1. Opciones terapéuticas en Hemorragia intracraneana por
warfarina
MARCELA HERNÁNDEZ LONDOÑO
Residente de primer año
Farmacología Clínica y Terapéutica
Universidad de la Sabana
Chía Noviembre 2012

2. Ca+
K dependientes
Ca+ +
Ca+
Ca+

3. WARFARINA
WARFARINA
Derivado sintético de la cumarina (Asperula Odorata).
Soldado
americano
intenta
suicidio sin
Frank Schofield
Descubre Roderick LM Karl Paul Link éxito. EPOXIDO
sustancia Demuestra Universidad de REDUCTASA
implicada en acción de dicha Wisconsin WARFARINA
muerte de sustancia Aislaron el Se aprueba
ganado derivado Sobre la químico FDA lo aprueba uso en
de plantas protrombina como raticida humanos
1921 1929 1940 /41 1948 1951 - 55 1978
3,3'-metilenobis-(4-
hidroxicumarina)
DICUMAROL

4. FACTOR INACTIVO FACTOR ACTIVO

5. PK/PD DE LA WARFARINA
•Mezcla racemica (R, S)
•Rápida absorción por vía oral
•Cmax: 4 horas
•T ½: 36 – 42 horas
•Biodisponiblidad: 90%
•Unión a proteínas: 99%
•Vd: 0,14 L/Kg
•Eliminación: renal 48 h metabolitos
inactivos hidrolizados
polimorfismos

6. Gran numero de interacciones medicamentosas y dietarias
Gran numero de interacciones medicamentosas y dietarias

7. HEMORRAGIA INTRACRANEANA ASOCIADA A WARFARINA
HEMORRAGIA INTRACRANEANA ASOCIADA A WARFARINA
Estrategias terapéuticas
Estrategias terapéuticas
•Según reporte de la FDA warfarina dentro
del top 10 de medicamentos con más
efectos adversos.
•Sangrado la causa principal de
complicación (10%)
•Más común en TGI
•El riesgo de sangrado es multifactorial **
•El manejo depende de:
1.Severidad del sangrado
2.INR.
Complications of Anticoagulation, Ozlem Bilen, MD, and Jun Teruya, MD, DSc
J. Surgery agust 2012

8. •Revertir tan pronto como sea posible
•Tratar la causa de base independiente del tratamiento de la
coagulopatía.
•Tratar aunque se trate de un sangrado mínimo
•Revertir anticoagulación si hay sangrado (aunque INR en índice
terapéutico o un levemente alto)

9. •Eficacia y seguridad en el manejo con ACOr
depende de la calidad del monitoreo en la
terapia Riesgo x 2 por cada
•> INR = > riesgo de sangrado unidad de INR
aumentada
INR > 4,5
INR > 4,5 6 veces R
6 veces R
1- En órganos críticos:
•Cerebro, Retroperitoneo
•Medula espinal
•Articulaciones
•TGI, Sangrado mayor
•Peritoneo
•Tórax
2- Shock hemorrágico
3- Requiere cirugía o maniobras invasivas
4- Muerte

11. 1- riesgo de sangrado disminuye con:
•Selección adecuada de los pacientes con
factores de riesgo o contraindicaciones para
anticoagulación
•Monitoreo en clínicas o auto monitoreo
2- factores de riesgo para sangrado:
• edad avanzada
• Enfermedad renal y hepática
• Trombocitopenia severa
• Historia previa de sangrado
• anemia
• demencia
• riesgos de caídas.
• polimorfismos en CYP 2C9 y VKOR1
Pequeñas dosis para alcanzar
rangos terapéuticos

12. Poco uso clínico, su aplicación no cambia significativamente la decisión de revertir anticoagulación

13. 1- Factores de riesgo en paciente
ambulatorio
•Edad > 65 años
•Previo ACV (H)
•Previo sangrado GI
•Cualquiera de ( DM, anemia, IR, ECA)
Interacciones con dieta y medicamentos
Adherencia del paciente a las terapias
Uso de tratamientos herbales aun no estudiado pero se prefiere
mantener vigilancia estricta al respecto

14. RIESGO DE HIC ASOCIADO AL USO DE WARFARINA
RIESGO DE HIC ASOCIADO AL USO DE WARFARINA
Condición que amenaza la vida
El riesgo de sangrado es de 0,2 – 0,6% por año de tratamiento
El riesgo individual para cada paciente = prolongación del tratamiento
0,25 a 1,1% pacientes por año*
Mortalidad puede llegar a un 50%
3% 1er mes 70% intracerebral
0,8% Meses 1er 30% subaracnoideo
año
0,3% Meses de los Incidencia en aumento
siguientes proporcional a uso (>80 a)
años Sangrado con INR NORMAL 2
15% de HIC

16. 6% de sangrados en promedio Mortalidad a 30 dias: 12% a 60%
se asocian a sobrecoagulación Determinantes: tamaño de
Factores “detonantes” * hematoma y glasgow no nivel
de INR

17. ABORDAJE TERAPÉUTICO
ABORDAJE TERAPÉUTICO
Factor tiempo
1. Competencia directa administrando Vit K1
Tiempo
2. Reemplazar factores de coagulación (PFC, PCC) efecto facilidad
3. Uso de factor VII recombinante (rFVIIa)
titulación costo
Objetivo= INR < 1,4 (1,2)

18. Vitamina K1
Vitamina K1
•Primer punto en cualquier estrategia para revertir anticoagulación.
•Inicio de acción lento = no se usa como único agente
•Puede demorar 2 - 6hrs para revertir efecto de warfarina (12 – 24 hrs)
•No es costosa
•Riesgo de anafilaxia por administración IV (3 de 10.000) ha reducido su
uso
•Se administra para reducir el riesgo de rebote de coagulopatía ya que
estabiliza la reversión.
Principal objetivo = promover la síntesis de novo de factores K
dependientes en el hígado
10- 20 mgrs en 250 ml de SSN en 30 min / Infusión: 1mg/min
Vía de admon oral y sub cutánea se pueden utilizar pero su inicio
de acción es lento y no se recomienda en pacientes inconscientes

19. Concentrado de complejo protrombínico
Concentrado de complejo protrombínico
Tratamiento de primera línea para HIC por AVK
Factores II, VII, IX yyX
Factores II, VII, IX X Proteínas C y S
Compuestos con 3 factores no Evidencia: con uso temprano y
contienen factor VII* adecuado de complejo de 3
factores se logró reversión
rFVII
oportuna en 75% de pacientes**
Frente a Vit K1 y plasma fresco Riesgo de CID
congelado (PFC) se encuentra Riesgo de trombosis
Mejora en el inicio de reversión
**Imberti D, Barillari G, Biasoli C et al. Prothrombin complex concentrates for urgent
anticoagulation reversal in patients with intracranial haemorrhage. Pathophysiol Haemost
Thromb 2007-08; 36: 259–65.

20. Concentrado de complejo protrombínico
Concentrado de complejo protrombínico
•Concentrado de factores de coagulación K dependientes Proteínas C y S
•Extraído de plasma humano de voluntarios se somete a múltiples procesos
para su esterilización e inactivación virales.
•Aplicación endovenosa a bajos volúmenes.
•Dosis esta relacionada con el peso del paciente y el % de INR que se quiere
lograr. *

21. Concentrado de complejo protrombínico
Concentrado de complejo protrombínico
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción

22. Concentrado de complejo protrombínico
Concentrado de complejo protrombínico

23. Concentrado de complejo protrombínico = composición
Concentrado de complejo protrombínico = composición
500 UI //20 mL de agua estéril para reconstitución
500 UI 20 mL de agua estéril para reconstitución
Incoloro o coloración levemente azul.
Incoloro o coloración levemente azul.
No requiere pruebas de compatibilidad
No requiere pruebas de compatibilidad

24. •Cada 1000 UI de PCC debe ser administrada a más de 15 min (disminuye
riesgo de complicaciones tromboembólicas.
•Dosis máx= 3000 UI
•Uso concomitante con vitamina K (por duración de la acción)

25. Cálculo de la dosis (individual)
Cálculo de la dosis (individual)

26. Cálculo de la dosis (estándar)
Cálculo de la dosis (estándar)
Por cada UI de PCC/Kgr [F IX p] 1%

27. Plasma fresco congelado = Componentes
Plasma fresco congelado = Componentes

28. PLASMA FRESCO CONGELADO
PLASMA FRESCO CONGELADO
•El de uso más común
•60% se usa para revertir HIC por
ACOr.
•Producto sanguíneo que contiene
todos los factores de coagulación
•Concentración de factores no es
estándar.
•Depende de la variabilidad genética
del donador.
Pueden ser necesarios amplios
volúmenes para corregir el déficit de Demora en inicio de acción por:
•Requerimiento de pruebas de
coagulación
Según INR objetivo (1,5 – 1,7 = 2 L compatibilidad
•Paso de infusión lenta
plasma)

29. Dosis: 15 ml/ Kgr
Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti
G. �American College of Chest Physicians. Pharmacology
and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition). Chest 2011;
133: 160S-198S.

30. Evidencia: 30 mL/Kgr (reversión
más completa)*

31. Efectos secundarios
Efectos secundarios
•Severas reacciones alérgicas
•Sobrecarga circulatoria debida a transfusión
•Daño pulmonar secundario a transfusión (TRALI)
•Transmisión viral (ha disminuido en frecuencia)
Preferiblemente usar si no hay PCC
Preferiblemente usar si no hay PCC

32. PLASMA FRESCO CONGELADO
PLASMA FRESCO CONGELADO

33. En resumen……

34. Recomendaciones.
Recomendaciones.
No hay estudios

35. Algoritmo de manejo
Algoritmo de manejo
Paciente con sospecha de HIC -
ACOr
Suspender warfarina
Solicitar INR
TAC cerebral
TAC evidencia HIC
INR > 1,4
PCC 40- 50 IU/Kg
Vit K1 IV basado en INR PFC: 15 mg/Kg
10 – 20 mgrs en 10 – < 3,0 = 40 UI/Kg Si no hay
20 mins (1 mg/min) > 3,0 = 50 UI/Kg disponibilidad de PCC
Al final de la infusión y cada 3 horas
Medir INR hasta que INR < 1,2

37. No anticoagular debido a la alta Fallo en reinicio de anticoagulación
mortalidad que representa la puede incrementar RCV por
recurrencia de sangrado o complicaciones trombóticas.
expansión de hematoma posterior.
•Base de datos (RCSN = Registry of the Canadian Stroke Network) de
pacientes entre 2003 y 2008 con antecedente de stroke que
desarrollaron HIC más uso de warfarina. (Ontario)
•Se observaron a los que se les inicio warfarina post hospitalización y
sus desenlaces = los que sangraron (uso warfarina) y los que
presentaron trombos (no usaron) se
•Medición de variables: durante hospitalización, a los 30 dias post
egreso y a 1 año.
•Desenlaces: mortalidad o recurrencia.

38. Compromiso del sangrado: >7 bajo compromiso

42. Conclusiones
Reinicio de warfarina 7 a 14 dias 1 luego de evento en:
•INR <3
•CNS > 7 o glasgow > 10
•Sin sangrado intraventricular
•Previos estudios imagenológicos 2
NO ESTA ESTANDARIZADO EL TIEMPO EN EL CUAL SE REINICIE PARA ALTO
RIESGO DE EVENTO TROMBÓTICO
•No reiniciar antiplaquetarios si el paciente lo venía tomando. Uso como alternativa
según riesgo de trombo (re sangrado 40%)
•En pacientes con bajo riesgo trombotico no se justifica reinicio de warfarina si el
riesgo de recurrencia lo supera.
VALORAR EL RIESGO INDIVIDUAL DE PRESENTAR EVENTOS TROMBÓTICOS = no
afecta mortalidad
Dabigatrán= no hay estudios en dicho contexto
2
1

43. Limitaciones
•Problemas en detectar recurrencias subclinicas en bases de datos
•Tamaño y volumen de hematoma relacionado con mortalidad no fue
disponible
•Tiempo exacto en el que se reinicio warfarina no disponible
•Ajuste de la lista de factores de riesgo no abarca todos los panoramas
clínicos
•No se conocen datos de abordaje inicial de los pacientes