Rafael Nájera Morrondo Profesor Emérito de la Escuela Nacional de Sanidad Instituto de Salud Carlos III

1. Virus mutantes y
DEBATE
pandemias: nueva
Rafael Nájera
Morrondo
epidemiología y nueva
Profesor Emérito de
la Escuela Nacional
de Sanidad
Instituto de Salud
morbilidad global
Carlos III
Los virus mutantes tienen una gran capacidad de variación. Este es el caso del virus de
la gripe, que provoca epidemias anuales de forma recurrente. Tal capacidad de mutación
y recombinación es tan elevada que requiere actuaciones y vigilancia permanente de las
autoridades sanitarias, nacionales e internacionales, para prevenir posibles pandemias
ante mutaciones imprevistas, en un mundo marcado por la globalización y la
comunicación permanente, y casi instantánea, entre países. Se asiste a la aparición de
nuevas enfermedades con su nueva epidemiología y su nueva morbi-mortalidad, pero hoy
se dispone del análisis de los datos que aporta la biología molecular, lo que permite,
como sucede en el caso de la gripe, analizar el origen y la evolución de las epidemias
con un nivel de precisión desconocido hasta ahora.
Virus mutantes son aquellos que Ahora bien, dado que los virus na antipoliomielítica que ha per-
presentan mutaciones, cambios en ARN existen desde el origen de la mitido eliminar esta enfermedad
su ácido nucleico (ARN ó ADN) y biología y que son capaces de mu- de la mayor parte del mundo.
que suelen modificar algunas de tar con gran rapidez, han experi- Si nos referimos a la gripe, po-
sus propiedades. Ahora bien, para mentado un continuo proceso evo- demos recordar que el virus gripal
interpretar estos cambios debemos lutivo desde antiguo. De ahí que de tipo A ha originado varias
referirlos a un virus de partida, que tratar de fijar como “virus salvaje” pandemias desde finales del siglo
generalmente se denomina “tipo una variante determinada no es XIX. La primera relativamente
salvaje”. Con respecto a él, deci- más que un convencionalismo. bien estudiada es la de 1889-1890
mos que el nuevo virus presenta Generalmente llamamos “virus sal- y posteriormente la “gripe espa-
ciertas mutaciones que pueden vaje” al virus, aislado y adaptado a ñola” de 1918, la asiática de 1956,
condicionar su mayor o menor vi- su crecimiento en el laboratorio y la Hong-Kong de 1968 y la ac-
rulencia, su transmisibilidad, su ca- que por ello acumula muchas mu- tual H1N1 de 2009. En general,
pacidad para invadir ciertos teji- taciones, a partir del cual hemos estas grandes epidemias se han
dos, etc. Por ejemplo, algunos vi- seleccionado los mutantes. Así, producido por otro mecanismo
rus de la poliomielitis, en su mayo- por ejemplo, los primeros virus de de introducir cambios en el geno-
ría benignos, son capaces de inva- la polio, aislados en 1909, son muy ma de los virus: intercambiar ge-
dir el sistema nervioso central y diferentes del virus que hoy llama- nes de un virus que como el gri-
producir la enfermedad conocida mos “salvaje” y a partir del cual Al- pal presenta su ácido nucleico en
como parálisis infantil y a veces la bert Sabin seleccionó mutantes ocho fragmentos diferentes.
muerte del paciente. atenuados que constituyen la vacu- Este mecanismo de variación,
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2. Virus mutantes y pandemias: nueva epidemiología y nueva morbilidad global
capaz de originar pandemias, se ter”. En principio, podemos afirmar En las epidemias anuales de gri-
denomina de redistribución de que “el virus” como entidad indivi- pe y en la pandemia de 1918 el
fragmentos (de ácido nucleico, dual no existe como tal, lo que exis- mecanismo de producción fue el
ARN) y suele producirse entre ce- te son estas enormes poblaciones. de la mutación. Los virus ARN
pas de distintos orígenes, en gene- La evolución se va a producir no a presentan una alta tasa de mutacio-
ral humanas y animales. nivel de individuo sino a nivel de nes, ocasionadas por los errores
Así, cuando dos cepas diferentes población y muchas de estas distin- del ARN al replicarse, copiándose.
infectan una misma célula pueden tas subpoblaciones van a interaccio- Algunas de ellas van a ser letales,
producirse virus híbridos que incor- nar y juntar, su resultado va a definir pero otras van a originar variantes
poren fragmentos de uno y otro de las características de la población, sobre las que luego distintas fuer-
los virus parentales, originando un lo que en lenguaje coloquial cono- zas selectivas van a incidir, selec-
nuevo virus con características dife- cemos como características del vi- cionando algunas de estas varian-
rentes, como es el caso de la gripe rus. Así, en el caso de la poliomieli- tes, como en el caso de drogas an-
actual, H1N1. Éste es el mecanismo tis, ciertas variantes van a facilitar la tivirales, que van a eliminar todos
por el que se originaron las pande- colonización del intestino, otras los virus sensibles al medicamento
mias aludidas, salvo la de 1918 que van a actuar como reclamo inmuno- en cuestión, pero van a dejar in-
se produjo directamente por muta- lógico y otras van a facilitar el cruce demnes a los que son naturalmente
ciones en el genoma. de la barrera hemato-encefálica, resistentes, como describimos
Otro mecanismo de produc- produciendo la afectación del siste- hace años en el caso del VIH.
ción de cambios con importancia ma nervioso central y, por tanto, la
epidemiológica va a ser la recom- producción de la parálisis. Todo Las pandemias de gripe
binación, similar a la redistribu- ello va a explicar la reciente reapari- La gripe probablemente se ori-
ción de fragmentos en gripe, por ción del tipo 2 del virus de la polio ginó durante el Paleolítico, asen-
ejemplo en VIH, que tiene un ge- que llevaba 10 años “erradicado”. tándose en poblaciones humanas
noma con dos copias cuando éstas se esta-
iguales en cada partí- blecen hacia 5.000
Figura 1.
cula viral (genoma di- Partícula del virus de la gripe que muestra su estructura.
años antes de Cristo
ploide); la infección de Ácido nucleico rodeado de una capa protectora de lípidos donde se inser- (aC) en las cuencas de
una célula por dos vi- tan los antígenos de superficie. los grandes ríos de
rus VIH diferentes va a China, India, Mesopo-
dar lugar a un nuevo tamia y Egipto. La en-
virus, denominado “re- fermedad fue descrita
combinante”, en el que por Hipócrates en 412
se incorpora material aC, pero las primeras
genético de ambos vi- descripciones de epi-
rus parentales. demias proceden de la
Por otra parte, hay Edad Media, en Euro-
que tener en cuenta que pa, y a partir de los si-
los virus ARN se pre- glos XV y XVI su pre-
sentan como un enjam- sencia se recoge con
bre de numerosísimas regularidad, 1510,
partículas, millones y 1557 y 1580. Esta últi-
hasta miles de millones, en el que Como hemos visto, en el caso ma fue, sin duda, la primera pande-
podemos distinguir virus con dife- del virus de la gripe podemos ob- mia de carácter explosivo, ya que
rentes mutaciones, denominándose servar dos mecanismos de varia- afectó a tres continentes: Europa,
éstas poblaciones como “cuasiespe- ción, los cuales van a repercutir en África y Asia. Es la primera bien
cies”. En ellas, las características del la producción de las epidemias descrita de las 32 pandemias que
virus van a reflejar las de la pobla- anuales y en las pandemias que se han afectado a la humanidad en los
ción mayoritaria o “secuencia mas- van a originar cada 10 ó más años. últimos 400 años.
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3. DEBATE
En el siglo XVIII se produjeron (H3N2) “gripe de Hong-Kong”, y nes filtradas, que sirvieron a Smith,
5 pandemias: 1729-1730, 1732- la de 2009 (H1N1), “gripe porci- Andrewes y Laidlaw para aislar el
1733, 1761-1762, 1781-1782 y na”, luego cambiada su denomina- virus de la gripe por primera vez,
1788-1789. De ellas, la de 1781- ción por los perjuicios ocasionados mediante la inoculación a hurones
1782 fue la más intensa, estimán- a la industria del porcino. a partir del cerdo y de humanos.
dose que afectó a un 60% de la po- Las referencias H y N designan Los estudios posteriores de Shope
blación de la Italia central y a un los antígenos de la superficie de la demostraron que los virus proce-
70% de la población inglesa. Se partícula viral, hemaglutinina y dentes de ambas especies estaban
extendió a América del Norte, el neuraminidasa, y el número se re- muy relacionados y que procederí-
Caribe y la América española. fiere a distintos subtipos dentro del an de la pandemia de 1918, la cual
En el siglo XIX se produjeron 3 grupo Al que, como hemos comen- se habría originado a partir de una
grandes pandemias y otras epide- tado, todas pertenecen. En la figura fuente aviar, simultáneamente en
mias importantes. Las pandemias 1 podemos apreciar la partícula vi- porcinos y humanos.
fueron las de 1830-1831, 1833 y ral con el ácido nucleico en su inte- La pandemia de 1918 comenzó
1889-1890. Esta última es la pri- rior, protegido por una envoltura en primavera, no despertando gran
mera pandemia de la que han que- de lípidos donde se insertan los an- interés debido a su baja mortalidad,
dado descripciones detalladas y su tígenos aludidos. La H va a consti- llamando la atención por afectar a
difusión se puede reconstruir con tuir la molécula por la cual el virus adultos jóvenes en vez de a niños y
bastante precisión. Alcanzó Euro- se va a poner en contacto con la cé- ancianos. Podemos distinguir tres
pa (diciembre de 1889) desde Ru- lula del tracto respiratorio, pene- ondas en la pandemia. La primera
sia, de ahí que se la denominara “la trando en el organismo e iniciando en la primavera y verano de 1918,
gripe rusa”. Los avances en el la infección, “antígeno de entrada”. con una morbilidad muy alta pero
transporte marítimo la difundieron La N va a ser el “antígeno de sali- con una baja mortalidad. En la se-
con rapidez por todo el mundo: da”, por el cual el virus va a poder gunda onda, en el otoño de 1918,
Norte América (diciembre de diseminarse por las vías respirato- en el hemisferio norte se triplicó la
1889), Río de Janeiro, Buenos Ai- rias y, por tanto, facilitar el paso del mortalidad y en algunas zonas de
res, Montevideo y Singapur en fe- virus de una persona a otra. donde se conservan datos fiables,
El incremento de los viajes y la colonización hace
brero de 1890 y Australia, Nueva
necesaria la vigilancia de enfermedades exóticas,
Zelanda en marzo de ese mismo
año. En Rusia se extendió con rapi-
apareciendo el concepto de “enfermedades emergentes”,
dez, siendo transportada desde
ante “situaciones epidemiológicas de urgencia”.
San Petesburgo a Vladivostok y
vehiculada por el Transiberiano.
En la primavera se extendió por
Asia y África, denominándose aquí Con anterioridad a 1918 la gri- como en Cambridge (Reino Uni-
“la enfermedad del hombre blan- pe humana era bien conocida, do) afectó a un 23% de la pobla-
co”, ya que no se recordaba su pre- pero no se había descrito nunca en ción. La tercera onda se produjo en
sencia anterior. cerdos hasta que en ese mismo año el invierno y primavera de 1919,
se celebró una feria de porcino en manteniendo la alta mortalidad y la
Las pandemias modernas y su origen Iowa (EEUU), la “Cedar Rapids afectación de adultos jóvenes, en-
De los tres tipos de virus gripa- Swine Show”, del 30 de septiem- tre 20 y 40 años, conduciendo a la
les, denominados A, B y C, todas bre al 5 de octubre, observándose muerte a 20-30 millones de perso-
las pandemias han sido ocasiona- en los cerdos un síndrome clínico nas en el mundo.
das por el tipo A. Su historia es su- similar a la gripe en humanos, con No se conocen las causas de
ficientemente conocida, por lo que lo que se pensó que la gripe habría tan elevada mortalidad, pero se
únicamente vamos a mencionar pasado del hombre al cerdo. Pos- apunta como factor importante
que fueron las de 1918-1919 teriormente, en 1931, Robert Sho- la sobreinfección bacteriana con
(H1N1), “gripe española”, 1957 pe consiguió transmitir la gripe de la producción de altas tasas de
(H2N2), “gripe asiática”, 1968 cerdo a cerdo mediante secrecio- neumonías.
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4. Virus mutantes y pandemias: nueva epidemiología y nueva morbilidad global
Figura 2. que probablemente sur-
Esquema de la aparición de las 3 pandemias de gripe del siglo XX, gió por escape accidental
con expresión de la procedencia aviar de los distintos genes. Los genes del virus son: PB2, PB1
de algún laboratorio,
y PA (polimerasas), H (hemaglutinina), NP (nucleoproteína), N (neuraminidasa), M (matriz)
y NS (no estructural). afectando a población jo-
ven, que no tenía defen-
1918 “Gripe española” 1957 “Gripe asiática” 1968 “Gripe Hong-Kong” sas frente a este virus.
H1N1 H2N2 H3N2
Hasta 1957 circuló el
virus H1N1 y en febrero
H2N2 H1N1 H3 H2N2
de ese año apareció en la
virus aviar virus humano virus aviar virus humano provincia China de
Transmisión del H1N1
Kweichow un nuevo vi-
de las aves al hombre rus con distintos antíge-
nos de superficie, tanto la
Reagrupación Reagrupación hemaglutinina como la
Hemaglutinina Neuraminidasa neuraminidasa, el H2N2,
de procedencia aviar y
que por tanto no encon-
tró ninguna inmunidad
en la población, exten-
diéndose con rapidez por
dos vías: terrestre hacia
Todos los segmentos En el virus H1N1 anterior se
Rusia, a través del Transi-
genéticos, los 8, se habrían Se introducen 2 segmentos
originado del virus de la introdujeron 3 nuevos
gripe aviar segmentos procedentes de genéticos nuevos (HÁ y PB1)
beriano, como en la pan-
aves (HÁ, Na y OB1) demia de 1889-1890, y
por vía marítima desde
Hong-Kong a Singapur y
Entre 1918 y 1930 los virus hu- lacionado con el virus productor Japón. Llegó a la India en mayo, a
manos y porcinos, todos ellos de la pandemia de 1918, temién- Europa occidental y EEUU en ju-
H1N1, se fueron separando. En el dose por tanto, una nueva catástro- nio, a África y Australia en julio y
hombre, el virus sufrió una gran fe. De ahí que se organizara la pri- al Reino Unido en septiembre, ex-
variación en los años 40 con res- mera campaña masiva de vacuna- tendiéndose en ocho meses por
pecto al virus de 1918 y los virus ción frente a la gripe, alcanzándo- todo el mundo, originando una se-
de 1947 eran claramente distintos se la cifra de 40 millones de vacu- gunda ola entre septiembre de
de los aislados en 1943. Este virus nados. Esta campaña masiva pro- 1957 y enero de 1958. Este virus
H1N1 desapareció bruscamente dujo una complicación rara, deno- circuló hasta la aparición en 1968
en 1957, siendo reemplazado por minada “Síndrome de Guillain-Ba- de un nuevo recombinante, el “vi-
un virus en el que se mezclaron rré” que puede producir parálisis y rus Hong-Kong” (H3N2), en que
segmentos suyos con los de un vi- la muerte, que tuvo como conse- la hemaglutinina H2 fue sustituida
rus de procedencia aviar, originan- cuencia 532 casos de Guillain-Ba- por la nueva H3 de origen aviar y
do la pandemia de “gripe asiática” rré y 32 fallecimientos. que ha circulado hasta ahora,
(H2N2). El virus H1N1 no ha circulado como se aprecia en la figura 2.
El desaparecido H1N1 de ori- desde este episodio en Fort Dix, sin Con objeto de seguir la evolu-
gen porcino reapareció 20 años extenderse fuera de la base militar. ción de las epidemias y pandemias
después, en 1976, en un campa- En noviembre de 1977 reapareció de gripe, la OMS organizó en
mento de entrenamiento militar en en la antigua Unión Soviética, nor- 1948 una red internacional de la-
Fort Dix (New Jersey), demostrán- te de China y Hong-Kong, pu- boratorios con capacidad para ais-
dose que era similar a las cepas que diéndose determinar que era simi- lar e identificar los virus circulan-
habían estado circulando en cer- lar a los virus de 1950 y distinto de tes, los Centros Nacionales de Gri-
dos durante los últimos años y re- los de 1947 y 1957, deduciéndose pe, 110 centros en 83 países y 4
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5. DEBATE
Centros Colaboradores de la autoridades sanitarias, tanto nacio- primer tratado que lleva esta deno-
OMS para Referencia e Investiga- nales como internacionales ante la minación se publica en Madrid en
ción en este virus, en Melburne incertidumbre de la posible evolu- 1598 por Tiberio Quinecio Angeli-
(Australia), Londres (Reino Uni- ción de la pandemia. co y en 1684 aparece en Bolonia la
do), Tokio (Japón) y Atlanta Afortunadamente la evolución primera clasificación de la enferme-
(EEUU). Cualquier cepa aislada en del virus en el hemisferio sur ha dad infecciosa en la obra del carde-
los laboratorios nacionales se en- sido favorable, manteniendo su alta nal Gastaldi, Comisario General de
viaba a los Centros de Referencia transmisibilidad, pero también su la Salud Pública de los Estados Pon-
acompañada de la información baja patogenecidad, lo que nos pue- tificios. Ya en el XIX Villalba, en
epidemiológica, para su rápida
identificación y, de acuerdo con Figura 3.
los datos recabados, recomendar Origen del virus H1N1 de 2009 a partir de un triple recombinante: porcina clásica (H1N1),
los virus a incluir en la vacuna de humana (H3N2) y aviar (H1N2), combinado con otra cepa porcina euroasiática (H1N1).
la próxima temporada.
Finalmente, el origen de la ac-
tual pandemia gripal, H1N1, se
esquematiza en la figura 3 en la
que se puede apreciar la proce-
dencia de los distintos genes, los
Porcina euroasiática
cuales por redistribución de seg-
mentos han originado un virus
Porcina
con genes procedentes de 4 cepas
clásica
H1N1
parentales, 2 porcinas, una aviar y
otra humana y en la figura 4 se
Humana H1N1
muestra la evolución en el tiempo,
desde antes de 1979, de las cepas Humana de 2009
aviares, porcinas y estacional hu- H3N2
mana con expresión de la incor-
poración en este último virus de
Aviar Porcina de Norte América
los distintos genes o fragmentos.
De esta forma se ha originado el H3N2 y H1N2
complejo virus actual que incor-
pora los genes PB2 y PA aviares de
EEUU, el PB1 de la gripe estacio-
Fuente: Et al. Trifonov, V., “Geographic Distribution, surveillance, and origins of the 2009 Influenza A
nal humana y el H, el NS y el NP (H1N1) Virus”, N.Engl.J.Med.,2009, 361:115-119
de la gripe porcina clásica
(EEUU) formando un tripe re-
combinante que luego incorpora de hacer pensar que su evolución 1802, usa la palabra en su Epidemiolo-
los genes N1 y M de la gripe por- este otoño e invierno se mantenga gía Española o Historia cronológica de las
cina euroasiática, formando el cuá- con las mismas características sin Pestes… publicada en Madrid.
druple recombinante actual del vi- dar lugar a variaciones que le hagan Pierre Charles-Alexander Louis,
rus pandémico actual H1N1. presentarse como más patógeno. líder de la Escuela de Medicina de
Como podemos apreciar, la ca- París, jugó un papel fundamental
pacidad de estos virus, como decí- Nueva epidemiología y nueva mor- en la fundación de la epidemiolo-
amos al principio, para mutar y bilidad global gía al integrar los conceptos filosó-
para recombinarse es enorme, de- La descripción de las enfermeda- ficos y cuantitativos y aplicarlos al
jando abiertas amplias posibilida- des que “viajaban” y de los médicos estudio de la enfermedad para in-
des de variación. Esto justifica las que las atendían constituye la esen- ferir sobre la historia natural y la
medidas sanitarias tomadas por las cia histórica de la epidemiología. El etiología, esto es, la moderna epi-
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6. Virus mutantes y pandemias: nueva epidemiología y nueva morbilidad global
Figura 4.
Evolución a lo largo del tiempo de los virus aviares, porcinos y humanos para llegar a la actual estructura del virus productor
de la actual pandemia H1N1.
Virus AVIAR
Aviar
H1N1 PB2, PA
PORCINA
H1N1
H1N1 Porcina euroasiática,
similar a la aviar
M N1
H1N1 PB2
Porcina PB1
PA
Clásica H
(en Eurasia y
NP
H1N1
N
Norteamérica)
M
NS
NP, M, NS
H1, H3, N1, N2
Gripe porcina,
triple recombinante
mínimo de: Brote de la Infección
H1, N1, PB1 gripe porcina esporádica de H1N1 S-OIV 2009
humanos con PB2, PB1,
Fort Dix (1976) Brote humano
virus porcinos PA, H1,
H3N2, PB1 recombinantes
NP, NS
Gripe
estacional
humana H3N2
Humana
1979 1992 1998 Abril 2009
muestra más [1990,1993] [1996,2001]
antigua 1997
[1995,1999]
Fuente: Et al. Smith, GJD. “Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic”, Natu-
re, 459/25, junio de 2009/ doi:10.1038/ nature08182 (pre-publicación).
demiología. Posteriormente Farr, hayan pronunciado jamás. En ese de laboratorio hoy disponemos del
basado en los trabajos de Edmonds mismo año de 1969, el director ge- análisis de los datos que a la epide-
y Grompertz, va a desarrollar he- neral de Salud Pública de los EEUU miología le aporta la biología mole-
rramientas actuariales y estadísti- dijo: “podemos ya cerrar el libro de cular, constituyendo una nueva “Epi-
cas que sientan las bases concep- las enfermedades infecciosas”. demiología Molecular” que nos per-
tuales de la disciplina. El incremento de los viajes y la mite, como hemos visto en el caso
La posterior incorporación de colonización hizo necesaria la vi- de la gripe, analizar el origen y la
los datos del laboratorio en el gilancia de enfermedades exóticas, evolución de las epidemias con un
diagnóstico de las enfermedades apareciendo el concepto de “enfer- nivel de precisión desconocido pre-
infecciosas hizo avanzar la etiolo- medades emergentes”, ante “situa- viamente. Esto lo vemos en numero-
gía y, por tanto, la definición de ciones epidemiológicas de urgen- sas epidemias, polio, VIH/SIDA,
caso, base del conocimiento de la cia”, expresado por Paul Bres de la gripe y muchas otras, y nos permite
enfermedad y sus tendencias. OMS y luego tomado por Morse y adentrarnos en el complejo mundo
La aparición out of the blue (“como Lederberg, Oaks y Shope. de las propiedades fundamentales
caídos del cielo”) de los virus Mar- No hay duda de que cada vez de la epidemia. Esto es lo que nos
burg, 1967, y Lassa, 1969, enferme- asistimos más a la aparición de nue- va a afectar desde el punto de vista
dades previamente desconocidas en vas enfermedades con su nueva epi- práctico, la transmisibilidad y la
el mundo occidental y de altísima demiología y su nueva morbi-mor- patogenicidad, aportando elemen-
mortalidad, chocó con la más des- talidad, pero así como hace años tos clave para el desarrollo de nue-
afortuna de las frases que con res- disponíamos de los datos clínicos y vas vacunas y nuevas posibilidades
pecto a la enfermedad infecciosa se de mortalidad y luego de los datos terapéuticas. TEMAS
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