Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica. Campus Biomédico. Universidad de La Sabana

1. Caso clínico terapéutico
Nelson Guerra Rodriguez
RD Farmacología clínica
Noviembre 1 de 2017
Síndrome antifosfolipido catastrófico

8. OPACIDADES DE TIPO ALVEOLAR EN TODO EL CAMPO PULMONAR IZQUIERDO, CON OPACIDADES MIXTAS EN LOBULO MEDIO SIN

12. • VENTILACION MECANICA INVASIVA MODO APRV
• SOLUCION SALINA NORMAL 150 CC HORA
• SOLUCION SALINA HIPERTONICA 250 CC CADA 8 HORAS
• PIPERACILINA TAZOBACTAM 18 GR EN INFUSION 24 HORAS
• CLARITROMICINA 500 MG IV CADA 12 HORAS
• FENTANYL 100 MCG HORA
• MIDAZOLAM 3 MG HORA
• NORADRENLAIN DOSIS TITULABLE
• OMEPRAZOL 40 MG IV CADA DIA

14. • DENTRO DE LOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES SE PUEDE TENER
PROCESO AUTOINMUNE EMBOLICO POR LO CUAL SE SOLCITAN
ANTICUERPOS Y PERFIL AUTOINMUNE, CONTINUA MANEJO
ANTIVIRAL Y ANTINFECCIOSO.

15. INFORME DE FIBROBRONCOSCOPIA.
• Vía aérea anatómicamente normales
• LBA: se realiza lavado del lobulo inferior izquierdo, inicialmente
obtiene liquido claro, luego liquido hemorragico

16. • Dado comportamiento clínico y hallazgos imagenologicos y contexto
de paciente con posible autoinmundad se considera iniciar pulsos de
metilprednisolona previa desparacitacion continúa manejo antibiótico
empírico con piperacilina tazobactam, caloritromicina vancomicina y
antiviral con oseltamivir.
• Por injuria renal además se considera inicio de terapia de reemplazo
renal.

17. 17/09/2017

18. PACIENTE SE CONSIDERA SE BENEFICIA DE PLASMAFERESIS POR LO CUAL EN CONJUNTO CON
NEFROLOGIA SE INCIA TERAPIA INMUNOMODULADORA.
DIAGNOSTICOS
1.DISFUNCIÓN ORGANICA MULTIPLE( PULMON, RIÑON, HEMATOLÓGICO)
2.TEP DE ALTO RIESGO
3. HEMORRAGIA ALVEOLAR MULTIFACTORIAL
3.1 VASCULITIS C ANCA NEGATIVO VS SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO
4. LESIÓN RENAL AGUDA KDIGO 3 EN TRR
5.GLOMERULONEFRITIS DE RAPIDA PROGRESIÓN
6.TROMBOCITOPENIA
7. N.A.C CON CRITERIOS DE SEVERIDAD

20. 22/09/2107
Beta 2 glicoproteína 1 positiva lo cual aproxima más al diagnostico de SAF

21. SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO CATASTROFICO (SAFC)

22. SAF
“Estado de trombofilia y/o abortos de repetición, asociado a la presencia de
autoanticuerpos antifosfolípido (aFL) a título moderado o alto y acompañado,
con cierta frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia”
• 1983 HUGHES GRAHAM R V , “Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant”
S
A
F

23. DEFINICIÒN
El término síndrome antifosfolipídico (SAF) “catastrófico” fue introducido para definir una forma
grave y rápidamente evolutiva de SAF que conduce a insuficiencia multiorgánica.
Estos pacientes tienen evidencia de:
1. Afectación orgánica múltiple( 3 o más órganos)
2. Evidencia antomopatologica de oclusión de
múltiples vasos de pequeño calibre
3. confirmación de la presencia de anticuerpos
antifosfolipídicos (AAF),
SAFC

24. Para obtener información más precisa sobre esta variante del SAF, el European Forum on
Antiphospholipid Antibodies, un grupo internacional de expertos dedicados al estudio de
los anticuerpos antifosfolipídicos creó en el año 2000 un registro internacional
denominado CAPS Registry. Este registro tiene un formato web e incluye todos los
pacientes con esta enfermedad publicados o comunicados directamente a los
coordinadores del proyecto. Actualmente, el CAPS Registry incluye más de 500 casos
procedentes de casi 200 artículos publicados y de los aportes de 100 médicos que han
comunicado directamente sus casos a los coordinadores del registro
Creación del registro de casos de
SAFC

25. • Prevalencia de SAF ronda el 1 al 5% de estos el 1% desarrolla
SAFC
• Incidencia 5 casos/ 100.000 año
• AAF son positivos en aproximadamente el 13% de pacientes con
stroke, 11% con IAM, 9.5% de pacientes con TVP y 6% de
pacientes con morbilidades del embarazo.
Epidemiologia

26. Epidemiologia
SAFC
70 % Mujeres
Personas entre la 3era a 4ta década de la vida; casos descritos en recién nacidos y ancianos
58% de los casos no tienen otra enfermedad autoinmune asociada
El SAFC puede corresponder la primera manifestación del SAF en más de la mitad de los casos
Enfermedad autoinmune asociada L.E.S
A.R
Dermatomiositis
Enfermedad de Behcet
Enfermedad de Chron

27. Epidemiologia
• Mortalidad del 50% (SAF catastrófico)
• Principal causa de abortos espontáneos
inexplicables
• Afecta 5 veces mas a mujeres que a
hombres entre los 30 y 40 años de edad.
Componente genético
Genetics of Antiphospholipid Syndrome ,Jesús Castro-Marrero, Eva Balada,Josep Ordi-Ros and Miquel Vilardell-Tarrés Systemic Autoimmune Diseases Research
Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research Institute ,Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona Spain

28. HLA y susceptibilidad genética al síndrome
antifosfolipido

29. MECANISMOS PATOGÉNICOS
Manifestaciones tromboticas
Expresión de moléculas de adhesión
ICAM-1 y VCAM-1, E-selectina.
Liberación de IL-6
Síntesis de factor tisular
Aumento del inhibidor del
activador del plasminogeno
Consumo de proteínas
anticoagulantes constitucionales(
proteína C y antitrombina

30. Toll like receptor 4
Inducción intracelular de la señal
promovida por los AAF
Principal receptor de la señal
inducida por lipopolisacaridos.

31. FACTORES DESENCADENANTES
Microorganismos
Gram (-) y Gram(+)
(streptococos, St. Aureus)
Infecciones pulmonares y renales Liberación de LPS, coestimulaciòn de los
receptores toll like junto con los AAF
Herpes virus
Micobacterias
Protozoos
Hongos
Neoplasias Compresión vascular
Estasis del flujo sanguíneo
Liberación de sustancias trombofilicas
Desarrollo de AAF
Aumento de la frecuencia de
trombosis y desarrollo de SAF
Linfoma de Hodgkin, carcinomas y
sarcomas

32. FACTORES DESENCADENANTES
Riesgo aumentado de trombosis tras un
politraumatismo y en estados
posquirúrgicos
Respuesta inflamatoria a la herida
quirúrgica
Realización de recambios plasmáticos a fin
de disminuir la carga de AAF circulantes en
pacientes con alto riesgo trombótico

33. Otros factores asociados
Embarazo y puerperio
Complicaciones obstétricas
6%
Suspensión de los
anticoagulantes orales
7%
anticonceptivos orales, diuréticos tiazidicos y captopril
Sin causa identificable Hasta en el 40% de los casos

34. MANIFESTACIONES CLÌNICAS
Se han clasificado en base a los mecanismos patogénicos
Trombosis tisular
Liberación masiva de
citosinas
Oclusiones tromboticas microvasculares
Anemia microangiopatica
TrombocitopeniaOclusión microvascular SIRS
Microvasculopatìa difusa que lleva a la disfunción multiorganica

35. Análisis de los primeros 280 casos del
CAPS registry
 Insuficiencia renal (71%)
 Complicaciones neurológicas (60%) como accidente cerebrovascular o encefalopatía
 Manifestaciones en piel (50%) como livedo reticularis, ulceras, necrosis, acrocianosis/necrosis digital
y equimosis
 Disfunción hepática (33%), gastrointestinal (25%) esplénica (19%).
 La trombosis venosa profunda (20%) y la trombosis arterial periférica (10%) se detectan con menor
frecuencia que en el SAF
 lesiones ocasionalmente encontradas incluyen órganos tales como glándula adrenal, corazón,
páncreas, bazo, testículos y ovarios

36. Afectación renal Es el órgano que se ve afectado con mayor frecuencia
Microangiopatia trombotica
Trombosis venosa
Infarto renal
La mayoría de pacientes con SAFC cursan con
insuficiencia renal acompañado de hipertensión arterial
Proteinuria y hematuria.

37. lesiones agudas en forma de microangiopatía trombótica
Hiperplasia intimal de las arterias interlobulares
Atrofia cortical focal
Cambios anatomopatològicos

38. Afectación pulmonar
Se presenta en forma de diestres respiratorio agudo
Embolia pulmonar Disnea súbita
Hemorragia pulmonar Hemosiderofagos en el L.V.A
Confiere peor pronostico

39. Afectación SNC
Encefalopatía • Hipoperfusión cerebral
• Trombosis intracraneal
ACV
AAF
Déficit focales motores o
sensitivos
Coma o convulsiones
Pronostico ominoso

40. Insuficiencia cardiaca y
choque cardiogénico
• Taquicardia
• Hipotensión
• Oliguria
TNF-alfa
IL-1beta
Tormenta de citosinas
• Isquemia
• Disfunción del tejido
miocárdico
• Trombosis coronaria
Afectación cardiaca

41. AAF Vegetaciones valvulares
Formación de
trombina Engrosamiento, fusión y rigidez valvular
Mitral y aortica
Trombosis intracavitaria

42. Piel
Livedo reticularis que puede
presentar complicaciones:
• Ulceras
• Necrosis digital
• Necrosis de la piel
• Vasos Periféricos
• El Intestino
• Bazo
• Las Glándulas Suprarrenales
• El Páncreas
• La Retina
• La Médula Ósea
Otros órganos
comprometidos
Con menor frecuencia se han
descrito infartos testiculares, en
próstata u ovarios. Colecistitis
alitiasica.

43. Criterios diagnósticos de Sapporo
para SAF

44. Criterios diagnósticos
Actualizados del 14ªcongreso internacional de SAF

45. Algoritmos de
diagnostico

46. Algoritmos de
diagnostico

47. Algoritmos de
diagnostico

48. Algoritmos de
diagnostico

49. Diagnósticos diferenciales
Trombosis de grandes vasos • Enfermedad Tumoral
• La Cirugía
• La Obesidad
• La Inmovilidad
• El Embarazo
• La Anticoncepción Oral
• Las Trombofilias Hereditaria
Tormenta microangiopatica • Infecciones Graves Con O Sin CID
• CID No Infecciosa
• Púrpura Trombótica Trombocitopénica (TTP)
• Síndrome Urémico Hemolítico Típico Y Atípico
• Trombocitopenia Inducida Por Heparina (TIH)
• Síndrome HELLP

51. Hallazgos de laboratorio
Según registro del CAPS
Trombocitopenia con reportes variables entre 30-60%
Anemia hemolítica microangiopática se observa en el 16-33% (más alto en pacientes que recaen)
Coagulopatía por consumo 15%
AAF a títulos altos (>50 GPL)
Anticardiolipina IgG ,menos frecuente tipo IgM
Anticoagulante lupico positivo, Anti B2-GP1 positivo
Alteración de la actividad del ADAMTS-13

52. Tratamiento
El mal pronóstico de los pacientes con SAF catastrófico justifica un tratamiento
agresivo ante la sospecha diagnóstica
Dada la rareza de la entidad no se han desarrollado E.C.A
Las recomendaciones actuales se basan en información recogida en el CAPS registry
El tratamiento se basa en tres pilares
• Medidas generales de apoyo
• Tratamiento de desencadenantes identificados
• Tratamiento especifico

53. Medidas generales
Derivar a ubicación apropiada: en general son pacientes que requieren manejo en UCI
Una vez en UCI realizar el abordaje apropiado del ABC.
Evitar los factores de riesgo de trombosis clásicos y tomar las medidas profilácticas necesarias
Posponerse los procedimientos quirúrgicos cuando su principal objetivo no sea extraer el tejido
necrótico
Control glucémico, la profilaxis de las úlceras de estrés con inhibidores de la bomba de
protones y el control de la presión arteria

54. Control de factores
desencadenantes
Foco de infección Terapia antimicrobiana dirigida
Aislamientos microbiológicos
Localización anatómica
Amputación y desbridamiento Remoción de
tejido necrótico
Control del SIRS

55. Tratamiento especifico

56. Tratamiento especifico
La heparina es la base del tratamiento en pacientes con SAF catastrófico
Durante la fase critica (SAFC) se elige la administración
de heparina no fraccionada para administración iv
• Inhibición de la trombina
• Promueve la fibrinólisis
• Limita la activación del complemento
• Inhibe la unión del AAF a su ligando
Administrar mayor dosis de heparina que la habitual
con seguimiento del TTPA.
Bolo inicial de 5000 UI seguido de una infusión
de 1500 UI/hora
Mantener por 7 a 10 días para luego
sustituir a anticoagulación oral
No retirar heparina hasta lograr INR de 2,5 a 3
Heparina
Warfarina

58. Glucocorticoides
Recomendaciones guiadas por consenso de expertos
El objetivo es :
Inhibir la cascada de citosinas y el SIRS
El efecto trombotico mediado por los AAF
Inhibición del factor NF-KB
CAPS registry 95% de los casos se dio en terapia combinada con heparina mejorando la sobrevida
No hay guias basadas en la
evidencia
Se aconseja pulsos de metilprednisolona de 1000 mg/dìa
por 3 a 5 días

59. Impide la traslocaciòn al
núcleo
Glucocorticoides
Síntesis de
citosinas y
quimiocinas

60. Plasmaferesis
Remueve:
• AAF circulantes
• Inmunocomplejos
• Citosinas y TNF-alfa
• Productos del complemento
80 casos de literatura sumado a los
del CAPS registry
Mejora la sobrevida hasta 77,8% en pacientes que
recibieron heparina + corticoides + plasmaferesis
Plasma fresco congelado
como reemplazo de fluido

61. Inmunoglobulina IV
Efecto directo a
través del
receptor del FC
Disminuye la síntesis de autoanticuerpos
Efecto indirecto
Suprimiendo la síntesis de citosinas
Modulando la respuesta de las células T
Inhibiendo la activación del complemento
0.4 g/day/kg por 5 dìas
Precauciones
Uso asociado a intercambio de plasma IgIV debe administrarse a partir del último día
DM, HTA, Hipercolesterolemia Injuria renal, eventos tromboticos
Administrado solo no ha demostrado mejorar la sobrevida

62. Ciclofosfamida
Mejor pronóstico en pacientes con LES activo que desarrollan un SAF catastrófico y
debe considerarse en estos casos.
CAPS registry Mejoro el resultado y sobrevida en pacientes con LES-SAFC
Empeoró el pronostico en pacientes con SAF primario
Manejo con
cilcofosfamida
Algunos autores han recomendado su uso luego del intercambio plasmático o la
administración de inmunoglobulina en pacientes con títulos altos de AAF
Dosis recomendada 0.5–1 gr/m2.

63. Rituximab
Anticuerpos monoclonales quiméricos
contra el CD 20 de las células B
Usado en AR, Linfoma no
Hodgkin de células B
Al reducir el número de células B se disminuye la
formación de citosinas como IL-1, IL-2, IL-6, TNF alfa

64. 441 pacientes del CAPS registry Estudio piloto con 20
Terapia de primera línea 2da línea con rituximab
Deterioro o pobre respuesta inicial
15 pacientes sobrevivieron(75%) con una media de tiempo
de 9,5 meses( rango de 1 a 36 meses.
• Podría tener beneficio en pacientes con SAFC que
no responde a la primera línea de tratamiento.
• No se ha establecido la dosis optima.

65. Otras opciones
• Prostaciclina
• Fibrinoliticos: estreptocinasa, urocinasa, activador tisular del
plasminogeno
• Defibrotide
Se han empleado en pocos casos y su
beneficio en SAFC no ha sido demostrado

67. Pronostico
A pesar del tratamiento agresivo, la mortalidad en los pacientes con SAF
catastrófico sigue siendo elevada. Hasta del 40% de los pacientes del registro.
Principales causas de mortalidad
• Compromiso cerebral(Stroke): 19,5%
• Compromiso cardiaco 14% infecciones 14%
• Compromiso pulmonar(SDRA) 7,1%
Factores de peor pronostico
• Compromiso renal y pulmonar
• Edad avanzada
• Anticuerpos antinucleares a títulos altos
• LES
Un grupo de pacientes del registro a los cuales se les
realizó seguimiento por 6 años
60% estuvieron libres de alteraciones
15% presentaron manifestaciones de un SAF
El pronostico ha mejorado gracias a la llamada triple terapia

68. Conclusiones
1. El SAFC es una entidad de baja prevalencia con una elevada mortalidad que se presenta
con mayor frecuencia en mujeres entre la tercera a la cuarta década de la vida
2. Es una entidad caracterizada por afectación microvascular siendo la insuficiencia renal la
principal complicación de estos pacientes.
3. Actualmente no se dispone de E.C.A que sustenten con mayor evidencia los tratamientos
propuestos sin embargo la ``triple terapia`` ha reducido significativamente la mortalidad
entre los pacientes y el pilar del tratamiento lo constituye la anticoagulación endovenosa
junto con la administración de glucocorticoides.

69. Pregunta 1
No es una característica de los pacientes con SAFC
A. Afectaciòn de 3 o más órganos o tejidos
B. Presencia confirmada de AAF
C. Oclusiòn trombotica de arterias y venas de pequeño y mediano calibre
D. Demostración anatomopatològica de oclusión microvascular múltiple
E. Todas las anteriores

70. Pregunta 2
De acuerdo a los registros del CAPS la principal complicación hallada en los pacientes
con SAF catastrófico correspondió a:
A. Encefalopatía asociada a convulsiones
B. Disfunción valvular aortica y mitral
C. Injuria renal aguda
D. Livedo reticularis y necrosis digital
E. S.D.R.A

71. Pregunta 3
Entre los hallazgos de laboratorio más frecuentes en los pacientes con SAFC cual de los
siguientes es el menos probable de encontrar :
A. Trombocitopenia
B. Anticuerpos anticardioipina positivos
C. Beta 2 glicoproteína 1 positiva
D. Recuento elevado de esquistocitos en el frotis de sangre periférica
E. Anticoagulante lupico positivo

72. Pregunta 4
El mecanismo de acción de la heparina no fraccionada corresponde a :
A. Inhibición directa de la trombina
B. Inhibición del factor Xa
C. Inhibición de la síntesis de factores de la coagulación
D. Inhibición de la antitrombina III
E. Ninguno de los anteriores

73. Cual de las siguientes opciones sería la màs apropiada para abordar la terapia
farmacológica de un paciente diagnosticado como SAFC:
A. Heparina no fraccionada + glucocorticoides + Ciclofosfamida
B. HBPM + Glucocorticoides + plasmaferesis
C. Heparina no fraccionada + Glucocorticoides + Inmunoglobulina IV/intercambio
plasmático
D. Heparina no fraccionada + Glucocorticoides + Rituximab
E. Ninguno de los anteriores
Pregunta 5

74. GRACIAS !!!