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  1. 1. Thèse de Doctorat Laboratoire de S Synthèse et Réactivité O Organique, ULP, Prof. P. PALE f LE MOTIF 1 3 ENYNE : UN MOTIF POLYVALENT E 1,3 1,3-ENYNE PO YVA ENTN Nouvelles méthodes de synthèse : Sy thè d’é ll éth d d y thè Synthèse d’époxyallénynols y llé y l Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des algues Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera
  2. 2. Thèse de Doctorat Laboratoire de S Synthèse et Réactivité O Organique, ULP, Prof. P. PALE f N Nouvelles méthodes de synthèse : S thè d’é ll éth d d thè Synthèse d’époxyallénynols llé l  Applications : d -hydroxyallénynols ● Nouvelle famille d’-hydroxyallénynols ● Mise en évidence de la formation in situ d’un acétylure de cuivre d un durant les réactions d catalyse Pd/C d’é d tl é ti de t l Pd/Cu d’énynes  Mécanisme proposé p pP. B tP Bertus, F Fécourt, C B d P P l N F. Fé t C. Bauder, P. Pale, New. J Ch J. Chem. 2004 28 12 14 2004, 28, 12-14.
  3. 3. Thèse de Doctorat Laboratoire de S Synthèse et Réactivité O Organique, ULP, Prof. P. PALE f Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des algues y y g Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera Applications: Agents anticancéreux pp g Obj if : Objectifs Synthèse S thè rapide d métabolites minoritaires id des ét b lit i it i Vérification de la configuration structurale de Taxifolial D g I hibi i neuroblastome SK N SH 8 M Inhibition bl SK-N-SH: M Inhibition l é i ti I hibiti polymérisation microtubuline: 21M i t b li 21 M C. C prolif era C. C prolif era
  4. 4.  Synthèse du Taxifolial D 2 2 3 2 2 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470. g , ; , ; g , , ,  Voie A: 38% en 5 étapes  Voie B: 73% en 2 étapes Synthèse d’ IsoTaxifolial D (Composé non naturel): Vérification de la configuration d  44% en 2 étapes Confrontation des spectres RMN 1H et 13C avec spectres de la substance naturelle:  Taxifolial D est bien de configuration Z Synthèse de Taxifolione yF. FéF Fécourt, C. Carlier, P P l L tt Org. Ch t C C li P. Pale Lett. O Chem. 2009 6 65 70 2009, 6, 65-70.
  5. 5. Thèse de Doctorat Laboratoire de S Synthèse et Réactivité O Organique, ULP, Prof. P. PALE f Synthèse de sesquiterpènes  Objectifs: j Synthèse rapide et g y p générale des sesquiterpènes minoritaires q p Retrosynthèse
  6. 6. Thèse de Doctorat Laboratoire de S Synthèse et Réactivité O Organique, ULP, Prof. P. PALE f Synthèse de sesquiterpènes  Objectifs : Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritaires Synthèse PMBO OTBDPS O HO OAc OAc OA Bu3Sn OH OAc Taxifolial C PMBOC(NH)CCl3 PPTS, PPTS CH2Cl2 73% 1) PdCl2(PPh3)2 cat. AcO OTBDPS HO OTBDPS Ac2O Bu3SnH, THF, 92% Pyridine Bu3Sn 2) TBDPSCl, Bu3Sn Imidazole, DMF, 97% , , 93% I2/ CH2Cl2 I2/ CH2Cl2 93% 91% HO OTBDPS AcO cO O OTBDPS S I I O AcO AcO O R CHO OAc OAc R = Chaine grasse de C12 à C19 Taxifolial A V. Fargeas, P. Le Ménez, I. Berque, J. Ardisson, A. Pancrazi Tetrahedron 1996, 52, 6613-6634. H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine J. Org. Chem. 1990, 55, 1857-1867.
  7. 7.  Synthèse de sesquiterpènes  13% en 10 étapes p  11% en 10 étapes p
  8. 8. A.T.E.R. A TE R Laboratoire de C Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. S Sapi et Dr. E. Bourguet  Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides  Applications : agents anticancéreux Palau amide Palauamide Trungapeptin A Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1 Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya majuscula)3 Extraction : P l ’ id représente 0 2% (2 8 mg)2 E i Palau’amide é 0,2% (2,8 ) Extraction : Trungapeptin A représente 1,6% (31,6 mg) 1 6% (31 6 Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB Activités : Faible cytotoxicité (cellules KB et Lovo Objectifs: à 10 mg/mL) / L)  Détermination exacte des centres chiraux Objectifs:  Synthèse modulable pour envisager des pharmacomodulations  Tests sur autres cellules cancéreuses  Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses  Mécanisme d’action ? d action  Connaître le mécanisme d’action1 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 651-654. S. Bunyajetpong, W. Y. Yoshida, N.Sitachitta, K. Kaya J. Nat. Prod., 2006, 69, 1539-1542.2 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 1545-1549.
  9. 9. A.T.E.R. A TE RLaboratoire de C Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. S Sapi et Dr. E. Bourguet Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Applications : agents anticancéreux 3 Palau amide Palauamide Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1 Extraction : P l ’ id représente 0 2% (2 8 mg)2 E i Palau’amide é 0,2% (2,8 ) Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB Objectifs:  Détermination exacte des centres chiraux  Synthèse modulable pour envisager pharmacomodulations  Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses  Connaître le mécanisme d’action
  10. 10. A.T.E.R. A TE RLaboratoire de C Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. S Sapi et Dr. E. Bourguet Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Applications : agents anticancéreux 4 G. Bitan, C. Gilon, Tetrahedron, 1995, 51(38), 10513-10522. J. A. McCubbin, M. L. Maddess, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8(14), 2993-2996. OTMS OEt 5 a) M. Gaudemar, Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 974-987. b) P Mi i i P. Miginiac, G Z l G. Zamlouty, J Organometallic Ch J. O 1975, 96 163 168 lli Chem., 19 96, 163-168. c) J. S ) J Savard, P B d P. Brassard, T t h d d Tetrahedron, 1984 40(18) 3455 3464 1984, 40(18), 3455-3464.
  11. 11. A.T.E.R. A TE RLaboratoire de C Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. S Sapi et Dr. E. Bourguet Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Synthèse des 4 diastéréoisomères par une équipe Japonaise H. Sugiyama, A. Watanabe, T. Teruya, K. H Sugiyama A Watanabe T Teruya K Suenaya Tet Lett 2009 50 7343-7345 Tet. Lett. 2009, 50, 7343 7345
  12. 12. A.T.E.R. A TE RLaboratoire de C Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. S Sapi et Dr. E. Bourguet acide L (3) phenyllactique L-(3)-phenyllactique L-Pro N O L allo Ile L-allo-Ile O O HN O L-N Me-Val O O N H O N Hmoya O Palau amide Palauamide L Val L-Val Trungapeptin A F. Fé F Fécourt, J. Sapi, E. Bourguet S l tt 2010 3 399 402 t J S i E B t Synlett 2010, 3, 399-402.
  13. 13. Stage Post-Doctoral Post Doctoral ICOA, Université d’Orléans, Dr F. Suzenet, Prof. G. Guillaumet CO O S f G G Collaboration avec les laboratoires SERVIER (confidentiel) Chimie médicinale : Synthèse de ligands SPPARMs (Selective Peroxisome Proliferator- ProliferatorActivated Receptor Modulator)  Applications : Traitement du diabète de type II pp yp  Composés bioactifs obtenus entre 15 et 20 étapes  Ph Pharmacomodulations réalisées en concertation avec une pharmacologue de chez d l ti é li é t ti h l d h Servier Mots clefs: Mots-clefs: Synthèse multi-étapes multi étapes Réaction de Wittig-Horner Wittig Horner Réaction de Mitsunobu Mitsunobu, Formation d’oximes et d’éthers d’oxime d oximes d éthers d oxime.
  14. 14. Stage Post-Doctoral Post Doctoral IBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter f G Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel) Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications• Applications : ● Plateforme hétérocyclique Propriétés biologiques : P iété bi l i  Agonistes de récepteur 5-HT1D (Régulateur de la sérotonine) 5 HT  Inhibiteurs HIV, serine protéase, métalloprotéase , p , p  Inhibiteurs -sécrétase (anti-Alzheimer)  ( )  Peptides cycliques contraints p y q
  15. 15. Stage Post-Doctoral Post Doctoral IBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter f G Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel) Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications  Applications : pp Utilisation d’ cyclosulfamide comme auxiliaire chiral Utili ti d’un l lf id ili i hi l  Réactions d’aldolisation et d’alkylation y Cyclosulfamide = Auxiliaire chiral, chimère d’une oxazolidinone et d’un camphorsultame chiral d une d un F. Fé F Fécourt, G. Lopez, A. Van Der Lee, J. Martinez, G. Dewynter T t h d t G L A V D L J M ti G D t Tetrahedron Asymmetry 2010 21 2361 2366 A t 2361–2366
  16. 16. Stage Post-Doctoral Post Doctoral Department of Chemistry, Texas Christian University (USA) , Prof. J.-L. MONTCHAMP p y, y ( )  Chi i d Ph Chimie du Phosphore et organométallique : A ti ti de l li i h t ét lli Activation d la liaison P H P-H Applications : Formation d’acides phosphiniques et de phosphinates disubstitués  Utilisation du Propylène Glycol comme cosolvant non-toxique non toxique 18

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