O documento discute asma de difícil controle, definindo-a como asma insuficientemente controlada apesar de tratamento adequado. Aborda critérios diagnósticos, fatoras que podem mascarar o controle como comorbidades e técnica inalatória inadequada. Apresenta estudo mostrando diferenças entre pacientes com asma grave e controlada, como maior proporção de mulheres e IMC, e pior função pulmonar nos graves. Discutem abordagem terapêutica e o uso de omalizumab para tratamento de longa dura

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ HOSPITAL UNIVERSITÁRIO JOÃO DE BARROS BARRETO PROGRAMA DE RESDÊNCIA MÉDICA EM PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Sessão Clínica – Módulo ASMAAula 03 – Asma de Difícil Controle FLÁVIA MATOSR1 de PNEUMOLOGIA

2. O que é Asma de Difícil Controle? Asma insuficientemente controlada, apesar de uma estratégia terapêutica adequada e ajustada ao nível de gravidade clínica (de acordo com os consensos internacionais)

3. Critérios Diagnósticos

4. ADC verdadeira x ADC falsa A maioria dos pacientes encaminhados para avaliação em função de dificuldade de controle da doença não alcançam melhora clínica devido a presença de fatores que não podem ser atribuídos à asma propriamente. ADC falsa: aqueles em que outros fatores, que não a própria doença, comprometem a resposta ao tratamento, ou seja, a doença é apenas aparentemente difícil de ser controlada

5. Fatores a considerar na ADC falsa Diagnóstico incorreto de asma: o paciente que é portador de outra doença respiratória (DPOC, bronquiectasia, pneumonia eosinofílica crônica, alveolite alérgica extrínseca, etc) ou mesmo condições não respiratórias (insuficiência cardíaca) podem erroneamente receber o diagnóstico de asma.

6. Fatores a considerar na ADC falsa Comorbidades: Oasmático pode ter outras doenças associadas que contribuem para o não controle da asma. As principais condições são: obstrução da via aérea superior (disfunção de cordas vocais, estenose traqueal, apnéia obstrutiva do sono), síndrome de hiperventilação, ansiedade, rinossinusite, refluxo gastroesofágico bronquiectasia. A obesidade, principalmente entre as mulheres, é fator que prejudica significativamente o controle da asma.

7. Fatores a considerar na ADC falsa Fatores agravantes: A exposição continuada a tais fatores é motivo para que não se alcance o controle da doença. Os fatores principais são os alérgenos domiciliares ou aqueles encontrados no ambiente de trabalho, uso de determinados medicamentos (beta bloqueadores e antiinflamatórios não hormonais) tabagismo.

8. Fatores a considerar na ADC falsa Aderência ao tratamento: Estudos mostram que a aderência ao tratamento entre os asmáticos pode variar de 30% a 50%. Esquemas posológicos que facilitem a adesão do doente.

9. Fatores a considerar na ADC falsa Técnica inalatória: Uso inadequado do dispositivo inalatório. O médico precisa orientar adequadamente o paciente a respeito da técnica inalatória e avaliar periodicamente a capacidade do indivíduo em executá-la.

10. Fénotipo do paciente com ADC A asma de difícil controle é uma condição bastante heterogênea, que inclui diferentes fenótipos, ou seja, diferentes apresentações clínicas. O fenótipo da ADC pode servir para entender a fisiopatogenia e a história natural dessa doença e, por conseqüência, orientar a terapêutica.

11. ESTUDO ENFUMOSA Observacional Comparou indivíduos adultos com ADC (denominada no estudo de asma grave) com asmáticos que alcançavam o controle da doença com doses baixa/moderada de corticóide inalado (<1.000mcg/dia de budesonida ou equivalente).

12. ESTUDO ENFUMOSA Foram considerados asmáticos com doença grave os pacientes que, apesar do uso contínuo de corticóide inalado em doses altas (>1.200 mcg/dia de budesonida ou equivalente), haviam apresentado pelo menos uma exacerbação no último ano. Foram incluídos 321 indivíduos, sendo 163 no grupo de ADC e 158 no grupo de pacientes com doença facilmente controlada

13. ESTUDO ENFUMOSA As principais diferenças entre os pacientes com asma grave quando comparados com aqueles com doença controlada foram: Proporção significativamente maior de mulheres entre os pacientes com ADC. IMC (índice de massa corpórea) maior entre as mulheres com ADC. Mais de um terço dos asmáticos com doença grave necessitaram de hospitalização no último ano.

14. ESTUDO ENFUMOSA Análise de marcadores de atopia (IgE sérica e testes cutâneos de alergia) mostraram relação inversa com a gravidade da doença. Pacientes com ADC apresentaram pior função pulmonar. A citologia do escarro mostrou número significativamente maior de neutrófilos entre os pacientes com ADC. Não houve diferença entre os números de eosinófilos.

15. Abordagem do paciente com suspeita de asma de difícil controle 1º passo Confirmar o diagnóstico de asma e afastar outras doenças que possam ser responsáveis pelo quadro clínico. 2º passo Avaliar a presença de comorbidades que possam prejudicar o controle da asma (exemplo: rinite, refluxo gastro-esofágico, bronquiectasia, etc) e tratá-las de forma adequada.

16. Abordagem do paciente com suspeita de asma de difícil controle 3º passo Avaliar a aderência ao tratamento proposto para a asma, bem como estabelecer estratégias que permitam melhorar essa aderência. 4º passo Identificar os fatores agravantes e estabelecer programa específico para combatê-los.

17. A IgE e a Asma A IgE constitui uma das cinco classes de imunoglobulinas ou anticorpos que evoluíram para exercer diferentes papéis no sistema imune do corpo. A interação entre IgE e antígeno resulta geralmente em uma resposta inflamatória defensiva. As respostas defensivas provocadas pela IgE incluem inflamação. Alguns estudos tem demonstrado a participação da IgEna patogênese de asma.

18. A IgE e a Asma O Anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti IgE (omalizumabe) é o primeiro de uma nova classe de agentes que objetivam especificamente atuar na IgE humana. Ele se conjuga com IgE livre circulante, qualquer que seja sua especificidade com o alérgeno e impede respostas subseqüentes mediadas por IgE.

19. OMALIZUMABE A dose e freqüência apropriadas do Omalizumabe são determinadas pelo nível sérico basal de IgEtotal (UI/mL), medidos antes do início do tratamento, e pelo peso corpóreo (kg). Antes da dose inicial de Omalizumabedeve-se determinar o nível de IgE total sérico através de qualquer método comercial para determinação de IgE total.

20. OMALIZUMABE Com base nestas medidas, 150 a 375 mg de Omalizumabe, uma a três aplicações, são necessárias para cada administração. Para as doses de 225 ou 375 mg, deve-se utilizar uma unidade fracionada de omalizumabe 150 mg.(51). Atualmente, não existem estudos de segurança e eficácia para pacientes cujos níveis de IgE e o peso corporal estejam fora dos limites da tabela.

21. Cálculo de doses

22. Cálculo das Doses

23. Precauções O Omalizumabe deve ser transportado a temperatura ambiente controlada (< 30ºC) e armazenado em refrigerador (2 a 8ºC). A solução reconstituída deve ser utilizada dentro de 8 horas se conservada em condições refrigeradas (2 a 8ºC) ou utilizada dentro de 4 horas se conservada a temperatura ambiente. As ampolas reconstituídas devem estar protegidas da luz solar direta.

24. Precauções O produto liofilizado demora em média de 15 a 20 minutos para dissolver. O produto completamente reconstituído parecerá claro ou levemente opaco e pode ter algumas poucas bolhas pequenas ou espuma ao redor da borda do frasco-ampola. Como o produto reconstituído é um pouco viscoso, deve-se ter cuidado para RETIRAR TODO O PRODUTO do frasco-ampola antes de expulsar qualquer ar ou excesso de solução da seringa para obter 1,2 mL da dose completa.

25. Precauções O Omalizumabe deve ser administrado por via subcutânea, na região deltóide do braço ou na coxa, sob supervisão médica e em ambiente com nível de segurança adequada para eventual necessidade de atendimento a anafilaxia.

26. Local para administração O Omalizumabe é de uso hospitalar e portanto, não poderá ser adquirido em farmácias. Sua administração será feita no hospital ou em clínicas credenciadas, sob supervisão médica. Os regimes de internação ambulatorial, semiinternação, “Dayclinic” e similares são os mais recomendados para a administração do tratamento.

27. Tempo de Tratamento Estudos indicam que os benefícios de Omalizumabe podem ser observados durante as primeiras 16 semanas de tratamento, sendo necessárias, no mínimo, 12 semanas de tratamento com Omalizumabe para adequada avaliação de resposta à terapia. O Omalizumabe é destinado a tratamento de longa duração. A descontinuação do tratamento geralmente resulta em retorno gradual aos níveis iniciais de IgE e sintomas associados.

28. CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO: Efeitos colaterais graves , por exemplo, reações anafiláticas; Ausência de resposta clínica após 16 semanas de uso da medicação; Gravidez

29. Efeitos Adversos Comuns (> 1/100; < 1/10): cefaléia, reações no local da aplicação. Incomuns (> 1/1000; < 1/100): tontura, sonolência, parestesias, síncope, hipotensão postural, faringite, tosse, rubor, broncoespasmo paradoxal, náusea, diarréia, dispepsia, urticária, rash, prurido, fotossensibilização, ganho de peso, fadiga, edema de membros superiores, sintomas gripais. Raras (1/1000): infecções por parasitas, reações anafiláticas e outras condições alérgicas.

30. CASO CLÍNICOSBPT

31. ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE Sexo feminino, 22 anos, estudante, parda, Asmática desde bebê, em uso regular de: formoterol 36 mcg/dia budesonida 1600 mcg/dia azatioprina 100mg/dia prednisona 40mg/dia azitromicina 3x/semana budesonida nasal omeprazol 20mg/dia BD curta ação 2/2 horas ventilação não invasiva diária

32. ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE Glaucoma pelo corticóide Despertar noturno diário IgE total = 618 Prick teste positivo para ácaros e barata Nunca tinha conseguido realizar espirometria pela dispnéia constante. TCAR – discreto espessamento das paredes dos lobos inferiores e aprisionamento aéreo difuso.

33. ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE Qual seria a sua conduta? Elevar a dose do corticóide inalatório Trocar a medicação inalatória Acrescentar uma xantina Indicar omalizumabe

34. Critérios Diagnósticos

35. ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE Primeira dose de omalizumabe em 10/08/06internada. alta em 21/08/06. 2 meses depois: sem idas a emergências, diminuiu a prednisona para 30mg/dia e o formoterol para 24mcg/dia. 2° mês - VEF1 = 35% Sinusite aguda tratada com ampicilina + sulbactam em setembro. Nova sinusite em novembro tratada com ceftriaxone IM por 14 dias.

36. ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE 3° mês - VEF1 = 41% Trocada medicação para salmeterol + fluticasona100/1000mcg/dia + budesonida800mcg/dia. 4° mês: sem idas a emergências, dormindo 5 a 6 horas sem despertar pela asma. Usando BDCD de 6/6 horas VEF1 = 58% Teste de caminhada de 6’ = 363m Saturação O2 pré = 97% e pós = 99%

37. ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE Qual seria a sua conduta neste momento da evolução? Diminuir a dose do corticóide inalatório Trocar a medicação inalatória Diminuir a dose do corticóide oral Descontinuar omalizumabepor ser de alto custo