier. Fausse couche et morbidité Tableau clinique Les tableaux cliniques du SAPL sont variés et dépendent de manifestations cliniques particulières. Thrombose La thrombose, manifestation clinique majeure du SAPL, a été trouvée dans presque tous les sites vasculaires. Les sites les plus courants de thrombose veineuse sont les veines profondes et superficielles des membres inférieurs. L’embolie pulmonaire survient dans près de la moitié des cas de thrombose veineuse profonde. L’AVC est la forme la plus courante de thrombose artérielle dans le SAPL. La thrombose est probablement le processus physiopathologique responsable d’un certain nombre d’autres manifestations cliniques du SAPL (par exemple la thrombose et l’infarctus placentaire entraînant une fausse couche, et une thrombose des vaisseaux sanguins dermiques aboutissant à des ulcères cutanés). Livedo racémeux. Le type d’avortement le plus étroitement associé aux aPL est la mort fœtale survenant à partir de la fin du premier trimestre. Des pertes plus précoces (gestation de moins de 10 semaines) surviennent également ; toutefois, l’association statistique est faible en raison de la forte incidence de ces pertes précoces dans la population générale. Différents types de morbidité de la grossesse sont également associés aux aPL. Il s’agit notamment d’un retard de croissance fœtale, d’oligoamnios, de prééclampsie et d’éclampsie, de détresse fœtale, d’accouchement prématuré et d’événements thrombotiques maternels durant la période postpartum. Manifestations cutanées Les patients avec aPL ont souvent un livedo réticulaire, un réseau de marbrures sous-cutanées de coloration bleurouge. Certains auteurs distinguent le livedo réticulaire (figure 152.1) et le livedo racémeux (figure 152.2). Ce dernier est plus ouvert, a un aspect de stries et pourrait avoir une signification pathologique plus importante. Le syndrome de Sneddon, l’association de livedo et d’AVC, s’accompagne d’aPL dans de nombreux cas.
  17. 17. j Figure 152.3 Endocardite de Libman-Sacks. Oreillette gauche Septum interventriculaire Ventricule gauche Oreillette gauche Végétations verruqueuses de la valve mitrale Des ulcères et des nécroses de la peau associés à des aPL ont également été décrits. patients avec et sans LED (figure 152.3). Ces végétations peuvent emboliser, provoquant des événements ischémiques tels que des AVC. Thrombopénie Manifestations neurologiques Chez les patients lupiques, une thrombopénie survient chez environ 40 % des patients avec aPL et chez seulement 10 % des patients sans aPL. Les aPL sont également détectés chez environ un tiers des patients atteints de thrombopénie auto-immune chronique. La diminution des plaquettes en cas de SAPL est généralement modérée, n’entraînant pas d’hémorragie. Fait intéressant, le petit nombre de plaquettes ne semble pas protéger les patients atteints du SAPL contre les thromboses. Comme indiqué, l’AVC est la manifestation neurologique majeure du SAPL et sa répétition peut aboutir à une démence due à de multiples infarctus. Des accidents ischémiques transitoires peuvent également se produire. Certaines manifestations neurologiques qui ne sont pas clairement liées à un AVC peuvent également accompagner des aPL, bien que les données factuelles soient moins convaincantes que pour les AVC. Il s’agit notamment de myélite transverse, de syndromes de type sclérose en plaques, de chorée et de dysfonctionnement cognitif. Valvulopathie Maladie « catastrophique » Les végétations verruqueuses non infectieuses de l’endocardite de Libman-Sacks sont associées à des aPL chez des Le SAPL « catastrophique » est caractérisé par des thromboses multiples survenant en quelques jours ou semaines,
  18. 18. j Encadré 152.1 Causes de thrombophilie Démarche diagnostique Héréditaires Mutation de Leiden du facteur V Mutation du gène de la prothrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S Déficit en antithrombine Hyperhomocystéinémie Le diagnostic de SAPL repose sur la démonstration d’une production persistante d’un ou plusieurs aPL chez un patient ayant des antécédents de thrombose ou de fausses couches à répétition. Le diagnostic de SAPL fondé sur d’autres manifestations cliniques (en l’absence de thrombose ou de perte de grossesse) est plus controversé. Les critères de consensus international pour la classification définitive du SAPL sont utiles pour les essais cliniques, mais ont peu d’utilité pratique dans les soins aux patients individuels. Acquises Malignité, syndromes myéloprolifératifs Traumatisme, chirurgie, cathéters vasculaires Grossesse Immobilisation Contraceptifs oraux, hormonothérapie substitutive, tamoxifène Insuffisance cardiaque congestive Maladies inflammatoires de l’intestin Maladie de Behçet Syndrome néphrotique Syndromes d’hyperviscosité généralement dans de petits vaisseaux qui approvisionnent plusieurs organes importants (cœur, poumons, reins, cerveau, foie), aboutissant à un dysfonctionnement grave ou à l’insuffisance d’un système d’organes. Des thromboses des gros vaisseaux, comme une thrombose veineuse profonde, sont moins fréquentes. Plusieurs centaines de cas de SAPL catastrophique ont été rapportés. Environ la moitié des patients ont des antécédents de LED, de SAPL ou des deux ; dans l’autre moitié, le syndrome catastrophique est la première manifestation du SAPL. Le SAPL catastrophique est mortel dans près de 50 % des cas. Les principales causes de décès sont cardiaques (infarctus du myocarde, microthrombus du myocarde, bloc cardiaque) et pulmonaires (syndrome de détresse respiratoire aiguë, embolie). Des événements déclenchants (par exemple infection, intervention chirurgicale, traumatisme ou retrait d’un médicament anticoagulant) sont identifiables dans de nombreux cas. Diagnostic différentiel Lorsque l’on envisage le diagnostic du SAPL chez un patient atteint de thrombose, il est important de considérer d’autres causes de thrombophilie (résumées dans l’encadré 152.1). Des fausses couches à répétition devraient être évaluées par un obstétricien spécialisé dans les risques élevés ou par un endocrinologue de la reproduction et par un expert en stérilité pour que des causes anatomiques, hormonales, métaboliques et chromosomiques puissent être exclues. Des troubles thromboemboliques héréditaires (voir l’encadré 152.1) peuvent également se compliquer de fausses couches récurrentes. Le SAPL catastrophique peut imiter plusieurs affections, notamment le purpura thrombotique thrombocytopénique et une vasculite lupique. Tests de laboratoire pour les aPL Anticorps anticardiolipine Le test ordinaire des anticorps anticardiolipine convient encore pour la détection en première ligne des aPL. La persistance d’anticorps anticardiolipine de classe IgG (immunoglobuline G) ou IgM, à titre moyen ou élevé, est étroitement associée à des manifestations cliniques de SAPL. Des résultats de tests positifs de manière transitoire et des titres faibles d’anticorps sont plus difficiles à interpréter. Des anticorps anticardiolipine de classe IgA peuvent également accompagner un SAPL, mais c’est relativement rare. Lupus anticoagulant Les anticoagulants lupiques sont des anticorps détectés sur la base de leur activité inhibitrice sur la coagulation induite par des phospholipides. La détection implique un ou plusieurs tests de dépistage. Les plus courants comprennent le test de temps de céphaline activée, optimisé pour la détection des anticoagulants lupiques (TCA lupus) et le temps de venin de vipère Russell dilué (dRVVT, dilute Russell viper venom time). Si l’un de ces tests est prolongé, deux types de tests de dépistage sont effectués. Une étude de mélange permet d’exclure un déficit en facteur de coagulation. Le mélange du plasma du patient avec un plasma normal corrige une carence en facteur, mais pas un anticoagulant lupique. Le deuxième type de test de confirmation est la démonstration de la dépendance des phospholipides, c’est-à-dire qu’un excès de phospholipides corrige la prolongation du test de coagulation. Dosage immunologique des anticorps dirigés contre des protéines Comme nous l’avons vu, la plupart des aPL sont dirigés contre la β2-GPI et la prothrombine, et non contre les phospholipides chargés négativement. Chez les patients atteints du SAPL, la plupart des anticorps détectés dans les tests anticardiolipine sont spécifiques de la β2-GPI. Les dosages des anticoagulants lupiques détectent certains anticorps anti-β2-GPI et des anticorps contre la prothrombine. Des trousses d’immunoessais pour le dosage des anticorps anti-β2-GPI sont disponibles et semblent être plus
  19. 19. j Encadré 152.2 Recommandations quant aux dosages des aPL Tests de première ligne Anticorps anticardiolipine (IgG, IgM) Anticoagulant lupique Tests de dépistage (par ex., TCA lupus, dRVVT) Tests de confirmation Mélange de plasmas Démonstration de la dépendance aux phospholipides Tests de deuxième ligne Anticorps anticardiolipine (IgA) Anticorps anti-β2-GPI (IgG, IgM, IgA) Tests expérimentaux Antiprothrombine, antiprothrombine-phosphatidylsérine Non recommandé Anticorps dirigés contre d’autres phospholipides tests anticardiolipine classiques. À l’heure actuelle, spécifiques des manifestations cliniques du SAPL que les dosages des anticorps anti-β2-GPI sont considérés comme des tests de deuxième ligne qui doivent être utilisés si le test anticardiolipine initial et les tests des anticoagulants lupiques sont négatifs ou non concluants. Des techniques de dosage des anticorps antiprothrombine (certains utilisant une combinaison de prothrombine et de phosphatidylsérine) sont en cours d’élaboration. Anticorps contre d’autres phospholipides La recherche d’anticorps dirigés contre divers phospholipides (par exemple le phosphatidylinositol, l’acide phosphatidique, la phosphatidylcholine) est controversée. En général, ces tests sont peu standardisés, et la signification clinique de leurs résultats n’a pas été établie chez des patients sans anticorps anticardiolipine, sans anticoagulant lupique, et sans anti-β2 GPI. Les recommandations pour les dosages d’aPL sont résumées dans l’encadré 152.2. Soins et traitement Traitement optimal Prévention de la récurrence de thromboses Une anticoagulation à long terme, plutôt qu’une immunosuppression, est le pilier de la thérapie. L’usage de warfarine avec une cible INR (international normalized ratio) élevée de 3,0 à 4,0 a été recommandé précédemment. Plus récemment, un essai randomisé a suggéré qu’un INR cible de 2,0 à 3,0 était adéquat, et de nombreux experts dans le domaine ont adopté cette recommandation. Une anticoagulation à de l’héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire peut être appliquée à certains cas. En général, l’anticoagulation se poursuit pour une période de temps indéfinie. Bien sûr, à long terme, l’anticoagulation générale comporte un risque important de complications hémorra- giques, et la décision de lancer un tel traitement doit être prise sur des bases individuelles ; il faut tenir compte de l’âge du patient, de sa capacité d’observance thérapeutique et des comorbidités. Chez certains patients, les tests de détection des aPL peuvent devenir négatifs après des mois ou des années. Dans ces cas, on ignore s’il est prudent de mettre fin à l’anticoagulation. Prévention des fausses couches Chez les femmes ayant eu une fausse couche liée à des aPL, les chances de succès d’une grossesse ultérieure non traitée ne sont que d’environ 20 %. Un traitement par aspirine à faible dose, seul, augmente le taux de réussite de manière significative, à environ 40 %. Le traitement par l’héparine et l’aspirine à faible dose est encore plus efficace, augmentant les chances à environ 80 %. Les candidates au traitement sont les femmes dont les titres d’aPL sont moyens ou élevés et persistants avec des antécédents d’une ou plusieurs fausses couches (gestation de > 10 semaines) ou des antécédents de thrombose. Les femmes ayant connu des fausses couches précoces (gestation de < 10 semaines) ou ayant de faibles titres d’aPL risquent moins un avortement subséquent, et la décision de traitement est plus difficile. Pour les femmes avec un SAPL obstétrical sans antécédents de thrombose, les traitements typiques sont des minidoses ou de faibles doses d’héparine non fractionnée (5000 à 10 000 unités toutes les 12 h) ou des doses prophylactiques d’héparine de bas poids moléculaire. L’anticoagulation est appliquée autour du moment de l’accouchement, mais est aussi recommandée durant la période postpartum (6 semaines) pour prévenir la thrombose maternelle. aPL asymptomatiques Sauf contre-indication, l’aspirine à faible dose est recommandée pour les personnes asymptomatiques produisant des aPL, notamment les femmes ayant des antécédents obstétricaux de SAPL et qui ne sont pas enceintes. Cette recommandation n’est pas solidement basée sur des données probantes, mais l’aspirine à faible dose est de nature à diminuer le risque de thrombose, a une faible incidence d’effets indésirables et coûte peu. Autres agents thérapeutiques Chez les patients atteints de LED et produisant des aPL, l’hydroxychloroquine semble réduire le risque de thrombose. Le rôle d’agents antiplaquettaires, tels que le clopidogrel, est inconnu dans le SAPL. Le traitement au rituximab dans un petit nombre de cas de SAPL a donné des résultats mitigés. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont été utilisées dans plusieurs cas de fausse couche, réfractaires à l’héparine et l’aspirine. Cependant, dans un petit essai randomisé, les IgIV ne se sont pas avérées bénéfiques. En plus d’abaisser la cholestérolémie, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) ont un
  20. 20. j certain nombre d’effets vasculaires bénéfiques. Dans des modèles animaux de SAPL, les statines ont montré une certaine efficacité. Éviter les erreurs de traitement Compte tenu des risques considérables de l’anticoagulation à long terme, il est particulièrement important d’identifier soigneusement les patients qui produisent clairement des aPL et qui requièrent un tel traitement. Idéalement, la présence des aPL, soit l’anticoagulant lupique ou un titre moyen ou élevé d’anticardiolipine ou d’anticorps antiβ2-GPI, devrait être confirmée à deux reprises ou plus, au moins à 2–3 mois d’intervalle. Des précautions doivent également être prises pour assurer que la recherche des anticoagulants lupiques soit complète et comprenne aussi les tests de confirmation nécessaires. Un TCA de routine prolongé seul n’est pas une preuve suffisante pour établir la présence d’un anticoagulant lupique. Enfin, les dosages d’anticorps dirigés contre des phospholipides multiples ne sont pas recommandés et, s’ils sont effectués, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence. Comme dit plus haut, la plupart de ces tests ne sont pas bien standardisés et leur utilité, si les tests ordinaires antiphospholipides sont négatifs, est discutable. Futures directions La recherche est en train d’éclairer rapidement les mécanismes immunologiques des aPL et la physiopathologie de l’hypercoagulabilité associée. L’élucidation de ces mécanismes pourrait suggérer des approches thérapeutiques efficaces, mais surtout beaucoup plus sûres qu’une anticoagulation totale. Par exemple, un agent tolérogène des lymphocytes B spécifiques de la β2-GPI a été développé et sera peut-être en mesure de diminuer spécifiquement les taux d’autoanticorps anti-β2-GPI. Ressources supplémentaires SAPL Foundation of America. Accessible à http : //apsfa.org. Consulté le 17 mars 2007. Cette organisation à but non lucratif fournit des informations et un soutien aux patients. Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry (APSCORE). Accessible à http://www.apscore.org. Consulté le 17 mars 2007. APSCORE est un registre national lancé par les National Institutes of Health. Le site web contient des informations pour les médecins et les patients. Hughes Syndrome Website. Accessible à http://www.hughes-syndrome. org/overview.htm. Consulté le 17 mars 2007. Ce site est une source d’intérêt général fournissant des renseignements sur le syndrome des antiphospholipides. Rare Thrombotic Disease Consortium. Accessible à http://www.rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/rtdc/index.htm. Consulté le 21 mai 2007. La section « Information pour les médecins » contient des commentaires pertinents sur le syndrome des antiphospholipides en général et sur le type dit « catastrophique ». Données probantes 1. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1133-8. PMID : 13679527. Les auteurs décrivent un essai randomisé important de la warfarine dans la prévention de la thrombose en cas de SAPL. 2. Derksen RHWM, Khamashta MA, Branch DW. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2004 ; 50 : 1028-39. PMID : 15077285. Il s’agit d’une excellente revue basée sur des données probantes. 3. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 295-306. PMID : 16420554. Bien que les critères eux-mêmes soient d’une utilité clinique limitée, cette déclaration de consensus résume un vaste corpus de données factuelles sur les manifestations cliniques du SAPL.
  21. 21. Syndrome de Gougerot-Sjögren P.-Y. Hatron Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une exocrinopathie auto-immune caractérisée par l’association d’une kératoconjonctivite sèche, d’une xérostomie, et de manifestations systémiques de nature immunoinflammatoire. La présence d’anticorps antinucléaires est fréquente, notamment de type anti-SSA et SSB. La biopsie de glandes salivaires accessoires est l’élément clé du diagnostic. Outre le traitement symptomatique du syndrome sec, la corticothérapie et les immunosuppresseurs peuvent être indiqués dans les formes sévères avec manifestations extraglandulaires. À long terme, le risque de lymphome est plus élevé que dans la population générale. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Syndrome de Gougerot-Sjögren ; Syndrome sec ; Xérostomie ; Xérophtalmie parotidite ; Syndrome de Mikulicz Plan ¶ Introduction 1 ¶ Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Circonstances de découverte Manifestations glandulaires Manifestations extraglandulaires Signes biologiques Formes évolutives Diagnostic 1 1 2 3 4 4 4 ¶ Syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire 5 ¶ Traitements Traitements symptomatiques du syndrome sec Traitements des manifestations systémiques 5 5 5 ¶ Conclusion 6 ■ Introduction Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une maladie autoimmune systémique caractérisée par une infiltration lymphoïde des glandes exocrines, affectant principalement les glandes lacrymales et salivaires, et responsable d’un tarissement des sécrétions et d’un syndrome sec. Il faut d’emblée opposer le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif du syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire ou associé. Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire, le syndrome sec s’associe à une autre connectivite achevée. En pratique, il est souvent au second plan de la symptomatologie, derrière les manifestations systémiques de la connectivite principale. Pour autant, le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, dans la majorité des cas, ne se limite pas à un syndrome sec isolé : il s’associe le plus souvent à des manifestations extraglandulaires, parfois graves, susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital, justifiant un traitement spécifique, et qui font de lui une véritable connectivite autonome. ■ Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif La prévalence de la maladie reste imprécise, selon les critères diagnostiques utilisés. C’est en tout cas la connectivite la plus fréquente, avec une prévalence se situant entre 0,5 % et 3 % à 4 % de la population adulte [1] , l’incidence annuelle a été estimée à 4 pour 100 000 habitants. La prépondérance féminine de la maladie est nette avec un sex-ratio de neuf femmes pour un homme. La maladie peut survenir à tout âge, mais c’est le plus souvent vers 45-50 ans qu’apparaissent les premiers symptômes. Elle débute en règle générale de façon très insidieuse, souvent de façon monosymptomatique, ce qui conduit à un retard diagnostique qui a été estimé à au moins 8 années [2]. Circonstances de découverte Dans les cas les plus simples, l’attention est d’emblée attirée vers les glandes exocrines : c’est la constatation progressive d’une sécheresse oculaire et/ou buccale. Il peut également s’agir d’épisodes de tuméfaction des glandes salivaires principales et notamment des parotides, ou plus rarement des glandes lacrymales. Le début extraglandulaire de la maladie est beaucoup plus trompeur et concerne au moins un quart des cas. Il peut s’agir d’une polyarthrite non érosive, d’un phénomène de Raynaud d’apparition récente, ou encore de signes de vascularite avec purpura vasculaire et parfois neuropathie périphérique. Ces manifestations systémiques peuvent précéder de plusieurs années les premiers signes fonctionnels de syndrome sec, source de retard diagnostique. La maladie est parfois totalement latente, et c’est la découverte fortuite d’anomalies biologiques qui peut conduire au diagnostic, comme une élévation de la vitesse de sédimentation secondaire à une hypergammaglobulinémie polyclonale.
  22. 22. ¶ Figure 2. Xérostomie. Figure 1. Parotidite au cours d’un syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS). Manifestations glandulaires L’ensemble des glandes exocrines est concerné, siège d’un infiltrat de cellules lymphocytaires et plasmocytaires, avec, pour terme évolutif une destruction parenchymateuse et la constitution d’un syndrome sec. Cette inflammation glandulaire peut s’exprimer cliniquement par la survenue d’épisodes de fluxion des glandes salivaires principales (Fig. 1) : parotide et/ou sous-maxillaires, plus rarement des glandes lacrymales. Ces tuméfactions peuvent être chroniques, ou au contraire évoluer par poussées successives. Elles sont parfois très volumineuses et douloureuses. Ces épisodes de fluxion glandulaire sont un témoin d’évolutivité de la maladie, et concernent 20 % à 40 % des patients [3, 4]. L’expression clinique du syndrome sec prédomine au niveau buccal et ophtalmique, cependant, l’ensemble des glandes exocrines peut être atteint. Ce syndrome sec est historiquement le maître symptôme de la maladie, mais il est cependant inconstant et très variable dans son intensité, parfois même d’une latence clinique totale, n’étant dépisté que par les explorations paracliniques appropriées. Il n’y a aucune relation entre la sévérité de ce syndrome sec et l’évolutivité systémique de la maladie appréciée sur le nombre et la gravité des manifestations extraglandulaires. Kératoconjonctivite sèche Le patient se plaint d’une sensation de corps étranger et de sable intraoculaire, puis de photophobie, de brûlures ophtalmiques. Parfois, il décrit une baisse de l’acuité visuelle avec une sensation de voile dans les yeux. Les signes physiques s’observent dans les syndromes secs déjà sévères : les conjonctives sont rouges et enflammées, la fréquence du clignement augmentée. Le matin, les culs-de-sac palpébraux sont les sièges de sécrétions épaisses, collantes, parfois purulentes. L’hyposécrétion lacrymale peut être la source de complications ophtalmologiques : blépharites, ou plus graves, heureusement rares : ulcération de la cornée ou perforation cornéenne. Explorations de la fonction lacrymale Le test de Schirmer peut être réalisé au cabinet du médecin. Il consiste à insérer dans le cul-de-sac conjonctival une bandelette de papier-filtre graduée. On considère qu’il existe une hyposécrétion lacrymale si moins de 5 mm de la bandelette ont été humectés par les larmes au bout de 5 minutes. Certains facteurs intercurrents sont cependant susceptibles de causer un déficit lacrymal transitoire (fièvre, déshydratation, etc.). La spécificité de ce test est loin d’être parfaite. Le test au rose Bengale, plus spécifique, réalisé par les ophtalmologistes, permet de révéler les premières lésions de kératoconjonctivite sèche par l’examen au biomicroscope après instillation de ce colorant vital qui se fixe sur les cellules mortes des zones sèches de la conjonctive et de la cornée. D’autres colorants peuvent être utilisés, comme le vert de lissamine ou la fluorescéine. Le temps de rupture du film lacrymal (break up time), de réalisation facile, mesure la stabilité du film lacrymal. Xérostomie La xérostomie se manifeste par une sensation de bouche sèche, pâteuse, gênant parfois l’élocution et la déglutition des aliments secs. Elle oblige le patient à la prise répétée de gorgées de liquides lors des repas, et même parfois la nuit. Cette xérostomie est parfois douloureuse, responsable de brûlures buccales et de glossodynies. À l’examen, les muqueuses jugales sont ternes, vernissées, la langue dépapillée, lisse (Fig. 2). Caries précoces, intolérance des prothèses, stomatite et candidose buccale sont les principales complications de la bouche sèche. Explorations de la xérostomie Les explorations de la xérostomie sont en pratique au nombre de trois : sialographie, scintigraphie, biopsie de glandes salivaires accessoires. La sialographie met en évidence les sialectasies, avec un aspect microponctué ou pseudokystique de la glande. Il s’agit cependant d’un examen invasif, de réalisation technique parfois difficile. Elle est de plus en plus remplacée par la sialo-imagerie par résonance magnétique (sialo-IRM) qui semble un examen de grande sensibilité [5]. En pratique, elle est surtout réalisée dans le cadre du bilan d’une parotidite ou d’une sous-maxillite. La scintigraphie a l’avantage d’être un examen fonctionnel capable d’apprécier la dynamique de la sécrétion salivaire. Les résultats sont souvent exprimés en quatre stades de gravité croissante selon la classification de Schall. La biopsie de glandes salivaires accessoires est l’examen primordial, apportant deux ordres de renseignements : • l’importance des altérations glandulaires, de l’altération des canicules salivaires, de la déplétion acineuse, de la fibrose réactionnelle ; • la mise en évidence de la lésion caractéristique de la maladie : l’infiltration de la glande par des lymphocytes et plasmocytes s’organisant en nodules ou follicules avec parfois de véritables centres germinatifs [6]. Plusieurs classifications de ces aspects anatomopathologiques ont été proposées, la plus utilisée est celle de Chisholm en quatre stades qui ne prend en compte que le degré de l’infiltration cellulaire inflammatoire : les stades 3 et 4 sont très caractéristiques de la maladie, mais non pathognomoniques (Fig. 3). Atteintes des autres glandes endocrines Le syndrome sec peut s’étendre à d’autres tissus : muqueuse génitale, sécheresse de la peau, des voies aériennes supérieures (xérorhinie, gorge sèche), des voies aériennes inférieures (laryngotrachéite, syndrome obstructif des petites voies aériennes responsable de toux chroniques), des muqueuses digestives (œsophagite et gastrite atrophique, insuffisance pancréatique exocrine).

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