Je déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt
avec l’industrie.

Olivier Baléat

Marseille le 29 janvier 2014
Pourquoi un traitement ?
« Au départ était le thrombus … »
( thrombosis : lait coagulé en grec … )

 Rouges : hématies
 ...
Une occlusion coronaire aiguë
par un thrombus survient le plus
souvent sur une plaque d’athérome
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Premières mesures thérapeutiques
Oxygène
Dérivés nitrés
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Localiser thrombus

Baisser la charge thrombotique
• Anti-GP 2b/3a en intra coronaire
• Thrombo aspiration: « Export » «...
Le défi :
Trouver le traitement qui évitera à la fois :
Les risques hémorragiques
La récidive de la thrombose et de l’is...
Risque élevé
d’ischémie

Fenêtre
Thérapeutique

Risque élevé
d’hémorragie

Inhibition de l’agrégation plaquettaire
Risque ...
Leucocyte
Hématie
Thrombocyte

Thrombocyte
Cellules anucléés, sans ADN, mais avec ARN
=> capables de synthèse protéique....
Petites séries

Aptamères: Essai phase I/II
Rheopro
Integrilin
Aggrastat
Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase :

Aspirine

Antagoniste des récepteurs P2Y12
Thiénopyridines :
Clopidogrel

Plavix
...
Saule Blanc (Salix
alba)
Acide acétyl
salicylique

Reine-des-prés

Jusqu'au XIXème siècle c’est à partir de décoctions
d'é...
Clopidogrel

300 / 75

Prasugrel

60/10

Ticagrelor

180/90 (2fois par jour …)
 Dyspnée (incidence 10%)
 Bradyarythmie (pauses ventriculaires)
 Elévation de la créatinine.
 Bien que réversible, la ...
Taux de non réponse :


6% pour Aspirine



12-30% pour le Clopidogrel

 Variations enzymatiques

(Diabète)

 Hyperact...
•Plavix® est un « blockbuster » de l’industrie pharmaceutique :
•Il s’agit du 4ème médicament le plus vendu au monde.
•Plu...
2011 TRACER
Vorapaxar +asp. + prasugrel ou clopido
2009 CHARISMA
Asp + clopido vs asp

2007 TRITON TIMI-38

ITALIC/ARCTIC/...
20 % :
10 % : Nb de
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AAP
développent
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cardiaque

diminution du
risque cardio
et cérébro
-vasc...
Recommandations Novembre 2013
Thrombose coronarienne si arrêt des AAP ?
Hémorragie chirurgicale si on les maintient ?
Il faut savoir que :
• 12-15% de...
Surmonter la résistance au Clopidogrel: substances + puissantes, plus flexibles.
Adaptation des médicaments et dosages s...
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La thérapeutique médicamenteuse post angioplastie

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  1. 1. Je déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt avec l’industrie. Olivier Baléat Marseille le 29 janvier 2014
  2. 2. Pourquoi un traitement ? « Au départ était le thrombus … » ( thrombosis : lait coagulé en grec … )  Rouges : hématies  Vert : leucocytes  Marron : fibrine  Gris : plaquettes Photographie au microscope électronique d’une artère coronaire malade University of Pennsylvania Health System
  3. 3. Une occlusion coronaire aiguë par un thrombus survient le plus souvent sur une plaque d’athérome devenue instable à la suite :  d’une érosion,  d’une ulcération,  d’une fissuration  d’une rupture.
  4. 4. on du risque hémorragique est un élément important du s de prise en charge (score de CRUSADE) ugmente avec l’âge du patient, l’insuffisance rénale, l’anémie, le faible exe féminin, les doses excessives d’antithrombotiques, la durée du es combinaisons de plusieurs médicaments anti –thrombotique. Validation  Réponse au traitement anti-angineux.  Biochimie de routine dont dosage des troponines (à l’admission et 6-9 heures plus tard). Urgent (< 2 heures)  Angor persistant ou récurrent malgré un traitement anti-angineux intense, associé à un sous-décalage du segment ST (2 mm) ou ondes T profondes négatives.  Symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque ou d’instabilité hémodynamique évolutive.  Troubles du rythme majeurs (FV, TV).  Evaluation du niveau de risque score de GRACE  Evaluation du risque hémorragique score de CRUSADE  Diagnostics differentiels (échocardiographie, scanner, IRM, imagerie nucléaire). lité d’accident coronaire augmente avec l’âge, le sexe es antécédents d’artériopathie périphérique ou carotidienne, de suffisance rénale, d’antécédents d’infarctus, d’angioplastie de pontage coronaire. mières mesures thérapeutiques 4-8 L/min si SaO2 <90% Sublingual ou intraveineux (attention si TA systolique < 90 mmHg) Dose initiale150-300 mg per os ou 250 mg IV suivi de 75100 mg à vie Clopidogrel : dose de charge 300 mg - si coronarographie immédiate dose de charge 600g. Clopidogrel prescrit si le patient ne peut recevoir Ticagrelor ou Prasugrel Ticagrelor dose de charge 180 mg si patient à risque modéré ou élevé d’ischémie. Si patient P2Y12 naïf et si stratégie invasive urgente Prasugrel (si <75 ans ans, > 60 kg, sans ATCD AVC et AIT) Précoce (< 24 heures) Patients ayant initialement répondu au. Patients à haut risque score de GRACE > 140 et / ou la présence d'au moins un critère primaire de haute risque : Critères primaires :  Augmentation pertinente de la troponine.  Changement du ST ou onde T (symptomatique ou silencieuse). Critères secondaires :  Diabète sucré  Insuffisance rénale (Clairance <60 mL/min/1.73 m2)  réduction de la fonction VG (fraction d'éjection <40%).  Angor précoce post infarctus - Angioplastie coronaire récente- Avant pontage aorto-coronarien.  Score de GRACE intermédiaire compris entre 109–140. Stratégie invasive (< 72 heures) Patients ayant un risque moins aiguë par rapport au critères précédents et sans réapparition des symptômes.
  5. 5. s s u nt s s coronaire et de pontage coronaire. Premières mesures thérapeutiques Oxygène Dérivés nitrés Aspirine Inhibiteur P2Y12 4-8 L/min si SaO2 <90% Sublingual ou intraveineux (attention si TA systolique < 90 mmHg) Dose initiale150-300 mg per os ou 250 mg IV suivi de 75100 mg à vie Clopidogrel : dose de charge 300 mg - si coronarographie immédiate dose de charge 600g. Clopidogrel prescrit si le patient ne peut recevoir Ticagrelor ou Prasugrel Ticagrelor dose de charge 180 mg si patient à risque modéré ou élevé d’ischémie. Si patient P2Y12 naïf et si stratégie invasive urgente Prasugrel (si <75 ans ans, > 60 kg, sans ATCD AVC et AIT) 60 mg en dose de charge. Anticoagulant HBPM : Enoxaparine 1 mg/kg 2 fois par jour ou Fondaparinux 2.5 mg/j S/C ou héparine IV bolus 60-70 UI/kg (maximum 5000 UI) puis perfusion 12-15 UI/kg/h (maximum 1000 UI/h) TCA 1,5 - 2,5. Bivalirudine si stratégie invasive 0,1 mg / kg i.v. bolus suivie d'une perfusion de 0,25 mg / kg / h jusqu'à la coronarographie. Morphine ß bloquant par voie orale 3-5 mg IV or sous-cutanée selon sévérité douleur. En particuliers si tachycardie ou hypertension sans signe d’insuffisance cardiaque.
  6. 6. Localiser thrombus Baisser la charge thrombotique • Anti-GP 2b/3a en intra coronaire • Thrombo aspiration: « Export » « Eliminate » Revasculariser : Stenting
  7. 7. Le défi : Trouver le traitement qui évitera à la fois : Les risques hémorragiques La récidive de la thrombose et de l’ischémie …
  8. 8. Risque élevé d’ischémie Fenêtre Thérapeutique Risque élevé d’hémorragie Inhibition de l’agrégation plaquettaire Risque ischémique Risque hémorragique Ferreiro & Angiolillo. Thromb Haemost 2010
  9. 9. Leucocyte Hématie Thrombocyte Thrombocyte Cellules anucléés, sans ADN, mais avec ARN => capables de synthèse protéique. Impossibilité de se multiplier => durée de vie de 10 jours (10% renouvelées tous les jours) Taux sanguin : 150 000 à 440 000 /ml Temps de saignement normal dès que taux est la ½ de la norme => 5 jours d’arrêt suffisent pour retrouver capacité hémostatique normale dans le cas des substances qui bloquent leur fonctionnement manière irréversible (Aspirine – Thiénopyridines ) de
  10. 10. Petites séries Aptamères: Essai phase I/II Rheopro Integrilin Aggrastat
  11. 11. Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase : Aspirine Antagoniste des récepteurs P2Y12 Thiénopyridines : Clopidogrel Plavix Prasugrel Efient (Elinogrel) Triazolopyridines : (cyclopentyl-triazolo-pyrimidines) (CPTP) Ticagrelor (Cangrelor) Brilique
  12. 12. Saule Blanc (Salix alba) Acide acétyl salicylique Reine-des-prés Jusqu'au XIXème siècle c’est à partir de décoctions d'écorce de feuilles de saule, d’une plante, la reine des prés (de la famille des spirées, d’où aspirine) Avant d’être synthétisée chimiquement
  13. 13. Clopidogrel 300 / 75 Prasugrel 60/10 Ticagrelor 180/90 (2fois par jour …)
  14. 14.  Dyspnée (incidence 10%)  Bradyarythmie (pauses ventriculaires)  Elévation de la créatinine.  Bien que réversible, la liaison au récepteur plaquettaire est forte, et dure plus longtemps (environ 3 jours) que la durée de vie plasmatique du ticagrelor et de son métabolite ; ceci repousse le délai de sécurité bien au-delà de 3 jours.  Compliance : 2 prises par jour !  Faible biodisponibilité, biotransformation variable.  Degré d’inhibition plaquettaire seulement de 40 -60 %  Effet s’installe lentement, et met plus de 5 jours à disparaitre.  Inhibition irréversible.  Interaction avec Inhibiteur de la Pompe à Protons (IPP)  Grande variabilité individuelle (12-35% de non répondeurs).
  15. 15. Taux de non réponse :  6% pour Aspirine  12-30% pour le Clopidogrel  Variations enzymatiques (Diabète)  Hyperactivité plaquettaire (Diabète – IR-âge avancé)  Non compliance des patients (22 % de la population) (17% des patients arrêteraient le clopidogrel au bout d’un mois …)  Polymorphisme génétique (gène CYP2C19)  Tests utilisés pour l’évaluation Multiplate Traitement /AAP guidé par le génotype améliore t'il les résultats après une angioplastie ?
  16. 16. •Plavix® est un « blockbuster » de l’industrie pharmaceutique : •Il s’agit du 4ème médicament le plus vendu au monde. •Plus de 115 millions de patients ont été traités par Plavix® dans 115 pays depuis 1998. •En 2009, les ventes de Plavix® ont totalisé plus de 2,6 mds d’euros de CA pour Sanofi. •En France, celui-ci représentait en 2008 le premier poste de remboursement de l’Assurance maladie pour un montant de 625 millions d’euros…. 2008 DCI Clopidogrel dans le domaine public : Ouverture du marché aux génériques Sanofi condamnée pour « Abus de position dominante », « Discours trompeur » Mai 2013 Plavix AMM 07/1998 Efient AMM 07/2009 Brilique AMM 12/2010 1ère génération 2ème génération 3ème génération 2017 Fin du brevet AAS + CLOPIDOGREL
  17. 17. 2011 TRACER Vorapaxar +asp. + prasugrel ou clopido 2009 CHARISMA Asp + clopido vs asp 2007 TRITON TIMI-38 ITALIC/ARCTIC/CURRENT-OASIS Clopidogrel (dose et durée) INNOVATE Elinogrel ESPRIT Asp+dipyridamole 2005 CLARITY Plavix pour ST+ COGENT Clopidogrel + IPP CHAMPION BRIDGE Cangrelor / clopidogrel 2009 PLATO Ticagrelor 2002 CREDO 1996 CAPRIE Asp./ clopidogrel LANCELOT atopaxar ALBION ISAR CHOICE Dose charge COMMIT Clopido vs placebo 2001 CURE Asp. + clopidogrel Bridge cangrelor GRAVITAS Global leaders
  18. 18. 20 % : 10 % : Nb de patients sous AAP développent une complication cardiaque diminution du risque cardio et cérébro -vasculaire
  19. 19. Recommandations Novembre 2013
  20. 20. Thrombose coronarienne si arrêt des AAP ? Hémorragie chirurgicale si on les maintient ? Il faut savoir que : • 12-15% de la population consomme des AAP de manière chronique. • 5-11 % des patients bénéficiant d’une angioplastie subiront dans l’année qui suit une intervention de chirurgie non cardiaque.
  21. 21. Surmonter la résistance au Clopidogrel: substances + puissantes, plus flexibles. Adaptation des médicaments et dosages selon les risques propres du patient. Modulation de l’intensité thérapeutique en fonction de la phase aiguë ou chronique du risque hémorragique  Identification des faibles répondeurs au Clopidogrel par génotypage.  Evaluation de la réponse individuelle aux agents antiplaquettaires.  Développer de nouvelles molécules….

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