Tài liệu này có tính phí xin vui lòng liên hệ facebook để được hỗ trợ Liên hệ page để nhận link download sách và tài liệu: https://www.facebook.com/garmentspace https://www.facebook.com/garmentspace.blog My Blog: http://garmentspace.blogspot.com/ Từ khóa tìm kiếm tài liệu : Wash jeans garment washing and dyeing, tài liệu ngành may, purpose of washing, definition of garment washing, tài liệu cắt may, sơ mi nam nữ, thiết kế áo sơ mi nam, thiết kế quần âu, thiết kế veston nam nữ, thiết kế áo dài, chân váy đầm liền thân, zipper, dây kéo trong ngành may, tài liệu ngành may, khóa kéo răng cưa, triển khai sản xuất, jacket nam, phân loại khóa kéo, tin học ngành may, bài giảng Accumark, Gerber Accumarkt, cad/cam ngành may, tài liệu ngành may, bộ tài liệu kỹ thuật ngành may dạng đầy đủ, vật liệu may, tài liệu ngành may, tài liệu về sợi, nguyên liệu dệt, kiểu dệt vải dệt thoi, kiểu dệt vải dệt kim, chỉ may, vật liệu dựng, bộ tài liệu kỹ thuật ngành may dạng đầy đủ, tiêu chuẩn kỹ thuật áo sơ mi nam, tài liệu kỹ thuật ngành may, tài liệu ngành may, nguồn gốc vải denim, lịch sử ra đời và phát triển quần jean, Levi's, Jeans, Levi Straus, Jacob Davis và Levis Strauss, CHẤT LIỆU DENIM, cắt may quần tây nam, quy trình may áo sơ mi căn bản, quần nam không ply, thiết kế áo sơ mi nam, thiết kế áo sơ mi nam theo tài liệu kỹ thuật, tài liệu cắt may,lịch sử ra đời và phát triển quần jean, vải denim, Levis strauss cha đẻ của quần jeans. Jeans skinny, street style áo sơ mi nam, tính vải may áo quần, sơ mi nam nữ, cắt may căn bản, thiết kế quần áo, tài liệu ngành may,máy 2 kim, máy may công nghiệp, two needle sewing machine, tài liệu ngành may, thiết bị ngành may, máy móc ngành may,Tiếng anh ngành may, english for gamrment technology, anh văn chuyên ngành may, may mặc thời trang, english, picture, Nhận biết và phân biệt các loại vải, cotton, chiffon, silk, woolCÁCH MAY – QUY CÁCH LẮP RÁP – QUY CÁCH ĐÁNH SỐTÀI LIỆU KỸ THUẬT NGÀNH MAY –TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT – QUY CÁCH ĐÁNH SỐ - QUY CÁCH LẮP RÁP – QUY CÁCH MAY – QUY TRÌNH MAY – GẤP XẾP ĐÓNG GÓI – GIÁC SƠ ĐỒ MÃ HÀNG - Công nghệ may,kỹ thuật may dây kéo đồ án công nghệ may, công

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
-----------------*-------------------
ĐỖ THỊ NHÀN
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN
LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI
MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG
HÀ NỘI – 2014

2. i
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
-----------------*-------------------
ĐỖ THỊ NHÀN
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN
LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI
MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ
Chuyên ngành:Y tế công cộng
Mã số: 62 72 03 01
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Nguyễn Thanh Long
2. TS. Nguyễn Vân Trang
HÀ NỘI – 2014

3. ii
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong
nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại Việt Nam” và
nghiên cứu “Theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều
trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS” mà tôi là một thành
viên. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng
ý cho phép sử dụng đề tài này trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nào khác.
Tác giả luận án
Đỗ Thị Nhàn

4. iii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và cảm ơn chân thành tới
GS.TS. Nguyễn Thanh Long và TS. Nguyễn Vân Trang, những người thầy, cô có
nhiều kiến thức, giàu kinh nghiệm đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn tôi trong suốt
quá trình học tập, thực hiện đề tài cũng như hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau
đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp, Cục Phòng
chống HIV/AIDS, Phòng Điều trị và chăm sóc HIV/AIDS, Dự án LIFE - GAP đã
tạo điều kiện cho tôi tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho tôi thực hiện và hoàn thành
nghiên cứu quan trọng này.
Tôi xin được trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS Masaya
Kato - chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam, Ths Nguyễn Thị Minh
Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hoàng Khánh Thư
cùng toàn thể tập thể cán bộ tham nghiên cứu về các ý kiến đóng góp trong lĩnh vực
nghiên cứu dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ, chồng, các con, anh trai và những người
thân trong gia đình, bạn bè đã hết lòng ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình
học tập và là động lực giúp tôi vượt qua những khó khăn để đạt được kết quả khoá
học và hoàn thành luận án.
Tác giả luận án
Đỗ Thị Nhàn

5. iv
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN............................................................................................. 3
1.1.Tình hình điều trị ARVtrên thế giới ....................................................................... 3
1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc................................................................ 5
1.2.1. Tổng quan về HIV ........................................................................................ 5
1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV.............................................................................. 7
1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc .................................................................... 9
1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới........................... 15
1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) ....................................... 15
1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV............................. 20
1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV........................... 23
1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam .................................. 27
1.4.1. Tình hình điều trị ARV................................................................................ 27
1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam.............................................. 29
CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 33
2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số
tỉnh, thành phố 2010 - 2012 ....................................................................................... 33
2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu.............................................. 33
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................ 34
2.1.3.Thu thập mẫu:............................................................................................. 37
2.1.4. Xử lý số liệu ............................................................................................... 38
2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân
điều trị ARV phác đồ bậc 1........................................................................................ 40
2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu.............................................. 40
- Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại............. 40
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................ 41
2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu .................................................................. 48
2.2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu ................................................................... 56
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu................................................................................... 56
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ................................................................................................. 57
3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS57
3.1.1. Kết quả chung............................................................................................ 57
3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1) ................... 58

6. v
3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1
(EWI2)................................................................................................................. 59
3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều
trị ARV bậc 1 (EWI3)........................................................................................... 60
3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) ............................................... 61
3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) .............................................. 62
3.1.7. Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng
thuốc không đạt mục tiêu của WHO..................................................................... 62
3.1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV
kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ...................................... 64
3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV...................... 65
3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)............. 65
3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng
sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2)............................................................... 70
3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT1 và T2 ...................................... 75
3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1................. 88
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .............................................................................................. 92
4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS .... 92
4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1).......................................................................... 93
4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2) ................. 94
4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3)................... 97
4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) ............................................... 99
4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) .............................................................. 102
4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1............ 104
4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV...................... 104
4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1109
4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2..... 119
4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu ................................................................ 123
KẾT LUẬN.................................................................................................................. 124
KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................................... 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ................................................... 127
TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 128
PHỤ LỤC .................................................................................................................... 139

7. vi
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
HIV Human immunodeficiency
virus
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
AIDS Acquired Immunodeficiency
Syndrome
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc
phải
HAART High active antiretroviral
therapy
Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
ARV Antiretroviral Kháng retrovirus
NNRTI Nonnucleoside reverse
transcriptase inhibitors
Nhóm thuốc ức chế men sao chép
ngược không phải nucleoside
NRTI Nucleoside reverse
transcriptase inhibitors
Nhóm thuốc ức chế men sao chép
ngược nucleoside
PI Protease inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease
3TC Lamivudine
ABC Abacavir
AZT Zidovudine
d4T Stavudine
ddI Didanosine
EFV Efavirenz
ETR Etravirine
FTC Emtricitabine
NVP Nevirapine
TDF Tenofovir
BN Bệnh nhân
KTC Confidence interval Khoảng tin cậy
DNA Deoxyribonucleic acid
RNA Ribonucleic acid
RT Reverse transcriptase Gen sao chép ngược
TAM Thymidine analogue
mutations
Các đột biến tương tự thymidine
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
UNAIDS Joint United Nations
Programme on HIV/AIDS
Chương trình HIV/AIDS của Liên
hiệp quốc
TTYT Trung tâm y tế

8. vii
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
TTPC PC
HIV/AIDS
Trung tâm phòng, chống HV/AIDS
PKNT Phòng khám ngoại trú
PK Phòng khám
OR Odd Ratio Tỷ suất chênh
PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi trùng hợp
TLVR Tải lượng vi rút
T1 Thời điểm bắt đầu điều trị
T2 Thời điểm kết thúc nghiên cứu

9. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Trang
Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động 8
Bảng 1.2. Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các
thuốc ARV trong nhóm 10
Bảng 1.3. Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV 11
Bảng 1.4. Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc
ARV 11
Bảng 1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến
cáo của WHO 16
Bảng 1.6. Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các EWIs do
WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 17
Bảng 1.7. Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị
ARV trong các điều tra của WHO, 2007-2010 21
Bảng 1.8. Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết
thúc 23
Bảng 1.9. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc ở những người không
đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng,
theo vùng và nhóm thuốc 24
Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu
thập cho từng chỉ số theo các năm 36
Bảng 2.2. Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc 39
Bảng 3.1. Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm
HIV kháng thuốc theo từng năm 57
Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV
(EWI 2) qua các năm 59
Bảng 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm
12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 qua các năm 60
Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm 61
Bảng 3.5. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2010 62
Bảng 3.6. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2011 63
Bảng 3.7. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2012 63

10. ix
Bảng 3.8. Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực
hiện theo dõi HIV kháng thuốc 64
Bảng 3.9. Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc 66
Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm
T1 67
Bảng 3.11. Điều trị lao tại thời điểm T1 68
Bảng 3.12. Tiền sử điều trị ARV 68
Bảng 3.13. Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1 69
Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm T1 69
Bảng 3.15. Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm T2 71
Bảng 3.16. Phân loại tế bào CD4 tại thời điểm T2 71
Bảng 3.17. Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2 73
Bảng 3.18. Tình hình tái khám giữa T1 và T2 73
Bảng 3.19. Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong
vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các
PKNT 74
Bảng 3.20. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 75
Bảng 3.21. Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch và tải lượng HIV trên bệnh
nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 76
Bảng 3.22. Các đột biến HIV kháng thuốc và mức độ nhạy với các
thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc
tại thời điểm T1 77
Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV
kháng thuốc tại thời điểm T2 79
Bảng 3.24. Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T1 và T2 81
Bảng 3.25. Một số đặc điềm trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng
thuốc tại T1 và đạt dự phòng HIV kháng thuốc tại T2 82
Bảng 3.26. Một số đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng
thuốc tại T2 84
Bảng 3.27. Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến
HIV kháng thuốc tại thời điểm T 87
Bảng 3.28. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1 88
Bảng 3.29. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 89
Bảng 3.30. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2 90

11. x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH
Biểu đồ, sơ đồ và hình Trang
Hình 1.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25
tuổi 4
Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV 6
Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể
nhiễm HIV trước điều trị ARV, 2007 – 2010 20
Biểu đồ 1.2. Số bệnh nhân điều trị ARV qua các năm 27
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 50
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên
cứu 53
Hình 2.1. Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV 54
Biểu đồ 3.1. Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1 58
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ PKNT có chỉ số bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị
ARV (EWI 2) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 59
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân duy trì phác đồ ARV
bậc 1 (EWI 3) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 60
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân tái khám đúng hẹn
(EWI 4) đạt mục tiêu của WHO qua các năm.
61
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 70
Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 72
Biểu đồ 3.6. Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phòng khám tại
T2 74
Biểu đồ 3.7. Phân bố đột biến trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng
thuốc tại thời điểm T1 78
Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 80
Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 83
Biểu đồ 3.10. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhóm NRTI
trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 85
Biểu đồ 3.11. Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI 86

12. 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Càng ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV ở
người nhiễm HIV. Điều trị ARV không chỉ làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở
người nhiễm HIV mà còn làm giảm nhiễm HIV mới trong cộng đồng [100]. Trong
nỗ lực giảm tác động của dịch HIV, Việt Nam đã bắt đầu mở rộng chương trình
điều trị ARV từ cuối năm 2005 và đặt ra mục tiêu đạt 70% người nhiễm HIV đủ
tiêu chuẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm 2015 (tương đương 105.000
người) và đạt 80% vào năm 2020 (tương đương 150.000 người) [15]. Khi độ bao
phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc của HIV là điều
không thể tránh khỏi [87]. HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARV
mà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phí
cao hơn. Bên cạnh đó, việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến việc xuất hiện và
lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vì
nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc
không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV [82], [26].
Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện
thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Tuy
nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ
thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương
trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện
HIV kháng thuốc. Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh
nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được
thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu
quả của điều trị ARV.
Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên quần thể
bệnh nhân điều trị ARV nhằm mục đích giám sát tình trạng HIV kháng thuốc. Tại

13. 2
Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm
HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng HIV
kháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Việc đánh giá thực trạng
HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc là
rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp cận phù hợp nhằm mở rộng
chương trình điều trị ARV hiệu quả.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau:
1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại
một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012.
2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh
nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị.

14. 3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình điều trị ARV trên thế giới
Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active anti-
retroviral therapy) với sự kết hợp của 3 loại thuốc ARV có hiệu lực ức chế vi-rút
cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119]. HAART không những kéo dài cuộc
sống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm
HIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32]. Vào cuối năm
2012, khoảng 1,6 triệu người nhiễm HIV ở các nước có thu nhập thấp và trung bình
đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011 [108]. Đây là năm có số
người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV cao nhất từ trước đến nay. Vào
năm 2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung
bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7 triệu người
nhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108]. Châu Phi là khu vực có số
người nhiễm HIV được điều trị ARV cao nhất – khoảng 7,5 triệu.
Việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV khác nhau giữa các khu vực. Châu Phi
vẫn là khu vực dẫn đầu trong việc tăng số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều
trị ARV. Đây là khu vực chỉ chiếm 12% dân số toàn cầu nhưng số người nhiễm
HIV lại chiếm đến 69% (65 – 73%, khoảng 23,4 triệu người, dao động từ 22 triệu
đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên toàn cầu [108]. Đông và Nam Phi có số
người nhiễm HIV chiếm 50% tổng số người nhiễm HIV trên toàn cầu và có 6,4
triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012. Chương trình điều trị ARV tại
Nam Phi là lớn nhất thế giới với khoảng 2,2 triệu người điều trị ARV vào năm
2012. Tiếp theo Nam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếp tục là quốc gia có số người
nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong năm 2012 với 90.000 người mới
điều trị ARV ở Zimbabwe và 65.000 người ở Kenya.
Châu Á cũng là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng
nhanh trong những năm qua. Cuối năm 2012 có 983.000 người nhiễm HIV điều trị

15. 4
ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011. Ấn Độ và Thái Lan là hai quốc
gia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này. Số
người nhiễm HIV điều trị ARV tại Trung Quốc tăng từ 126.000 người năm 2011 lên
154.000 người vào năm 2012. Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trị
ARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lên
khoảng 50.000 người vào năm 2012. Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồm
Papua New Guinea và Việt Nam cũng đã có sự nhảy vọt trong điều trị ARV [108].
Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệ
sống ở người nhiễm HIV dần tăng lên. Hình 1.1 biểu diễn sự thay đổi tỷ lệ sống
được báo cáo ở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62].
Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dù tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV không
thể tương đương ở người không nhiễm. Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ở
những người được điều trị ARV, tác dụng không mong muốn của các thuốc biểu
hiện ngày càng nhiều hơn.
Hình 0.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi
*Nguồn: theo Lohse N. (2007)[62]
Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng thuốc
(HIVKT) là điều không thể tránh khỏi [87]. Tình trạng này còn xuất hiện ở cả các

16. 5
trường hợp được điều trị bằng phác đồ kháng HIV chuẩn và người bệnh có tuân thủ
điều trị tốt [57].
1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc
1.2.1. Tổng quan về HIV
HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là một
Retrovirút thuộc họ Lentivirút. HIV có vật liệu di truyền là ARN, trong quá trình
nhân lên phải trải qua giai đoạn trung gian phiên mã phân tử từ ARN thành ADN
sợi đôi nhờ enzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) của HIV. Do đặc
tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột biến gen và mang tính
đa dạng di truyền cao. Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó HIV-1 là tác nhân gây
bệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. HIV-2, chủ yếu lưu
hành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễm
virút sang giai đoạn bệnh dài hơn nhưng vẫn có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn
AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộc
Lentivirus. Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài peplon và vỏ trong capsid), trong lõi
chứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), có khả năng tích
hợp vào DNA của tế bào vật chủ. Điều này gây khó khăn lớn cho vật chủ để quét
sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại mà không bị hệ thống miễn dịch và
tránh được tác động của các chất kháng virus. Virus hoàn chỉnh có hình cầu đường
kính 80-120 nm.
Chu kỳ nhân lên của HIV:
Xâm nhập tế bào: HIV chỉ có thể nhân lên ở bên trong tế bào người. Quá
trình này bắt đầu khi hạt virus va vào một tế bào mà trên bề mặt của nó có dấu ấn
CD4 (gọi là tế bào TCD4+
). Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sự
giúp đỡ của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vào
màng tế bào.

17. 6
Chu kyø nhaân leân cuûa viruùt
HIV
Gaén leân teá baøo
ñích
Teá baøo
nhieãm
Haït virus môùi
CD4
Sao cheùp ngöôïc
ARN
HIV
Sao cheùp ADN töø
ARN cuûa viruùt
Integrase
Protein viruùt
Protease
Genome ARN
ADN viruùt xen vaøo
genome cua teá baøo
gp120
Naûy choài vaø thoaùt ra
khoûi teá baøo
CCR5/CXCR4
Weiss, R. Nature, 2001
RNA
DNA provirut
Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV
*Nguồn: theo Weiss R. (2001)[98].
Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép
ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di
truyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nó sẽ được
ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được tích hợp, ADN
của HIV được coi là tiền virus.
Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV có thể tồn tại trong tế bào một thời
gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hoá, nó sử dụng các đoạn gen của HIV như là
gen người. Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thông tin (nhờ các enzyme
của người). Sau đó ARN thông tin được vận chuyển ra ngoài nhân, và được dùng
như khuôn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV
Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành. Trong các chuỗi ARN thông tin được tế
bào sản xuất có các bản sao hoàn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV. Chúng tập
hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt
virus mới, sau đó sẽ nảy chồi và được giải phóng khỏi tế bào. Enzyme protease

18. 7
đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành các
chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành.
Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và
lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi. Bằng cách này, virus nhanh chóng lan tràn khắp
cơ thể người. Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ có thể truyền HIV cho người
khác qua các dịch cơ thể.
1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV
Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6
nhóm dựa vào cơ chế tác động của chúng.
Các nhóm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhóm, hiện được sử dụng rộng rãi ở
nhiều quốc gia trong đó có Việt nam: (1)Nhóm ức chế men sao chép ngược tương
tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhóm ức
chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase
inhibitors – NNRTI); (3) Nhóm ức chế protease (Protease inhibitors – PI).
Các nhóm thuốc ARV mới:Gồm nhóm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu
nhóm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA],
ức chế hoà màng [Fusion inhibitors – FI]); nhóm ức chế tích hợp (Intergrase
inhibitors – II); và nhóm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI).
Mỗi nhóm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của
virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+
hoặc một tế bào đích khác.
Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1.1.

19. 8
Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động
Nhóm thuốc Thuốc Cơ chế tác động
Thuốc ức chế
men phiên mã
ngược NRTI
Lamivudin 3TC
Cạnh tranh với các nucleotit
tự nhiên gắn xen vào mạch
DNA đang tổng hợp, ức chế
men RT kéo dài chuỗi.
Stavudin d4T
Zidovudin AZT
Emtricitabin Didanosin FTC
Didanosin DdI
Abacavir ABC
Tenofovir TFV
Thuốc ức chế
men phiên mã
ngược NNRTI
Nevirapin NVP
Gắn trực tiếp vào men RT và
ức chế hoạt động của men.
Efavirenz EFV
Delavirdin DLV
Thuốc ức chế
men protease
(Protease
inhibitor – PI)
Ritonavir RTV
Ức chế men protease tham
gia trong quá trình trưởng
thành của virút.
Saquinavir SQV
Amprenavir APV
Indinavir IDV
Nelfinavir NFV
Atazanavir ATV
Lopinavir LPV
Thuốc ức chế
men integrase
giúp sát nhập
virút vào bộ gen
tế bào đích
Raltegravir MK-0518
Ức chế sự sát nhập DNA
virút vào DNA bộ gen của tế
bào chủ.Elvitegravir GS-9137
Thuốc ức chế
hòa màng
Enfuvirtide T-20
Ngăn cản sự hòa màng của
virút vào tế bào chủ
Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI, bao
gồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV,
các thuốc nhóm PI gồm LPV và RTV.

20. 9
1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc
1.2.3.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc
Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biến
mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV
kháng thuốc được phân thành 2 loại:
1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm
HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng
thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected
individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể
người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm
sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc
nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều
trị ARV) [43]. Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn
điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền có thể đã
chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các
kỹ thuật định gen kháng thuốc[81], [55].
2) HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc
xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Các đột biến này xuất hiện
dưới áp lực chọn lọc thuốc ARV. HIV kháng thuốc mắc phải có thể xuất hiện do
tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủ
hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu [65], [101]. Theo
chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các
mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48
tháng và sau 60 tháng điều trị ARV [66]. Theo đó, kết quả của HIV kháng thuốc
mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau:
1. Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh
nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.

21. 10
2. Có khả năng có HIV kháng thuốc: gồm các trường hợp sau: 1) bệnh nhân
có tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng không phát hiện
được các đột biến HIV kháng thuốc; 2) bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu
hoặc ngừng điều trị.
3. HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi có ít nhất một đột biến HIV kháng
thuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốc
ARV mức độ thấp, mức độ trung bình và mức độ cao.
1.2.3.2. Phân loại các đột biến HIV kháng thuốc
Các đột biến chính được trình bày bao gồm đột biến với nhóm NRTI, nhóm
NNRTI và nhóm PI
Các đột biến với nhóm NRTI:Các đột biến nhóm NRTI và tác động với các
thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.2 [143].
Bảng 1.2. Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc
ARV trong nhóm
Đột biến Tác động
M184V
Gây tính kháng cao với 3TCLàm giảm mạnh đáp ứng với AZT và
ABC khi kết hợp với 2 hoặc 3 đột biến TAM.
Đột biến TAM:
M41L, D67N,
K70R, L210W,
T215Y/F, K219Q/E
Gây tính kháng với các thuốc có hoạt chất thymidin (AZT, d4T) và
kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ 3TC
Q151M Gây ra tính đa kháng đối với hầu hết các thuốc NRTI
Đột biến chèn axít
amin tại T69 (69S-
S-S hay 69S-S-A)
Xuất hiện sau điều trị liều cao kéo dài với nhiều thuốc NRTI.
- Kháng cao với tất cả NRTI kể cả TDF, đặc biệt khi kết hợp với các
đột biến thứ cấp hoặc TAM.
K65R - Được chọn lọc khi dùng ABC, TDF và ddI.
Y115F - Xuất hiện trong phác đồ có ABC.
L74V - Kháng ddI

22. 11
Các đột biến với nhóm NNRTI [143]: Các đột biến với nhóm NNRTI và khả
năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.3.
Bảng 1.3. Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV
Đột biến Tác động
K103N
Được chọn lọc trong các phác đồ điều trị với EFV hay
NVP. Kháng cao với tất cả các thuốc nhóm NNRTI
Y181C, Y188C, V108I, Y188L
Thường gặp khi sử dụng NVP gây kháng cao với thuốc
này nhưng kháng thấp với EFV. Y188L thường xuất
hiện trong phác đồ điều trị với EFV
L100I, V106A, G190A/S
Đột biến được tích lũy sau thời gian dài điều trị với tất
cả các thuốc NNRTI
Các đột biến với thuốc nhóm PI
Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình
bày trong bảng 1.4 [143].
Bảng 1.4. Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với thuốc ARV
Đột biến Tác động
L90M
Được chọn lọc trên bệnh nhân dùng các thuốc PI,
đặc biệt là SQV
V82A/T/F
Xuất hiện sớm trong khi điều trị bằng các thuốc PI,
đặc biệt là RTV và IDV
D30N, N88D/S
Được chọn lọc bởi NFV, trong đó D30N thường
xuất hiện trước.
L10I/F, K20R/M, M36I, M46I/L,
I54V/L, A71V/T, G73S, V77I,
M93L
Được tích lũy trong suốt quá trình điều trị với hầu
hết các thuốc PI, tăng dần mức độ kháng thuốc theo
thời gian.
I84V - Gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI.
G48V - Chỉ gây tính kháng cao với SQV
L24I - Thường xuất hiện trong phác đồ có IDV hay LPV
I47V, I50V - Được chọn lọc trong phác đồ có APV hay LPV
V32I, F53L
- Đột biến hiếm xảy ra, gây tính kháng cao với phần
lớn các thuốc PI.

23. 12
1.2.3.3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc
Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT được phân thành 4 nhóm:
1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tố
tuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trị
HIV/AIDS [101].
Yếu tố liên quan đến HIV:
HIV có khả năng nhân lên rất nhanh, có thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mới
trong một ngày trên người nhiễm HIV không được điều trị và các bản sao này có tỷ
lệ đột biến rất cao [117]. Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốc xuất
hiện thì nó được nhân lên và tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào. Nếu quá trình điều
trị ARV bị dừng lại hoặc thay đổi phác đồ thì HIV mang đột biến HIV kháng thuốc
sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và có thể không phát hiện được bằng các kỹ thuật định
gen. Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếu
người bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đó. Ngoài ra, các đột biến
HIV kháng thuốc còn có tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhóm khác.
Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính kháng
chéo của HIV lúc đầu có thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần có thêm một hay vài
đột biến sẽ tạo nên tính kháng chéo mạnh.
HIV có mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau.
Một số loại thuốc có “rào cản di truyền” thấp, chỉ cần có một đột biến điểm trên
gen đã có thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhóm NRTI.
Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) có “rào cản di truyền” cao, thì
HIV cần có nhiều đột biến kết hợp trên gen mới có thể gây ra kháng thuốc [101].
Yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị
Việc điều trị ARV với phác đồ có ít hơn 3 loại thuốc, hoặc kết hợp 3 loại
thuốc ARV không phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phòng
lây truyền HIV từ mẹ sang con đều có có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus học
và xuất hiện tình trạng HIVKT [35]. Sự tương tác giữa các thuốc có thể làm gia

24. 13
tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tối
ưu. Ví dụ, rifampicin làm giảm nồng độ nevirapine từ 20% đến 58% và giảm nồng
độ efavirenz tới 26% [63], [29]. Ngoài ra, trường hợp có tiếp xúc với thuốc ARV
trước khi điều trị ARV phác đồ bậc một cũng có khả năng gây HIV kháng thuốc
trước điều trị [113], dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biến
kháng thuốc mới [56]. Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tải
lượng HIV ở dưới mức phát hiện của các phương pháp xét nghiệm tải lượng HIV
hiện nay (<50-400 bản sao/ml). Với ngưỡng tải lượng HIV này sẽ ức chế tối thiểu
sự xuất hiện và nhân lên của các đột biến HIV kháng thuốc [49]. Mặc dù tải lượng
HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến
sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp
tục tăng thì nó có thể sẽ tạo nên các đột biến mới [49]. Các đột biến xảy ra ngay cả
khi không có thuốc ARV. Khi có thuốc ARV thì các đột biến HIVKT sẽ được chọn
lọc. Theo đó, kháng thuốc của HIV có thể vẫn sẽ xảy ra ở những người được điều
trị ARV bằng phác đồ phù hợp và tuân thủ điều trị tốt [87].
Có nhiều bằng chứng cho thấy việc duy trì điều trị với phác đồ dựa trên các
thuốc thuộc nhóm NNRTI đã thất bại sẽ dẫn tới tích lũy các đột biến NRTI [52].
Việc chậm chuyển sang phác đồ bậc 2 có kết hợp các thuốc thuộc nhóm NRTI khi
bệnh nhân đã có sự tích luỹ các đột biến dạng thymidine hay những đột biến khác
cũng có thể dẫn đến kháng chéo với một số hoặc tất cả các NRTI sẽ được sử dụng
trong phác đồ bậc 2 và làm giảm hiệu quả điều trị [101].
Việc điều trị ngắt quãng, thậm chí chỉ trong vòng vài ngày, có thể sẽ dẫn đến
xuất hiện tình trạng nồng độ thuốc ARV ở dưới mức tối ưu, thất bại điều trị và
HIVKT [26]. Việc sử dụng các phác đồ phức hợp với nhiều viên thuốc hoặc kích cỡ
các viên thuốc quá to cũng làm giảm sự tuân thủ điều trị, vì thế làm thuận lợi cho
việc chọn lọc kháng thuốc của HIV [127], [60]. Trái lại, sử dụng loại thuốc viên
phối hợp liều cố định có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [60].

25. 14
Sự tuân thủ điều trị của người bệnh:
Tuân thủ điều trị được cho là thành phần quan trọng nhất trong sự thành công
của điều trị ARV ở cả cấp độ cá thể và chương trình. Tuân thủ điều trị kém là một
yếu tố tiên lượng thất bại điều trị về virus học [23], tăng sự xuất hiện của các đột
biến HIV kháng thuốc, tăng quá trình tiến triển bệnh và tử vong [24].
Ở mức độ cá thể, các nghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm, tình trạng nghiện, kém
hiểu biết về bệnh và điều trị thuốc ARV, thanh thiếu niên hay người trẻ tuổi, sử
dụng loại thuốc có nhiều viên riêng lẻ, uống nhiều lần [67]. Tuân thủ điều trị có thể
đặc biệt khó khăn ở trẻ em vì nhiều lý do, bao gồm dạng bào chế thuốc và vị ngon
của thuốc. Ngoài ra, trẻ em có nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc cao hơn
do việc điều trị của trẻ thường phụ thuộc vào người chăm sóc. Sự tuân thủ cũng bị
ảnh hưởng tiêu cực do kỳ thị và phân biệt đối xử đối với HIV [88]. Những người
sống chung với HIV có thể sợ uống thuốc trước mặt những người khác dẫn tới vô
tình tiết lộ tình trạng nhiễm HIV của họ, vì thế ngăn cản họ tuân thủ theo phác đồ đã
được chỉ định [92].
Yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS
Các cơ sở điều trị HIV/AIDS quá đông hoặc thiếu nhân viên sẽ không có đủ
thời gian dành cho tư vấn và củng cố những thông điệp về tuân thủ điều trị. Việc
giảm chất lượng tư vấn và mức độ theo dõi bệnh nhân của các cơ sở điều trị thuốc
ARV có thể làm tăng tình trạng mất dấu, dẫn tới tỉ lệ gián đoạn điều trị cao hơn và
có thêm nhiều người không rõ kết quả điều trị [33].
Ngoài ra, việc đấu thầu thuốc và hệ thống quản lý cung ứng yếu có thể dẫn
tới hết thuốc và thiếu thuốc ARV [78]. Ở các nước có nguồn lực hạn chế, các khó
khăn để được tiếp cận với điều trị ARV liên tục và gián đoạn nhận thuốc là rào cản
chủ yếu của việc tăng nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [66]. Một số yếu
tố khác như mất an ninh lương thực, chi phí đi lại cao và việc người bệnh phải tự trả
các xét nghiệm theo dõi điều trị có thể dẫn đến gián đoạn điều trị, giảm tuân thủ và
làm gia tăng tình trạng HIV kháng thuốc [120].

26. 15
1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới
1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI)
Cc chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) phản ánh về tình trạng có
liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều
trị ARV ở cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị ARV [42].
Các chỉ số này bao gồm:
EWI 1 – Kê đơn thuốc ARV theo hướng dẫn chuẩn: chỉ số này đánh giá việc
thực hành kê đơn của các bác sĩ. Nếu người thày thuốc kê đơn phác đồ 1 thuốc hoặc
2 thuốc hoặc kết hợp các thuốc ARV không hiệu quả thì sẽ dẫn đến việc xuất hiện
nhanh chóng các đột biến HIV kháng thuốc chọn lọc trong quá trình điều trị ARV.
EWI 2: Mất dấu trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV: Khi một người đang
điều trị ARV bị mất dấu sẽ làm gián đoạn điều trị. Việc gián đoạn trong điều trị sẽ
dẫn đến thất bại về việc ức chế sự nhân lên của HIV, lâu dần sẽ dẫn đến xuất hiện
các đột biến HIV kháng thuốc. Việc gián đoạn điều trị đối với thuốc ARV thuộc
nhóm NNRTI ≥ 48 giờ có liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc
trên quần thể bệnh nhân đang điều trị các phác đồ có chứa loại thuốc này [78].
EWI 3: Duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng: tại nhiều quốc gia đang
phát triển, các phác đồ thay thế rất hạn chế, bao gồm cả phác đồ ARV bậc 2. Do đó
việc duy trì phác đồ ARV bậc 1 có hiệu lực đối với HIV là một yêu cầu tất yếu
trong việc duy trì sự thành công của chương trình điều trị ARV.
EWI 4 - tái khám đúng hẹn và EWI 5- lĩnh thuốc đúng hẹn, là các chỉ số
đánh giá việc tuân thủ điều trị ARV của người bệnh. Việc tái khám và lĩnh thuốc
không đúng hẹn sẽ dẫn đến gián đoạn điều trị. Việc tuân thủ đối với lĩnh thuốc đúng
hẹn được dự báo là có liên quan đến tải lượng HIV không đạt được ngưỡng ức chế
và xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [30].

27. 16
EWI 6: Cung ứng thuốc ARV liên tục: Khi việc cung ứng thuốc ARV không
liên tục sẽ dẫn đến tình trạng gián đoạn điều trị ARV và điều này sẽ dẫn đến việc
thất bại điều trị và thúc đẩy sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc.
EWI 7: Đếm số viên thuốc ARV còn lại. Đây là một chỉ số đánh giá sự tuân
thủ điều trị của người bệnh. Tuy nhiên chỉ số này rất khó thực hiện.
EWI 8: Tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ở ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.
Đây là ngưỡng ức chế và nếu người bệnh đạt được ngưỡng này thì được xem như
đạt được dự phòng HIV kháng thuốc [103]. Đây là chỉ số đánh giá trực tiếp sự
thành công của phác đồ điều trị ARV. Các chỉ số EWI và mục tiêu đối với từng chỉ
số do WHO khuyến cáo được trình bày trong bảng 1.5 [103].
Bảng 1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khuyến cáo của WHO
TT Chỉ số Mục tiêu
1 Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn
quốc gia
100% bệnh nhân kê đơn theo hướng
dẫn quốc gia
2 Mất dấu tại thời điểm 12 tháng sau điều
trị ARV
≤20% bệnh nhân bị mất dấu
3 Duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm
12 tháng sau điều trị
≥70% bệnh nhân còn duy trì phác đồ
bậc 1
4 Nhận thuốc đúng hẹn ≥ 90% bệnh nhân đến nhận thuốc đúng
hẹn
5 Tái khám đúng hẹn ≥ 80% bệnh nhân tái khám đúng hẹn
6 Cung cấp thuốc ARV liên tục 100% các cơ sở điều trị đảm bảo đủ
thuốc trong kho vào bất kỳ thời điểm
nào
7 Tuân thủ điều trị thông qua việc đếm số
viên thuốc còn lại
≥ 90% bệnh nhân uống hết số lượng
viên thuốc đã cấp.
8 Tải lượng HIV ở ngưỡng dưới 1000 bản
sao/ml
≥ 70% bệnh nhân có tải lượng HIV ở
ngưỡng <1000 bản sao/ml
Nguồn: The WHO’s global strategy for prevention and assessment of HIV
drug resistance, 2008, [117].

28. 17
Từ năm 2004, 50 nước đã thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc
nhằm đánh giá việc dự phòng HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị [42], [101].
Bảng 1.6. Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các chỉ số cảnh báo
sớm HIV kháng thuốc do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009
Chỉ số EWI 1:
Thực
hành kê
đơn
chuẩn
EWI
2: Mất
theo
dõi
EWI 3:
Duy trì
phác đồ
ARV bậc
một sau 12
tháng
EWI 4:
Lĩnh
thuốc
đúng
hẹn
EWI 5:
Tái
khám
đúng
hẹn
EWI 6:
Cung
cấp
thuốc
ARV
liên tục
EWI 8:
Ức chế
tải lượng
HIV sau
12 tháng
Mục tiêu 100% ≤20% ≥70% ≥90% ≥80% 100% ≥70%
Vùng
châu
Phi (tất
cả các
năm)
Số cơ sở
điều trị
907 794 863 321 309 537 24
% cơ sở
đạt mục
tiêu
74% 59% 61% 15% 43% 63% 96%
Châu Á
(tất cả
các
năm)
Số cơ sở
điều trị
1048 1043 1045 10 1037 100 —
% cơ sở
đạt mục
tiêu
80% 75% 72% 0% 64% 89% —
Mỹ
Latin và
Caribbe
(tất cả
các
năm)
Số cơ sở
điều trị
141 116 132 21 20 86 22
% cơ sở
đạt mục
tiêu
46% 85% 71% 57% 15% 51% 73%
Tổng
(tất cả
các
vùng,
tất cả
các
năm)
Số cơ sở
điều trị
2096 1953 2040 352 1366 723 46
% cơ sở
đạt mục
tiêu
75% 68% 67% 17% 57% 65% 85%
Nguồn: WHO HIV Drug Resistance Report 2012, [101]
Các đánh giá thực hiện trên 131.686 bệnh nhân tại 2107 cơ sở điều trị
ARVchủ yếu tại châu Phi và châu Á.
EWI 1, 2, và 3 (tương ứng là thực hành kê đơn chuẩn, mất theo dõi và duy trì
điều trị ARV phác đồ bậc một sau 12 tháng) là ba chỉ số thường được theo dõi
nhất[101]. Mặc dù có mối liên hệ chặt chẽ với sự xuất hiện của HIVKT, nhưng chỉ
có một số các cơ sở điều trị báo cáo về chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng

29. 18
hẹn (EWI 4 và EWI 5). Phân nửa các quốc gia có báo cáo về cung ứng thuốc ARV
liên tục (EWI6). EWI 7 (đánh giá tuân thủ thông qua việc đếm số lượng thuốc viên)
rất hiếm khi được triển khai trong thực tế. Có rất ít cơ sở điều trị báo cáovề EWI 8
do phần đa các nước đều hạn chế trong việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy
cho mục đích theo dõi lâm sàng.
Theo bảng trên có thể thấy có 75% các cơ sở đạt được mục tiêu của WHO về
chỉ số kê đơn chuẩn. Các cơ sở tại khu vực châu Á có tỷ lệ cơ sở điều trị đạt mục
tiêu của WHO cao nhất (80%), thấp nhất là khu vực Mỹ Latinh và vùng Caribbean.
Điều này được giải thích rằng các nước trong khu vực Carribe thì các cơ sở điều trị
tiếp cận điều trị theo hướng cá thể hơn là hướng cộng đồng [131]. 68% các cơ sở
điều trị đạt được mục tiêu có dưới 20% bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu
sau 12 tháng điều trị ARV, trong đó cao nhất là khu vực Caribbean (85%) và thấp
nhất là châu Phi (59%). 67% số cơ sở điều trị đạt được mức khuyến cáo cho EWI 3
(duy trì điều trị phác đồ ARV bậc 1), dao động từ 60%-70% bệnh nhân còn duy trì
điều trị ARV phác đồ bậc 1. Chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn là hai
chỉ số mà có rất ít các cơ sở báo cáo và đối với các cơ sở có báo cáo về chỉ só này
thì cũng chỉ có 17% cơ sở điều trị là đạt được mục tiêu của WHO. Đặc biệt ghi nhận
35% các cơ sở điều trị đã không cung ứng thuốc ARV liên tục. EWI 8 là chỉ số theo
dõi trực tiếp khả năng ức chế HIV của phác đồ ARV tại thời điểm 12 tháng sau điều
trị. Tuy nhiên có rất ít cơ sở điều trị (46 cơ sở) thực hiện được chỉ số này do hạn chế
về nguồn lực ở phần lớn các quốc gia. Nhưng một điểm ghi nhận là tại các cơ sở
báo cáo về chỉ số này thì tỷ lệ các cơ sở đạt mục tiêu của WHO khá cao (85%).
Điều này cho thấy là hiệu quả của chương trình điều trị ARV ở các cơ sở đó.
Kết quả EWI tại một số quốc gia đã cho thấy điểm hạn chế của các quốc gia
trong việc quản lý chương trình tại một số chỉ số cụ thể như là EWI 4, EWI 6. Các
báo cáo cho thấy các điểm hạn chế chính của hệ thống theo dõi số liệu hiện nay là
việc ghi chép bệnh án không đầy đủ, thiếu dữ liệu, ghi chép số liệu không theo
chuẩn, sự ghi chép số liệu khác nhau giữa các cơ sở [42]. Một số trường hợp cụ thể
cho thấy, các hạn chế được phát hiện từ kết quả EWI cho thấy có những vấn đề cần

30. 19
phải được cải thiện ngay như là việc quản lý và theo dõi cung ứng thuốc ARV [85].
Trên cơ sở kết quả của EWI, gồm tỷ lệ mất dấu, tái khám không đúng hẹn, lĩnh
thuốc không đúng hẹn, các quốc gia cần triển khai các biện pháp nhằm cải thiện
chất lượng của việc quản lý và theo dõi bệnh nhân, giảm thiểu tình trạng mất dấu.
Một số quốc gia đã thực hiện việc triển khai tiếp theo dõi bệnh nhân nhằm
đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của EWI như là các yếu tố ảnh hưởng
đến sự tuân thủ điều trị gồm chi phí điều trị hoặc chi phí về thuốc [95], khoảng cách
và thiếu các phương tiên đi lại [95], [64], thời gian chờ đợi để lĩnh thuốc lâu [64],
kỳ thị và phân biệt đối xử [85]. Tất cả các yếu tố này đều là các rào cản quan trọng
đối với việc điều trị ARV liên tục tại các nước có nguồn lực hạn chế.
Tại Trung quốc, kết quả EWI cho thấy cần có các nghiên cứu sâu hơn để tìm
hiểu các lý do vì sao bệnh nhân chậm lĩnh thuốc, và những vấn đề ảnh hưởng đến sự
tuân thủ điều trị của bệnh nhân [110]. Tại Papua New Guinea, căn cứ theo kết quả
EWI, nhân viên y tế tại các cơ sở điều trị đã thảo luận và thống nhất các biện pháp
quan trọng nhằm cải thiện dịch vụ điều trị ARV: (1) Thiết lập hệ thống chuyển tiếp
chính thức, nhằm đảm bảo việc chuyển tiếp thành công các thông tin điều trị của
bệnh nhân giữa các cơ sở điều trị; (2) Rà soát định kỳ việc tái khám đúng hẹn và
lĩnh thuốc đúng hẹn của bệnh nhân; (3) phát hiện các cách có thể giảm các rào cản
đối với việc lĩnh thuốc thông qua việc hỗ trợ đi lại và hỗ trợ thức ăn cho những
người có nhu cầu [37]. Kết quả EWI tại Caribbean đã cung cấp các bằng chứng
trong việc đưa ra quyết định và chính sách liên quan đến giảm thiểu tình trạng HIV
kháng thuốc. Việc thực hành đúng nguyên tắc kết hợp các loại thuốc ARV phác đồ
bậc 1 và bậc 2 có đóng góp quan trọng trong dự phòng HIV kháng thuốc ngay từ
khi bắt đầu điều trị ARV, bảo vệ các phác đồ ARV bậc 2 có chi phí hợp lý trong
tương lai [131].
Không đòi hỏi xét nghiệm về kháng thuốc, nhưng các EWI cung cấp các
thông tin làm cơ sở cho sự phiên giải các kết quả từ điều tra kháng thuốc của HIV
do lây truyền và HIV kháng thuốc mắc phải. Kết quả các EWI từ các mẫu đại diện

31. 20
hoặc tất cả các cơ sở trong nước có thể giúp phát hiện các vấn đề lớn của chương
trình điều trị và giảm thiểu được sự xuất hiện kháng thuốc của HIV[107].
1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV
1.3.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV
Kết quả trong một nghiên cứu gộp chung do WHO thực hiện trên 6370 người
được thu tuyển trong 40 điều tra kháng thuốc do mắc phải từ 2007 đến 2010 [101],
cho thấy có 5,0% số người có một hay nhiều đột biến với nhóm thuốc ARV bất kỳ
trước khi bắt đầu điều trị, 4,5% có một hay nhiều đột biến kháng với NRTI hoặc
NNRTI (3,7% NNRTI, 1,4% NRTI, 0,6% với cả NNRTI và NRTI), và 0,6% có một
hay nhiều đột biến kháng với PI.
Phân bố các đột biến HIVKT trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV,
2007 – 2010 được trình bày trong biểu đồ 1.1
Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm
HIV trước khi bắt đầu điều trị ARV, 2007 - 2010
Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101].
Có sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần
thể trước điều trị ARV[101]. Sự khác biệt về mức độ gia tăng của các loại đột biến
với các nhóm thuốc ARV được trình bày chi tiết trong bảng 1.7.

32. 21
Bảng 1.7. Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV
trong điều tra của WHO (n = 36), theo năm điều tra và nhóm thuốc, 2007-2010
Loại đột
biến
Tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc%
(KTC95%)
2007 2008 2009 2010 Giá trị p
Đột biến
bất kỳ
4,8 (3,8–6,0) 3,9 (3,0–4,9) 4,6 (2,2–7,8) 6,8 (4,8–9.0) 0,06
NRTI 1,2 (0,7–2,0) 1,3 (0,8–2,0) 1,1 (0,3–2,2) 1,0 (0.3–2,1) 0,70
NNRTI 3,7 (2,5–4,9) 2,4 (1,6–3,3) 3,3 (1,8–5.1) 5,5 (3,8–7,4) 0,06
PI 0,3 (0,0–0.7) 0,4 (0,1–0,8) 0,5 (0,0–1,7) 0,0 (0,0–0,4) 0,97
Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]
Bảng trên cho thấy có sự gia tăng tỉ lệ hiện mắc đối với đột biến bất kỳ tại
thời điểm trước điều trị ARVtừ năm 2008 – 2010 và đạt đến 6,8% (KTC95% 4,8%-
9,0%) vào năm 2010, chủ yếu với nhóm NNRTI và NRTI. Tỷ lệ đột biến đối với
thuốcnhóm PI – là thuốc được sử dụng chủ yếu trong phác đồ bậc 2- rất thấp.
Trong số các địa điểm điều tra tại khu vực châu Phi, kháng NNRTI tại thời
điểm ban đầu tăng từ 3,4% (KTC95% 2,4%-4,5%) lên 5,4% (KTC 95% 3,7%-
7,4%) trong cùng giai đoạn đó, sự tăng có ý nghĩa thống kê (p = 0.03). Điều này có
thể là do liên quan tới sự tiếp xúc với thuốc ARV trước đó (dự phòng lây truyền từ
mẹ sang con hoặc điều trị ARV trước đó) hoặc liên quan tới kháng thuốc do lây
truyền.Các đột biến kháng thuốc được tìm thấy là K103NS, Y181C, G190AS,
K101E, V106AM, Y188CHL (kháng NNRTI), M184IV, T215DFISY, M41L,
K219EN, K70R, L210W, D67N (kháng NRTI) [142].
Tại Campuchia, trong nghiên cứu tiến hành năm 2009 trên 67 trường hợp
cho thấy tỷ lệ hiện mắc của HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV là
1,49%[74].Năm 2010, tại Trung Quốc, Liao và cộng sự đã báo cáo kết quả khảo sát
về HIVKT ở 1194 người nhiễm HIV chưa điều trị ARV tại 28 tỉnh của Trung Quốc
[43]. 26/676 trường hợp (3,8%) các trường hợp có ít nhất một đột biến HIVKT,

33. 22
trong đó có 3 mẫu có đột biến với nhóm PI: M461, N88D, V82A; 23 mẫu có đột
biến với các thuốc thuộc nhóm NRTI và NNRTI. Một nghiên cứu khác cũng được
thực hiện tại Trung Quốc vào năm 2006 trên 66 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV,
trong đó có 52 bệnh nhân chưa từng điều trị ARV trước đó [43]. Kết quả cho thấy
có 2 mẫu (4%) có đồng thời cả đột biến với nhóm NRTI và NNRTI.
Một nghiên cứu được tiến hành tại Malaysia vào năm 2006 trên 100 bệnh
nhân nhiễm HIV - 1 bắt đầu điều trị ARV nhưng chưa từng điều trị ARV trước đó
cho thấy chỉ có 1 trường hợp (1%) có đột biến với thuốc thuộc nhóm NNRTI
(Y181C), không có một trường hợp nào đột biến với thuốc thuộc nhóm PI [43].
Mối quan hệ giữa tiền sử sử dụng thuốc ARV trước đó và việc phát hiện các
đột biến kháng thuốc ở thời điểm ban đầu cũng đã được các nghiên cứu xem xét.
Một nhóm đối tượng trong các điều tra của WHO về kháng thuốc của HIV do mắc
phải trả lời một bộ câu hỏi về tiếp xúc thuốc ARV trước đó nhằm mục đích xác định
mối quan hệ giữa tiếp xúc thuốc ARV trước đó và kháng thuốc của HIV ở thời điểm
ban đầu [141]. Có 3464 người có cả thông tin về tiếp xúc ARV trước đó và có kết
quả giải trình tự gen; trong số này có 286 trường hợp (8.3%) có ghi nhận tiếp xúc
thuốc kháng retrovirus trước đó, 44 người trong số họ (15.4% của 286 người báo
cáo tiếp xúc trước đó) có một hay nhiều đột biến kháng RT ở thời điểm ban đầu.
Trái lại, 3178 người (89,7%) báo cáo không có tiếp xúc thuốc kháng retrovirus
trước đó, 124 người trong số họ (3,9% trong số 3178 người báo cáo không có tiếp
xúc) có một hay nhiều đột biến RT ở thời điểm ban đầu. Điều này gợi ý rằng những
người báo cáo có tiếp xúc trước đó với thuốc ARV có khả năng mang kháng thuốc
của HIV nhiều hơn tại thời điểm ban đầu (giá trị p < 0,001, Fisher exact test).
Như vậy, có thể nhận thấy rằng các đột biến HIVKT trước điều trị ARV chủ
yếu với các thuốc ARV thuộc nhóm NNRTI và NRTI, tỷ lệ đột biến với các thuốc
ARV thuộc nhóm PI rất thấp.

34. 23
1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV
Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải thường được tiến hành hiện nay theo
khuyến cáo của WHO là đánh giá tại thời điểm 12 tháng sau khi điều trị ARV.
WHO đã tiến hành một phân tích gộp trên 6370 người điều trị ARV được thu tuyển
từ các quốc gia trên thế giới, kết quả chi tiết cho từng khu vực được trình bày trong
bảng 1.3 [101]. Trong số 6370 người được thu tuyển, 4764 người hoàn tất điều tra
và có dữ liệu tại thời điểm kết thúc. Trong số đó, 3475 người còn sống và đang điều
trị ARV phác đồ bậc 1 sau 12 tháng, 7 người đã chuyển sang phác đồ bậc 2, 13
người ngừng điều trị, 294 người được chuyển ra cơ sở điều trị khác, 599 người mất
theo dõi, 362 người tử vong và 14 người có các kết điểm điều tra không thể phân
loại được. Khu vực Đông Nam Á có Ấn Độ và Indonexia là 2 nước có số liệu đưa
vào báo cáo này.
Bảng 1.8. Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc
Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm kết thúc
Vùng Dự phòng HIV
kháng thuốc (%
số người bắt đầu
điều trị)
Tính trên % số
người bắt đầu
điều trịa
Tính trên % số
người có tải lượng
HIV >1000 bản
sao/ml vàgiải trình
tự gen thành công
Có thể có HIV
kháng thuốc (%
số người bắt đầu
điều trịa
)
Vùng châu Phi 76,6% 4,7% 69,5% 18,8%
Đông Phi 79,4% 4,3% 63,7% 16,4%
Nam Phi 80,3% 4,7% 73,3% 15,0%
Tây/Trung Phi 59,9% 6,0% 74,5% 34,1%
Đông Nam Á 71,4% 8,9% 93,3% 19,7%
Chung 76,1% 5,1% 72,1% 18,8%
a: Loại trừ những người tử vong hoặc người được chuyển tới cơ sở điều trị ARV khác.
Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]
Theo bảng trên, thì tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công (có tải lượng
HIV dưới 1000 bản sao/ml) chung cho các quốc gia là 76,1%, trong đó cao nhật là

35. 24
tại Nam Phi, thấp nhất là tại Tây/Trung phi (59,9%). Tỷ lệ HIV kháng thuốc là
5,1%, cao nhất là tại 2 nước Ấn độ và Indonexia (8,9%), thấp nhất là khu vực Đông
Phi (,3%). Tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc cao 18,8%, cao nhất là khu vực
Tây và Trung Phi (34,1%), thấp nhất là Nam Phi (15%). Tỷ lệ có khả năng có HIV
kháng thuốc cao chủ yếu là liên quan đến sự tuân thủ điều trị của người bệnh, dẫn
đến tình trạng bỏ trị và mất dấu cao. Tây và Trung Phi là khu vực có tỷ lệ dự phòng
HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO (≥70% bệnh nhân đạt được ngưỡng
tải lượng HIV <1000 bản sao/ml) đồng thời cũng là khu vực có tỷ lệ kháng thuốc
cao và có khả năng có HIV kháng thuốc cao.
Phân bố đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV
được trình bày trong bảng 1.9.
Bảng 1.9. Phân bố đột biến HIV kháng thuốcở những người không đạt
được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhóm thuốc
Khu vực Số bệnh
nhân
Tỷ lệ các đột biến HIVKT trên bệnh nhân không đạt được
ngưỡng ức chế HIV sau 12 tháng điều trị ARV
NRTI
bất kỳ
NNRTI
bất kỳ
NRTI và
NNRTI
Thuốc bất kỳ
Châu Phi 239 59,8% 66,9% 57,3% 69,5%
Đông Phi 102 52,9% 61,8% 51,0% 63,7%
Nam Phi 90 64,4% 68,9% 60,0% 73,3%
Tây/Trung Phi 47 66,0% 74,5% 66,0% 74,5%
Đông Nam Á 30 83,3% 90,0% 80,0% 93,3%
Chung 269 62,5% 69,5% 59,9% 72,1%
Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]
Kết quả trên cho thấy gần 30% (27,9%) bệnh nhân có thất bại về vi rút
nhưng không phải do nguyên nhân về HIV kháng thuốc. Do đó nếu không có các
xét nghiệm gen HIV kháng thuốc thì gần 30% bệnh nhân này có thể sẽ được chuyển
sang phác đồ bậc 2 không cần thiết. Mặc dù có nhiều yếu tố ảnh hưởng, nhưng

36. 25
những người có tải lượng virus vượt quá 1000 bản sao/ml và không có kháng thuốc
có khả năng là đã có gián đoạn điều trị hoặc có tuân thủ rất kém. Các đột biến HIV
kháng thuốc được ghi nhận chủ yếu thuộc nhóm NRTI và NNRTI và không có đột
biến PI nào được xác định.
Các đột biến HIVKT thường gặp đối với nhóm NRTI là M184V (58,7%),
K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), các đột biến khác nhau tại vị trí T215
(5,6%) và K219 (4,8%). Có sự tích lũy một hay nhiều hơn một đột biến TAM trên
15,6% quần thể bệnh nhân thất bại virus học, trong đó 3,3% có nhiều hơn 3 TAM,
dẫn đến tình trạng kháng cao với tất cả các thuốc NRTI. Đột biến trên nhóm NNRTI
được tìm thấy gồm K101E (9,3%), K103N/S (29%), V106A/M (10,4%),
Y181C/I/V (29,4%), Y188C/H/L (6,7%) và G190A/S (17,5%)[101].
Tại Trung Quốc, nghiên cứu của Yuhua Ruan và cộng sự [89] trên 341 bệnh
nhân được thu thập năm 2007-2009 có 77,5% bệnh nhân duy trì điều trị đến 12
tháng. Sau 12 tháng đầu điều trị ARV, 85,7% có tải lượng HIV <1000 bản sao/ml.
Trong 38 trường hợp thất bại virus học (tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml), 34,2%
có chủng HIV mang ít nhất 1 đột biến kháng thuốc, tỷ lệ kháng trên từng nhóm
thuốc NNRTI, NRTI và PI lần lượt là 34,2%, 23,7% và 0%, trong đó 23,7% có tình
trạng đa kháng thuốc với NRTI và NNRTI. Các đột biến kháng thuốc chính chủ yếu
được tìm thấy trên nhóm NNRTI là K101E (15,8%), K103N/R/S (31,6%) và
G190A/S (18,4%), trên nhóm NRTI K70R (10,5%), M184V (23,7%).
Tại Nigeria, 283 bệnh nhân (2008-2009) tại thời điểm trước điều trị ARV
cótải lượng HIV trung vị 85.351 bản sao/ml (IQR 20.300-223.050) [94]. Chỉ có
62,5% bệnh nhân còn sống, được theo dõi và điều trị phác đồ bậc 1 đến thời điểm
12 tháng. Tỷ lệ dự phòng HIVKT thành công là 89,6%. Trong 18 bệnh nhân có
TLVR≥1000 bản sao/ml, 14 (77,8%) mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc. Tất
cả các trường hợp này đều có mức độ kháng từ trung bình đến cao trên nhóm
NNRTI hoặc NRTI, 78,6% kháng với cả hai nhóm thuốc này. Không có đột biến

37. 26
chính kháng PI nào được tìm thấy. Các đột biến kháng thuốc được chọn lọc chủ yếu
là M184V (83,3%), K103N (38,9%) và Y181C (44,4%).
Có khả năng có HIV kháng thuốc:
Trong nghiên cứu phân tích gộp trên thì 18,8% (722 bệnh nhân) có khả năng
có HIV kháng thuốcgồm 75 bệnh nhân có tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml sau 12
tháng nhưng không có đột biến, 13 bệnh nhân ngừng điều trị, 599 bệnh nhân mất
dấu, không theo dõi được, 35 bệnh nhân có tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml nhưng
không có kết quả HIVKT.
Một số báo cáo về tình hình HIV kháng thuốc mắc phải ở các nước thu nhập
cao cho thấy kháng NRTI là dạng thường gặp nhất của HIVKT ở người có thất bại
điều trị ARV, sau đó là NNRTI và PI[101]. Trong số 1.988 người thất bại với điều
trị ARV từ 2000 đến 2004 tại 15 nước châu Âu, có 80,7% số bệnh nhân có ít nhất
một đột biến kháng thuốc (NRTI 75.5%, NNRTI 48.5%, PI 35.8%). Tình trạng HIV
kháng với bPI được ước tính là dưới 25%. Các kết quả tương tự được quan sát thấy
ở một đánh giá 16.511 kiểu gen kháng thuốc từ 11.492 bệnh nhân đã được điều trị ở
7 quốc gia châu Âu từ 1999 đến 2008: 80,1% có ít nhất một đột biến kháng thuốc
(NRTI 67,2%, NNRTI 53,7%, PI 32,4%), với 17,2% có kháng với ba nhóm NRTI,
NNRTI và PI. Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, cho thấy có sự giảm đề kháng
chung với NRTI và PI nhưng không giảm đối với NNRTI ở những người có thất bại
điều trị ARV [101].
Mặc dù bằng chứng vẫn hạn chế và cần có thêm các nghiên cứu, nhưng các
nghiên cứu khác cũng quan sát được xu hướng giảm của tỉ lệ HIV kháng thuốcmắc
phải tại các nước có thu nhập cao. Phát hiện này có thể là do việc sử dụng các phác
đồ bậc một và bậc hai được cải tiến với khả năng ức chế sự tái bản của HIV lớn
hơn. Trong số 5.422 trường hợp ở British Columbia, tỉ lệ HIV kháng thuốc mắc
phải ở những người đang điều trị ARV đã giảm hơn 12 lần từ 1996 đến 2008, và sự
ức chế HIV tăng từ 64,7% năm 2000 lên 87,7% năm 2008 [48].

38. 27
1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam
1.4.1. Tình hình điều trị ARV
Kể từ ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện vào năm 1990, đến cuối năm
2013, số người nhiễm HIV còn sống được báo cáo trên toàn quốc là 217.801 người,
trong đó có 67.137 người chuyển sang giai đoạn AIDS và lũy tích các trường hợp tử
vong 69.261 người [1]. Dịch HIV có xu hướng chững lại và trong giai đoạn tập
trung. Số người nhiễm HIV được phát hiện giảm dần từ năm 2008 trở lại đây. Tỷ lệ
nhiễm HIV trong quần thể dễ nhiễm HIV như người tiêm chích ma túy (TCMT) và
phụ nữ hành nghề mại dâm (PNMD) có xu hướng giảm xuống [12]. Theo kết quả
giám sát trọng điểm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm TCMT giảm từ 29,4% vào
năm 2001 xuống 11,6% vào năm 2012, trong nhóm PNMD từ 4,7% vào năm 2001
xuống 2,7% vào năm 2012 [11]. Kết quả giám sát hành vicho thấy tỷ lệ nhiễm HIV
Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị từ
cuối năm 2005. Đến tháng 12/2013, trên toàn quốc có 82.071 người nhiễm HIV
đang được điều trị ARV[1], tăng 31 lần so với cuối năm 2005. Tốc độ tăng trưởng
người nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc ARV được trình bày tại biểu đồ 1.2.
Biểu đồ 1.2. Số lượng người nhiễm HIV được điều trị ARV qua các năm
5002,670
7,818
15,273
25,597
36,008
46,824
57,663
68,883
77,867
16 42 428 939 1,4621,987
2,668 3,261 3,828 4,204
-
10,000
20,000
30,000
40,000
50,000
60,000
70,000
80,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Biểu đồ: Số bệnh nhân điều trị ARV theo năm
Người lớn
Trẻ em

39. 28
Trung bình mỗi năm có trên 10.000 người nhiễm HIV được đưa vào điều trị
ARV. Cuối năm 2013 đã có 60% người lớn nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được
điều trị bằng thuốc ARV [1]. Độ bao phủ điều trị ARV ở trẻ em cũng tăng lên tương
ứng từ 15,7% vào năm 2005 lên 49,7% vào năm 2009 lên 83% vào năm 2013.
Các phác đồ điều trị ARV tại Việt Nam đã được cập nhật theo khuyến cáo
của Tổ chức Y tế thế giới. Năm 2000, là năm đầu tiên Việt Nam ban hành Hướng
dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS với phác đồ ARV được khuyến cáo vào thời
điểm đó là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV hoặc phác đồ kết hợp 3 loại thuốc
ARV tùy thuộc vào giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng HIV[7].
Phần lớn bệnh nhân được điều trị ARV lúc đó là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV
với số lượng rất hạn chế và dùng không liên tục. Công tác tư vấn tuân thủ điều trị
cũng chưa được nhấn mạnh, chưa có các hướng dẫn về quy trình chuẩn bị bệnh
nhân trước điều trị [7]. Năm 2005, hướng dẫn quốc gia về chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS đã được Bộ Y tế sửa đổi, theo đó phác đồ điều trị gồm sự kết hợp của 3
thuốc ARV và vấn đề đảm bảo tuân thủ điều trị ARV đã được đề cập. Phác đồ bậc 1
được khuyến cáo bao gồm hai thuốc NRTI kết hợp với một thuốc NNRTI. Hướng
dẫn này cũng đề cập đến việc dùng phác đồ bậc 2 khi có sự thất bại miễn dịch học.
Quy trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng vi rút HIV đã được Bộ Y tế ban
hành năm 2006, trong đó nhấn mạnh sự cần thiết của tuân thủ điều trị của bệnh
nhân HIV khi điều trị thuốc HIV, đề ra các bước chuẩn bị bệnh nhân trước khi điều
trị bằng thuốc ARV.
Tiêu chuẩn đưa bệnh nhân vào điều trị ngày càng mở rộng cập nhật theo
khuyến cáo của WHO. Năm 2005, bệnh nhân được chỉ định điều trị khi số lượng tế
bào TCD4 là ≤200 tế bào/mm3
, năm 2009 là ≤ 250 tế bào/mm3
, năm 2011 là ≤ 350
tế bào/mm3
[3]. Các phác đồ điều trị ARV bậc 1 cũng được cập nhật theo khuyến
cáo của WHO. Hiện nay phác đồ chính điều trị ARV bậc 1 là TDF/3TC/EFV hoặc
TDF/3TC/NVP.

40. 29
Quy trình quản lý bệnh nhân điều trị ARV đã được thống nhất trên toàn
quốc. Bệnh nhân tái khám và lĩnh thuốc hằng tháng. Tại tất cả các lần khám, bệnh
nhân đều được đánh giá về việc tuân thủ điều trị ARV của họ tại nhà, hỏi về số lần
quên uống thuốc. Xét nghiệm CD4 được tiến hành định kỳ 6 tháng/lần.
Hệ thống cung ứng thuốc ARV thống nhất được thiết lập trên toàn quốc và
do Cục Phòng, chống HIV/AIDS điều phối. Hiện nay toàn bộ thuốc ARV đều được
cấp miễn phí từ các nguồn ngân sách nhà nước và các nguồn tài trợ.
Khi bệnh nhân có thất bại điều trị với các thuốc ARV bậc 1, bệnh nhân sẽ
được chuyển sang điều trị ARV phác đồ bậc 2. Theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị
HIV/AIDS được cập nhật năm 2011, thất bại điều trị ARV bậc 1 được phân thành 3
loại: 1) thất bại về lâm sàng; 2) thất bại về miễn dịch và; 3) thất bại về vi rút. Người
bệnh sẽ được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi có thất bại về miễn dịch hoặc thất bại
về vi rút và có tuân thủ điều trị tốt. Ngưỡng tải lượng HIV được xem là thất bại vi
rút là 5.000 bản sao/ml [5].
1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam
Hiện nay có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc tại Việt Nam. Các
nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân
có thất bại điều trị về lâm sàng hoặc miễn dịch, và nghiên cứu về HIV kháng thuốc
do lây truyền. Việt Nam chưa có một theo dõi tiến cứu nào về HIV kháng thuốc
mắc phải trên bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV. Có một số nghiên cứu về HIV kháng
thuốc lây truyền, HIV kháng thuốc trên người nhiễm HIV mạn tính (nhiễm lâu năm)
và chưa được điều trị ARV hoặc trên bệnh nhân được xác định là thất bại điều trị về
miễn dịch hoặc lâm sàng. Có một nghiên cứu theo dõi về sự xuất hiện của HIV
kháng thuốc nhưng trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV.
Trong giai đoạn 2001 – 2009, có 7 nghiên cứu HIV kháng thuốc trên người
nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV được thực hiện và báo cáo. Kết quả cho
thấy có 6,3% - 7,6% trường hợp nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV tại một số
tỉnh phía Bắc và phía Nam có đột biến HIV kháng thuốc, trừ Hải Phòng là

41. 30
2,9%[136], [121]. Trong các nghiên cứu này, đột biến HIV kháng thuốc chủ yếu
xảy ra với nhóm NRTI, dao động từ 1,1% đến 4,5% trong giai đoạn 2001 – 2007 và
từ 4,8% đến 6,5% trong giai đoạn 2008 – 2009. Tỷ lệ HIV kháng thuốc trong nhóm
PI được tìm thấy dưới 2%. Trong số các đột biến nhóm NRTI, các đột biến xuất
hiện nhiều nhất là M184I/V và đột biến TAM bao gồm M41L, D67N, K70R,
T215F, L210W, và K219E/Q (5 nghiên cứu). 3 đột biến thường thấy ở nhóm
NNRTI là Y181 C (6 nghiên cứu), K103N (5 nghiên cứu) và G190A (5 nghiên
cứu). Đối với nhóm PI, M46I/I là đột biến thường gặp hơn các đột biến PI khác (3
nghiên cứu).
Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc trên bệnh nhân thất bại điều trị ARV
phác đồ bậc 1 đã được thực hiện tại Việt Nam trong giai đoạn 2006 – 2010. Trong
một số nghiên cứu được thực hiện tại thành phố Hồ Chí Minh từ 2007 – 2009, tỷ lệ
HIV kháng thuốc trên nhóm bệnh nhân thất bại điều trị tại thành phố Hồ Chí Minh
dao động từ 49% - 55% ở người lớn và 50% ở trẻ em [47], [93], [16], [22],. Trong
các quần thể này, tỷ lệ có HIV kháng thuốc với các thuốc thuộc nhóm NRTI dao
động từ 47% - 87% và với nhóm NNRTI dao động từ 37% - 78%. Đặc biệt tỷ lệ
kháng với nhóm thuốc PI ở mức độ thấp (<5%). Phân bố các đột biến HIV kháng
thuốc trong nghiên cứu này là 33% - 35% đối với các đột biến TAM, 32% - 48%
đối với các đột biến M184I/V. Đối với nhóm NNRTI, K103N, Y181C/I/V,
G190A/S và Y188L là những đột biến thường quan sát được trong nghiên cứu này.
Một nghiên cứu thuần tập theo dõi sự xuất hiện của HIVKT trên quần thể
đang điều trị ARV và chưa có các đột biến HIVKT được thực hiện tại Bệnh viện
Bệnh Nhiệt đới trung ương từ 2007 – 2009 [18], [19], [20], [21]. Trong nghiên cứu
này, tất cả các bệnh nhân đang điều trị ARV bậc 1, được đo tải lượng HIV. Các
trường hợp có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml được giải trình tự và xác định
các đột biến gen HIVKT. Các trường hợp có tải lượng HIV HIV dưới 1000 bản
sao/ml được theo dõi liên tục trong 24 tháng để đánh giá về sự xuất hiện HIVKT.
Kết quả cho thấy tỷ lệ HIVKT trên bệnh nhân đang điều trị ARV là 15,2% trong đó
kháng với nhóm NRTI và NNRTI cùng là 15,2% và kháng với nhóm PI là 0,7%. Ở

42. 31
nhóm đang điều trị ARV nhưng có tải lượng HIV được ức chế, tỷ lệ mới mắc tích
lũy của đột biến đề kháng nhóm NRTI sau 24 tháng 6.6%, nhóm NNRTI là 7% và
nhóm PI là 0%.
Có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc lây truyền cũng đã được thực
hiện tại Hà Nội và TP Hồ Chí Minh. Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá tình
trạng nhiễm HIV do lây truyền, tức là người nhiễm HIV bị nhiễm phải chủng HIV
kháng thuốc từ trước. Quần thể nghiên cứu là người nhiễm HIV tuổi trẻ dưới 22, lần
đầu tiên phát hiện nhiễm HIV và chưa điều trị ARV bao giờ. Trong một nghiên cứu
được thực hiện tại Hà Nội vào năm 2006, tỷ lệ HIV kháng thuốc lây truyền trong
quần thể này là <5% [75], được đánh giá là ở mức độ thấp [116] với tất cả các nhóm
thuốc NRTI, NNRTI. Theo nghiên cứu được thực hiện tại 6 phòng tư vấn xét
nghiệm HIV tại thành phố Hồ Chí Minh vào năm 2007 – 2008 thì tỷ lệ HIV kháng
thuốc lây truyền <5%, ở mức độ thấp [44].
Có một số hạn chế trong việc giám sát HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh
nhân đang điều trị ARV trong các nghiên cứu đề cập ở trên. Các nghiên cứu cắt
ngang không cho phép lượng giá các đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt
đầu điều trị, không lượng giá được tiền sử điều trị ARV của các bệnh nhân khi bắt
đầu điều trị ARV, không đánh giá được tình trạng có khả năng có HIV kháng thuốc
bao gồm các trường hợp mất dấu, ngừng điều trị xảy ra trước khi mà điều tra cắt
ngang thực hiện. Điều tra cắt ngang cũng không lượng giá được tình trạng bệnh
nhân trước thời điểm thất bại điều trị phải chuyển sang phác đồ bậc 2 cũng như các
yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện của HIV kháng thuốc của bệnh nhân.
Lý do cơ bản để thời gian theo dõi HIVKT sau 12 tháng là do mặc dù chỉ cần
từ 3- 6 tháng là có thể đánh giá được hiệu quả của một phác đồ ARV nhưng không
đủ để đánh giá hiệu quả của chương trình điều trị ARV [57]. Việc đánh giá hiệu quả
của chương trình điều trị ARV còn tính đến việc làm thế nào để chương trình đảm
bảo được việc duy trì người bệnh tại cơ sở điều trị và cung ứng các dịch vụ điều trị

43. 32
ARV một cách liên tục. Tình trạng mất dấu, sự tuân thủ điều trị không tốt của người
bệnh thường xảy ra sau 6 tháng điều trị ARV [57].
Tại Việt Nam, hiện vẫn chưa có các phân tích về thực trạng thực hành dự
phòng HIV kháng thuốc, tình hình cảnh báo sớm HIVKT ở cấp độ cơ sở điều trị
cũng như chưa có các nghiên cứu theo dõi dọc đánh giá về thực trạng và các yếu tố
ảnh hưởng đến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV bậc 1. Trong bối
cảnh mở rộng điều trị ARV như hiện nay việc đánh giá về tình hình dự phòng HIV
kháng thuốc ở cấp độ cơ sở và xác định tỷ lệ hiện nhiễm HIV kháng thuốc trên quần
thể bệnh nhân đang điều trị ARV là rất cần thiết trong việc xây dựng các hướng dẫn
phù hợp đối với chiến lược mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại Việt Nam.

44. 33
Chương 2
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp được Tổ chức Y tế thế giới
khuyến cáo cho các nghiên cứu về HIV kháng thuốc.
2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị
HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012
2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Người nhiễm HIV điều trị ARV phác đồ bậc 1;
- Có thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu tại thời điểm thu thập
đối với từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc.
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc điều trị ARV phác đồ bậc 2.
- Có thời gian bắt đầu điều trị ARV không phù hợp với thời gian yêu cầu của
từng chỉ số trong việc thu thập mẫu.
2.1.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện ở 42 phòng khám ngoại trú
(PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại 23 tỉnh, thành phố (Phụ lục 1). Các
PKNT được lựa chọn theo các tiêu chí dưới đây:
- Là cơ sở đang điều trị ARV từ ít nhất một năm trở lên
- Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện
- Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung và miền Nam
Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 đến tháng 12/2012.

45. 34
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả cắt ngang.
Tại các cơ sở nghiên cứu được lựa chọn, nhóm nghiên cứucùng với các cán
bộ làm việc tại các PKNT điều trị HIV/AIDS lựa chọn các bệnh án theo khung thời
gian của từng năm thu thập số liệu đối với từng chỉ số nghiên cứu cụ thể.
2.1.2.2. Các chỉ số nghiên cứu và khung thời gian thu thập từng chỉ số:
Mặc dù WHO khuyến cáo thu thập 8 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc,
nhưng căn cứ theo thực trạng điều trị ARV tại Việt Nam, sau khi tham vấn ý kiến
của các chuyên gia WHO, nhóm nghiên cứu quyết định lựa chọn 5 chỉ số để đưa
vào nghiên cứu, bao gồm:
1. Chỉ số 1: Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng
dẫn của Bộ Y tế (EWI 1);
2. Chỉ số 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị
ARV phác đồ bậc 1 (EWI 2);
3. Chỉ số 3: Tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm
12 tháng sau điều trị (EWI 3);
4. Chỉ số 4: Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) trong vòng 12 tháng
sau điều trị ARV bậc 1;
5. Chỉ số 5: Số tháng trong năm cơ sở điều trị không hết bất kỳ loại thuốc
ARV (EWI 5).
Có 3 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc được WHO khuyến cáo nhưng
nhóm nghiên cứu quyết định không đưa vào nghiên cứu gồm:
- Chỉ số lĩnh thuốc đúng hẹn
- Chỉ số tuân thủ điều trị qua đếm số viên thuốc còn lại

46. 35
- Chỉ số về tỷ lệ bệnh nhân đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV (<1000
bản sao/ml) sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1.
Lý do bỏ 3 chỉ số trên là do tại Việt Nam, lịch lĩnh thuốc thường trùng với
lịch tái khám. Chỉ số tuân thủ qua đếm số viên thuốc ARV không thực hiện được vì
trong quy trình điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam không có nội dung đánh giá tuân
thủ điều trị của bệnh nhân bằng việc đếm các viên thuốc còn lại. Chỉ số về đạt
ngưỡng ức chế tải lượng HIV không được thực hiện vì Việt Nam không thực hiện
việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy.
Khung thời gian thu thập mẫu với từng chỉ số nghiên cứu:
Đối với các chỉ số EWI 1 (kê đơn theo phác đồ ARV bậc 1 do Bộ Y tế khuyến
cáo), EWI 2 (tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị), EWI 3 (tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12
tháng điều trị):Thời gian các mẫu được lựa chọn cho từng năm thu thập số liệu, cụ
thể như sau:
Năm 2010: nhóm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2009.
Năm 2011: nhóm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2010.
Năm 2012: nhóm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2011.
Đối với các chỉ số EWI 4 (tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn):Tất cả
bệnh nhân đang điều trị ARV đến hẹn theo lịch vào quý 4 của năm trước năm thu
thập số liệu.
Đối với chỉ số EWI 5: Cung ứng thuốc liên tục: Số tháng mà trong kho của
cơ sở điều trị không bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào đang được kê cho bệnh nhân,
khung thời gian thu thập mẫu là 12 tháng của năm trước năm thu thập. Cụ thể việc
thu thập số liệu thực hiện năm 2010 thì thu thập báo cáo tình hình sử dụng và tồn
kho thuốc ARV của năm 2009; đánh giá năm 2011 thì thu thập báo cáo của năm
2010 và năm 2012 thì thu thập báo cáo của năm 2011.Thông tin được thu thập từ
các báo cáo tình hình xuất nhập thuốc ARV tại khoa dược, thời gian chọn mẫu phụ
thuộc vào năm thu thập số liệu.

47. 36
2.1.2.3. Cỡ mẫu
Công thức tính cỡ mẫu cho mỗi chỉ số được thực hiện theo khuyến cáo của
WHO đối với việc đánh giá các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc[103]:
N = n0 / (1 + (n0-1)/n); n0 = Z2
*p*(1-p) / e2
Trong đó:
Z = 1,96; p = 0,5 (tỷ lệ hiện mắc ước tính của mỗi chỉ số); e = độ chính xác =
0,07 (dựa trên khoảng tin cậy 95% với sai lệch ±7%); n = Số bệnh nhân điều trị
ARV tại mỗi cơ sở điều trị.
Tuy nhiên, căn cứ theo báo cáo về tình hình điều trị thực tế tại các cơ sở điều
trị, nhóm nghiên cứu quyết định thu nhận tất cả bệnh án của các bệnh nhân đáp ứng
đủ tiêu chuẩn tại các cơ sở tham gia nghiên cứu đối với tất cả các chỉ số nghiên cứu.
Cụ thể, số bệnh án đã được thu thập được trình bày trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập
cho từng chỉ số theo các năm
Các chỉ số Số bệnh án/báo cáo thu thập theo từng
năm
2010 2011 2012
EWI 1 Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn
đúng phác đồ theo quy định của
Bộ Y tê
5.122 4.542 4.678
EWI 2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị
trong vòng 12 tháng sau bắt
đầu điều trị ARV
5.631 4.778 4.727
EWI 3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ
điều trị ARV bậc 1 sau 12
tháng
5.631 4.778 4.727
EWI 4 Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám
đúng hẹn trong quý
4.365 5.134 5.536
EWI 5 Số tháng trong năm cơ sở
không hết bất kỳ loại thuốc
ARV nào (báo cáo tình hình
tồn kho thuốc tại cơ sở điều trị)
12 12 12

48. 37
2.1.3.Thu thập mẫu:
2.1.3.1 Xây dựng và thử nghiệm bộ công cụ:
Công cụ thu thập số liệu được thiết kế theo biểu mẫu thu thập số liệu đã
WHO khuyến cáo năm 2009[103]. Các biểu mẫu được thử nghiệm, chỉnh sửa và
được các thành viên trong nhóm nghiên cứu thống nhất sử dụng. Trước khi thử
nghiệm công cụ, các thành viên tham gia nghiên cứu được tập huấn về cách thức
thu thập số liệu, các vấn đề có thể xảy ra trong quá trình thu thập số liệu và cách
giải quyết, đạo đức nghiên cứu.
Bộ công cụ thu thập số liệu gồm:
- Mẫu thực hành kê đơn phác đồ điều trị ARV ban đầu: thu thập tất cả các
phác đồ ARV đầu tiên được bác sĩ kê cho bệnh nhân được bắt đầu điều trị tại từng
cơ sở, không tính bệnh nhân điều trị từ nơi khác chuyển đến. Các thông tin được thu
thập bao gồm mã bệnh nhân, các phác đồ ARV được bác sĩ chỉ định (Mẫu phụ lục
2a với bệnh nhân người lớn và phụ lục 2b với bệnh nhân trẻ em).
- Mẫu theo dõi tình hình bệnh nhân còn sống và bệnh nhân còn duy trì phác
đồ ARV bậc 1: Các thông tin được thu thập cho từng nhóm bệnh nhân trong mỗi
tháng điều trị của năm thu thập số liệu. Các thông tin này bao gồm số bệnh nhân bắt
đầu điều trị, số chuyển tới, số chuyển đi, số tử vong, số còn sống và đang điều trị
ARV bậc 1, số còn sống và đang điều trị ARV bậc 2, số còn sống nhưng ngừng điều
trị (Phụ lục 3).
- Mẫu thu thập bệnh nhân bỏ trị: Ghi lại thông tin về bệnh nhân không đến
tái khám trên 3 tháng. Các thông tin thu thập bao gồm mã bệnh nhân, ngày bắt đầu
điều trị, ngày bệnh nhân đến khám cuối cùng và ngày hẹn khám cuối cùng. Thông
tin về lý do bỏ trị và ngày quay lại điều trị nếu có cũng được thu thập (Phụ lục 4).
- Mẫu về tái khám đúng hẹn: Các thông tin được thu thập bao gồm mã bệnh
nhân, ngày khám và ngày hẹn khám lại của lần khám gốc (lấy lần khám trong tháng