thérapeutique

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  1. 1. ESSAIS CLINIQUES Dr B. DIQUETAventisInternat 367 Principes méthodologiques et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques Pharmacologie clinique Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U ESSAIS CLINIQUES ⇒ évaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement dans une indication définie ASPECTS ÉTHIQUES PRINCIPES MÉTHODOLOGIQUES ⇒ définie par la loi Huriet-Sérusclat (J.O. 22/12/1988 modifiée • Le protocole décrit : les traitements, les sujets, le plan expérimental 25/01/1990) relative à la protection des personnes qui se prêtent à (groupes //, croisé, carré latin…), l’aveugle ou le double aveugle, le nombre des recherches biomédicales fixe le cadre juridique de la recherche. de sujets nécessaires pour mettre en évidence l’effet recherché (calcul de • L’essai clinique doit toujours être précédé de la rédaction d’un puissance), les critères de jugements de l’efficacité et la méthode statistique protocole détaillé précisant le Promoteur de l’essai et d’analyse des résultats. l’Investigateur. Celui-ci est responsable de la soumission • Deux types d’essais : du projet à un Comité Consultatif de Protection des Personnes - l’essai d’efficacité classique cherche à déterminer si un traitement est plus participant à le Recherche Biomédicale (CCPPRB). L’aval efficace qu’un placebo ou qu’un traitement de référence (quand il existe du CCPPRB est nécessaire avant de débuter l’essai. dans l’indication évaluée). L’absence de différence statistique entre les • L’information et le consentement éclairé et signé du sujet sain deux traitements n’est pas synonyme d’équivalence. (phase I) ou du patient (phase I, II et III) est indispensable. - l’essai d’équivalence vise à démontrer qu’un traitement est équivalent à une • Le principe de base est la comparaison de différents traitements référence et doit être conçu et défini a priori dans cette optique. ou modes de prévention attribués par tirage • Analyse des résultats : par ordre décroissant de conviction au sort (randomisation) garantissant que les facteurs autres que 1) analyse en Intention de Traitement (ITT), où tous les patients sont inclus dans les traitements sont contrôlés. l’analyse pour le traitement qui leur a été attribué par la randomisation et les manquants et perdus de vue sont considérés comme des échecs. 2) Last Observation Carried Forward (LOCF) où la dernière observation disponible est analysée comme si l’essai était allé à son terme. 3) Per protocole où les données disponibles à la fin de l’essai rentrent dans la comparaison quels que soient les sorties d’essai ou les perdus de vue. JUIN 1999
  2. 2. LA RELATION DOSE-EFFET Dr B. DIQUETAventisInternat 368 DANS LA PRESCRIPTION DU MÉDICAMENT Pharmacologie clinique Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U Pharmacocinétique Passage tissulaire Fixation réversible sur le récepteur EFFET SECONDAIRE Absorption, distribution, métabolisme, élimination CONCENTRATION CONCENTRATION AU SITE D’ACTION EFFET DOSE CIRCULANTE ex : modif. PA, glycémie (récepteur) PHARMACODYNAMIQUE évalué sur : EFFET THÉRAPEUTIQUE - marqueurs de substitution, - clinique (ex : ↓ mortalité) RELATION DOSE-EFFET RELATION HABITUELLE Emax . C CAS PARTICULIERS E = ----------------- CE50% + C• Pour un effet donné, représentation • Chaque effet - thérapeutique où : E = effet • Fixation IRRÉVERSIBLE sur le récepteur par un modèle Emax - pharmacologique Emax = effet maximum Le modèle est différent (effet maximum) - indésirable CE50 = concentration d’agoniste produisant 50% (exemple : aspirine et inhibition de la - Courbe sigmoïde a sa propre courbe concentration- de l’Emax cyclooxygénase plaquettaire). - Effet ↑ avec la concentration effet (dose-effet) = exposant exprimant la sigmoïdicité de la courbe, L’effet n’est plus relié à la dose ou à la puis plafonne • plus la différence entre dose efficace sans signification pharmacologique concentration et dose toxique est grande plus la Relation concentration-effet marge thérapeutique est grande z = 2 x plus efficace que y • Courbe en cloche (en U inversé) Max Effet 100 z 100 Effet Effet plus efficace Quand la dose ↑ au-delà 80 d’un seuil l’effet ↓ thérapeutique 50 (ex : nortryptiline) x et y x y la relation est même y = 10 x moins (%) apparemment indésirable efficacité puissant que x 50 CE50 linéaire entre CE50 CE50 conséquence thérapeutique Effet DE50 20% et 80% du max 0 CE50 CE50 10 100 1000 Il faut tenter de ↓ la dose DE50 DE50 log concentration (ou dose) pour ↑ effet 20 Concentration / Dose 0 !PUISSANCE ≠ EFFICACITÉ log concentration log dose La CE50 (DE50) traduit la puissance d’un agoniste : - très informatif de comparer les doses de différentes Courbe sigmoïde liant l’intensité de l’effet molécules produisant la même amplitude d’effet au logarithme de la concentration (dose) plasmatique du médicament. - peu intéressant de comparer les effets produits par les mêmes doses de différents agonistes JUIN 1999
  3. 3. Dr M. MOLINIER-JASSON CRITÈRES D’IMPUTABILITÉ DES ACCIDENTSAventisInternat 369 D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE Centre Régional de PharmacoVigilance Hôpital de la Pitié-Salpétrière, AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U Paris• Imputabilité : probabilité de la relation de cause à IMPUTABILITÉ IMPUTABILITÉ effet entre un événement indésirable et un INTRINSÈQUE EXTRINSÈQUE médicament, définie par un score. varie dans le temps en fonction• Sa détermination repose sur des critères : éléments de la connaissance du médicament objectifs, sensibles et reproductibles, totalement et de l’effet indésirable indépendants les uns des autres.• Notification obligatoire de tous les effets indésirables d’origine médicamenteuse aux centres de pharmacovigilance CRITÈRES CHRONOLOGIQUES CRITÈRES SÉMIOLOGIQUES CRITÈRES BIBLIOGRAPHIQUES Éléments permettant de relier le médicament et l’effet Éléments permettant d’établir une éventuelle origine Probabilité à priori, indépendamment de la indésirable en fonction du délai d’apparition et/ou médicamenteuse à une pathologie, pour le malade chronologie et de la sémiologie, de la d’amélioration de l’évènement par rapport au médicament considéré. relation entre l’évènement et le médicament. Cinétique du produit ou de ses métabolites (1/2 vie, VD, Eléments pathognomoniques pour le médicament (anticorps, élimination, etc… effet pharmacologique, etc) Livres de référence : Vidal, Meylers, Martindale. Evolution spontanée de la pathologie Autres étiologies non médicamenteuses éliminées (s’appuie Publications isolées ou séries de cas dans sur les consensus d’experts : voir ex.compl., avis spécialisés littérature internationale (bases de données) C0 : médicament absent au moment de l’apparition de l’effet etc) Notifications aux CRPV et au fabricant indésirable C1 : médicament présent au moment de l’effet indésirable, S0 : autre étiologie non médicamenteuse trouvée B0 : aucun cas retrouvé évolution inconnue ou pas d’amélioration à l’arrêt/ou bien C2 S1 : toutes les autres étiologies non éliminées (bilan sommaire) B1 : quelques cas isolés + rechallenge négatif S2 : presque toutes les étiologies éliminées (bilan important B2 : séries de cas C2 : médicament présent au moment de l’effet et régression à mais incomplet) B3 : dans les livres de référence l’arrêt S3 : toutes les étiologies éliminées (bilan exhaustif) ou bien C3 : C2 + rechallenge positif (même condition, même dose, même élément pathognomonique du médicament effet) C0 C1 C2 C3 I3 : vraisemblable S0 I0 I0 I0 I0 I2 : plausible S1 I0 I1 I1 I3 I1 : douteuse S2 I0 I1 I2 I3 Compatible S3 I0 I2 I3 I4 Score d’imputabilité globale I0 Incompatible JUIN 1999
  4. 4. Dr M. MOLINIER-JASSON AFFECTIONS IATROGÉNIQUESAventisInternat 370 liées à l’emploi des médicaments et du matériel à usage médical courant : principales causes, circonstances favorisantes, prévention Centre Régional de PharmacoVigilance Hôpital de la Pitié-Salpétrière, AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U Paris • Iatrogénèse = problème de santé publique MÉCANISMES DE LA IATROGENESE • Un médicament = principe actif + métabolites + excipients • Prévention de la iatrogénie = pharmaco, hémo et matériovigilance PHARMACOLOGIQUE IMMUNO-ALLERGIQUE TOXIQUE INFECTIEUX THÉSAURISMOSE• Par non sélectivité pour un • Reconnu sur : début brutal, • Souvent concentration ou dose • Par contamination exogène : • Accumulation d’un récepteur ou un site de récepteur atteinte polyviscérale, dépendante (toxicité directe, bactérienne, virale ou autre médicament ou d’un produit (ex : dyskinésies sous éosinophilie sanguine, phototoxicité, carence vitaminique) (ex : dépôts cornéens sous neuroleptiques) AC antimédicament, tests amiodarone)• Pharmacodynamique : tolérance cutanés positifs (tachyphylaxie)• Pharmacocinétique (interaction, ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ facteur de risque)• Pharmacodépendance (physique PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION et psychique), sevrage • Surveillance ⇓ • Interrogatoire +++ • Préférer les marges thérapeutiques • Matériel à usage unique • Pas de réintroduction de la même larges • Surveillance des produits d’origine • Limitation de la dose totale classe chimique • Adaptation posologique humaine ou animale (retrait des cumulée PRÉVENTION • Désensibilisation • Respect des contre-indications lots contaminés, traçabilité• Médicaments sélectifs obligatoire pour les dérivés du• Réduction des interactions FACTEURS DE RISQUE sang...)• Arrêt progressif des traitements... GROSSESSE ÂGES EXTRÊMES POLYMORPHISME PATHOLOGIES INTERACTIONS GÉNÉTIQUE SOUS-JACENTES• Tératogénèse possible si (nouveau-né, vieillard) • Incompatibilités physico- passage trans-placentaire • Immaturité et/ou • ATCD personnels et familiaux • Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque... chimiques, métaboliques, pendant l’organogénèse dépassement des systèmes • Dépistage d’un éventuel déficit • Glaucome, adénome prostatique... pharmacodynamiques (fixation de détoxification enzymatique (ex : G6PD) • Dialyse... protéique, induction ou inhibition • ATCD allergiques enzymatique, élimination...) ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION• Éviter les médicaments • Adaptation posologique • Respect des contre-indications • Respect des contre-indications • Limiter le nombre des médicaments tératogènes selon les fonctions • Connaissance des voies de • Surveillance et adaptation• Éviter les médicaments récents métabolisation et d’élimination posologique • Adaptation posologique • Respect des contre-indications • Interrogatoire JUIN 1999
  5. 5. SUBSTANCES INOTROPES POSITIVES Dr J.F. PATRATAventisInternat 371 (DIGITOXINE et DIGOXINE) Diagnostic, évolution Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES (inotropes ⊕) • Inhibition de la pompe Na/K ATPase • Diminution de la période réfractaire du myocarde • Augmentation de la période réfractaire du tissu de conduction CÉDILANIDE DIGOXINE DIGITOXINE • Action rapide • Action lente • Action lente • 1/2 vie = 30 h • 1/2 vie = 36 h • 1/2 vie = 4 à 6 jours • Début daction = 30 mn • Début daction = 2 h • Début daction = 4 à 5 h • Elimination urinaire • Elimination urinaire • Elimination digestive (30 %) et urinaire (70 %) • Posologie : 1/2 à 1 ampoule x 3/j • Métabolisme rénal à 80 % • Métabolisme hépatique • Posologie : 1/2 à 1 cp/j • Posologie : 1/2 à 1 cp/j INDICATIONS PRÉCAUTIONS CONTRE-INDICATIONS • Insuffisance cardiaque (surtout en AC / FA) index thérapeutique faible • BAV non appareillés • Troubles du rythme supra-ventriculaires précautions si insuffisance rénale (digoxine) • TV et ESV polymorphes (AC / FA, flutter, TSA) • Adaptation au taux sanguins : - digoxine : 0,5 à 2,4 g/l • Syndrome de WOLF PARKINSON WHITE - digitoxine : 5 à 25 g/l • Hypokaliémie, hypercalcémie • Surveillance de la kaliémie • CEE • Arrêt du digitalique avant CEE • CMO (+/-) SURDOSAGE DIGITALIQUE troubles digestifs, neuro-sensoriels, conductifs et rythmiques (TSA+++, ESV bigéminées) conduite à tenir : - arrêt du digitalique et dosage sérique - apport potassique (si hypokaliémie) - sonde dEES si BAV III - DILANTIN® IV si hyper-excitabilité - anticorps spécifique (si intoxication massive) JUIN 1999
  6. 6. Dr J.F. PATRAT DIURÉTIQUESAventisInternat 372 Principes et règles d’utilisation Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U DIURÉTIQUES HYPOKALIÉMIANTS ÉPARGNEURS POTASSIQUES ASSOCIATIONS MODURETIC® (amiloride + thiazidique) DIURÉTIQUES DE LANSE THIAZIDIQUES SPIRONOLACTONES AUTRES ALDACTAZINE® • Diminution de la réabsorption de sodium • Diminution de la • Anti-aldostérone = inhibition • Action indépendante (spironolactone + thiazidique) • Vasodilatation périphérique réabsorption de sodium par compétitive de la liaison de laldactone CYCLOTERIAM® LASILIX® : le segment de dilution aldostérone sur récepteur TERIAM® (triamtérène + thiazidique) - cp à 20, 40 et 500 mg • Diminution de la calciurie cellulaire MODAMIDE® - gel. à 60 mg (forme retard) ESIDREX® : cp à 25 mg augmentation de lélimination - amp. à 20 et 250 mg urinaire de sodium et de HCO3- BURINEX® (5 mg # 80 mg de LASILIX®) ALDACTONE® : cp à 50 et 75 mg SOLUDACTONE® : amp à 100 mg INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES INSUFFISANCE HTA SYNDROME TROUBLES TROUBLES OTOTOXICITÉ ALLERGIES CARDIAQUE LASILIX® , NÉPHROTIQUE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUES MÉTABOLIQUES LASILIX® à fortes • OAP LASILIX® thiazidique ou • Hypokaliémie (diurétiques de lanse, • Hyperglycémie (thiazidiques) doses • IC chronique : association thiazidiques) • Hyperuricémie (thiazidiques, - LASILIX® (± IEC) • Hyperkaliémie (spironolactones) LASILIX®) - Anti-aldostérone (+/-) • Alcalose métabolique (LASILIX®, • Hyperlipémie (thiazidiques) thiazidiques) • Acidose hyperchlorémique Si insuffisance rénale associée, seuls les (épargneurs potassiques) diurétiques de lanse sont utilisables • Hyponatrémie, déshydratation, insuffisance rénale fonctionnelle JUIN 1999
  7. 7. Dr J.F. PATRAT HÉPARINESAventisInternat 373a Principes et règles d’utilisation. Posologie des héparines non fractionnées Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U 373b HÉPARINES NON FRACTIONNÉE (HNF) BAS POIDS MOLÉCULAIRE (HBPM) MODE DACTION • HÉPARINE IV = héparinate de sodium• Action anticoagulante par association à ⇒ 1 ml = 5000 U • LOVENOX® : • INNOHEP® : lantithrombine III (AT III) - Préventif : 0,2 ml (2 000 UI Anti XA) - Préventif : 0,25 ml (2 500 UI Anti XA) • HÉPARINE SC = CALCIPARINE®• Le complexe héparine/AT III a une 0,4 ml (4 000 UI Anti XA) 0,35 ml (3 500 UI Anti XA) ⇒ 0,2 ml = 5000 U action instantanée - Curatif : 0,6 ml (6 000 UI Anti XA) 0,45 ml (4 500 UI Anti XA)• Effets : 0,8 ml (8 000 UI Anti XA) - Curatif : 0,5 ml (10 000 UI Anti XA) Dose-dépendants 1 ml (10 000 UI Anti XA) 0,7 et 0,9 ml • FRAXIPARINE® : 0,3 ml = 3000 UI anti - Anti XA : même à faible concentration XA (= 7 500 U. indice CHOAY) - Anti IIA : à fortes concentrations • FRAGMINE® : 0,2 ml = 5000 UI anti XA Liés au poids moléculaire - HNF : effet anti XA = effet anti IIA - HBPM : effet anti XA > effet anti IIA INDICATIONS HNF HBPM CURATIF PRÉVENTIF PRÉVENTIF CURATIF ⇒ 500 UI/kg/j ⇒ CALCIPARINE® = 0,2 ml X 3/j SC chirurgie phlébites• Thrombose veineuse profonde ± EP • Prévention des thromboses • LOVENOX® 2 000 UI : 0,2 ml/j SC • LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)• Ischémie aiguë des membres veineuses chez lalité et 4 000 UI : 0,4 ml/j SC • FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)• Infarctus du myocarde, arythmie complète par FA • FRAXIPARINE® : 0,3 ml/j SC • INNOHEP® : 175 UI/kg en 1 injection SC• Evaluation de lefficacité : • FRAGMINE® : 0,1 à 0,2 ml/j SC - TCA = 2 x témoin angor instable - Héparinémie anti IIA = 0,2 à 0,4 UI/ml affection médicale aiguë • LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h) • LOVENOX® 4 000 UI : 0,4 ml/j SC • FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h) PRÉCAUTIONS DEMPLOI • Respect des précautions demploi : HTA mal contrôlée, ulcère gastro-duodénal évolutif • Adaptation au poids et aux contrôles biologiques (traitement curatif) • Surveillance des plaquettes +++ : thrombopénie à lhéparine survenant en majorité entre 5ème et 21ème jour de traitement (rare avec les HBPM) • Si hémorragie : neutralisation de lhéparine par sulfate de protamine JUIN 1999
  8. 8. Dr J.F. PATRAT ANTI-VITAMINES KAventisInternat 373b Principes et règles d’utilisation Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U373a 373c ANTI-VITAMINE K MODE DACTION Interférence dans le métabolisme de la vitamine K, induisant la synthèse de DÉRIVÉS DE LA COUMADINE DÉRIVÉS DE LINDANEDIONE PIVKA, non fonctionnels, sans activité anti-coagulante ex : SINTROM® ex : PREVISCAN® INDICATIONS Thrombose veineuse profonde et EP (en relais dune héparinothérapie) Prévention des accidents emboliques : - Cardiopathies très dilatées - AC / FA isolée, RM avec AC / FA ++ - Prothèse valvulaire mécanique - Thrombus intra-ventriculaire gauche - AVC dorigine embolique Déficits constitutionnels en AT III ou en Protéine C CONDUITE DU TRAITEMENT / PRÉCAUTIONS DEMPLOI Respect des contre-indications En relais de lhéparine : période de chevauchement jusquà équilibration du TP Proscrire toute injection IM Education du patient : - Risques de potentialisation : insuffisance rénale, hypolipémiants, sulfamides, Allopurinol, Amiodarone… - Risques dinhibition : Cholestyramine, barbituriques, Rifampicine, aliments riches en Vit K (choux …) Surveillance biologique +++ : TP et INR (International Normalized Ratio) - TP efficace : 25 à 35 % - INR : 3 à 4 - Prévention primaire : TP # 40 % - INR : 2 à 3 Hémorragie grave : - TP en urgence et arrêt de lAVK - PPSB - Vitamine K1 en IV lent (±) JUIN 1999
  9. 9. Dr J.F. PATRAT THROMBOLYTIQUESAventisInternat 373c Principes et règles d’utilisation Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U373b THROMBOLYTIQUES 1ÈRE GÉNÉRATION 2ÈME GÉNÉRATION • Streptokinase : STREPTASE® * • rt-PA : ACTILYSE® • Urokinase : • APSAC : EMINASE® * ACTOSOLV-UROKINASE® • Rétépelase : RAPILYSIN® * : substances immunogènes obtenues à partir d’enzymes d’origine streptococciques CONTRE-INDICATIONS MÉCANISME D’ACTION ABSOLUES RELATIVES • Enzymes activatrices du plasminogène • Convertissant le plasminogène en plasmine• Pathologie intracrânienne • Âge > 70-80 ans • Plasmine ⇒ lyse du fibrinogène et de la fibrine• Péricardite • ATCD d’ulcère ⇒ ↓ fibrinogène, ↑ PDF• HTA sévère • MCE violent• Rétinopathie• Chirurgie < 10 jours• Ulcère évolutif• Tumeur maligne• Dissection aortique• Ponction artérielle récente INDICATIONS non compressible• Trouble de la crase sanguine • IDM à la phase aiguë • EP massive • Ischémie aiguë des membres inférieurs COMPLICATIONS • Risque hémorragique • Allergie avec EMINASE® et STREPTASE® JUIN 1999
  10. 10. Dr J.F. PATRAT INHIBITEURS CALCIQUESAventisInternat 374a Principes et règles d’utilisation Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U 374b INHIBITEURS CALCIQUES DIHYDROPYRIDINES (DHP) BENZOTHIAZÉPINES (BTZ) PHÉNYLALKYLAMINES (PA) AUTRES ADALATE® 10 et 20 LP TILDIEM® 60 ISOPTINE® 40 (UNICORDIUM® 100, 200, 300) CHRONADALATE® 30 BI-TILDIEM® 90 et 120 ISOPTINE® 120 LOXEN® 20 LP MONOTILDIEM® LP 200 et LP 300 ISOPTINE® 240 LP AMLOR®, FLODIL® BAYPRESS® NIDREL® CALDINE®, ICAZ® MODE DACTION ⇒ Inhibition sélective des canaux calciques dépendants du potentiel de membrane (V.O.C.) Sur le muscle lisse vasculaire ⇒ relaxation ⇒ vaso-dilatation coronaire et diminution des résistances périphériques Sur le myocarde : effets chronotrope et inotrope variables selon les produits, ralentissement de la conduction AV INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES • Insuffisance coronaire (angor spastique +++) • Grossesse et allaitement Communs : • HTA • BAV de haut degré - Céphalées, vertiges • Troubles du rythme supra-ventriculaires et jonctionnels (ISOPTINE®) • Dysfonction sinusale - Œdèmes des MI • Syndrome de RAYNAUD • Insuffisance cardiaque non - Palpitations, flush, hypotension compensée (sauf AMLOR®) Spécifiques : N.B. : • Pour ADALATE® 10 et 20 LP, il existe actuellement 3 indications : - Torsade de pointe (Bépridil), surtout si allongement - Angor spastique de QT et hypokaliémie - Angor stable, en association aux -bloquants - Phénomène de RAYNAUD • UNICORDIUM® - seule indication : Angor JUIN 1999
  11. 11. Dr J.F. PATRAT DÉRIVÉS NITRÉSAventisInternat 374b Principes et règles d’utilisation Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U374a 374c DÉRIVÉS NITRÉS MODE DACTION ⇒ vasodilatateurs à prédominance veineuse → diminution du retourveineux → diminution de la précharge ISOSORBIDE MONONITRATE ISOSORBIDE DINITRATE TRINITRINE A part : SYDNONIMINESVasodilatation veineuse par MONICOR ® RISORDAN , DISORLON ® ® NATIROSE , ® CORVASAL® 2 et 4 mg ↑ synthèse de prostaglandines par LENITRAL® (donneur dEDRFendothélium ⇒ : Dispositifs transdermiques : et antiagrégant plaquettaire) Insuffisance cardiaque : ↓ des - NITRIDERM®, TRINIPATCH®, pressions de remplissage du VG DIAFUSOR®… Coronaropathies : action anti- spastique, vasodilatation coronaire et redistribution du débit vers les couches sous-endocardiques INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS PRÉCAUTIONS DEMPLOI EFFETS SECONDAIRES • Angine de poitrine • CMO (↑ lobstacle éjectionnel) Respect dintervalles libres sans prise • Céphalées, flush • Insuffisance cardiaque • Infarctus du VD (collapsus) de nitrés, car phénomène de tolérance • Tachycardie réflexe • OAP ⇒ inefficacité en cas de prises continues • Hypotension orthostatique • Poussée hypertensive à fortes doses • Méthémoglobinémie Dans linfarctus aigu : pas de TNT • Allergie de contact avec si atteinte du VD (car ↓ du remplissage) certains dispositifs TNT sublinguale (cp ou spray) : transdermiques - à prendre en position allongée - risque dhypotension sévère si posologie importante - à croquer et laisser fondre sous la langue (éducation ++) Dispositifs transdermiques : - varier les sites JUIN 1999
  12. 12. Dr J.F. PATRAT INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINEAventisInternat 374c Principes et règles d’utilisation Service de Cardiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne - Billancourt AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U374b MODE DACTION INHIBITEURS DE LENZYME DE CONVERSION IEC inhibition de la production • LOPRIL® (25 ou 50 mg) : dangiotensine II par blocage - 50 mg/j pour HTA de lenzyme de conversion - jusquà 150 mg/j pour insuffisance cardiaque - ↓ production daldostérone • RENITEC® (5 et 20 mg) - ↓ dégradation des bradykinines • TRIATEC® (1,25 - 2,5 et 5 mg) … vasodilatatrices • Association IEC + diurétique : - CORENITEC® - CAPTEA® INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS PRÉCAUTIONS DEMPLOI EFFETS SECONDAIRES• HTA : diminution des résistances périphériques • Grossesse et allaitement • Surveillance de la fonction rénale et - Hypotension ⇒ vasodilatation • Sténose bilatérale des artères rénales de la kaliémie - Toux• Insuffisance cardiaque : (ou unilatérale sur rein unique) • Augmentation posologique progressive - Altération de la fonction rénale - augmentation de lindex cardiaque • Allergie connue aux IEC • Eviter lassociation aux diurétiques - Agueusie - diminution de pré et post-charge hyperkaliémiants - Eruption• Infarctus avec fraction déjection basse (< 40 %) - Neutropénie, agranulocytose - Œdème de QUINCKE JUIN 1999
  13. 13. ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENSAventisInternat 375 Données générales sur les modes d’action et les mécanismes de résistance Dr S. VIGNES Service de Médecine Interne Hôpital Saint-Louis, Paris AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U MODES D’ACTION MÉCANISMES DE RÉSISTANCE ACTION SUR LA PAROI ACTION SUR LE MÉTABOLISME MODIFICATION DES CIBLES ALTÉRATION BACTÉRIENNE DE LA BACTÉRIE DE L’ANTIBIOTIQUE DE LA PERMÉABILITÉ• -lactamines : blocage de la synthèse • -lactamines : diminution de l’affinité pour • -lactamines : elles utilisent des canaux du peptidoglycane par des liaisons la cible (PLP) (ex : apparition d’une nouvelle transmembranaires des bactéries Gram covalentes aux PLP (protéines de liaison PLP 2a des staphylocoques méthi-R) négatif, les porines, pour accéder aux à la pénicilline) avec mise en jeu de • Macrolides et apparentés : méthylation PLP. Une diminution de leur nombre, systèmes aboutissant à la mort cellulaire de la cible, sous-unité 50S ribosomale combinée parfois à une -lactamase peut• Glycopeptides (vancomycine, • Quinolones : mutation de l’ADN gyrase entraîner une résistance à l’antibiotique teicoplanine) : inhibition de la synthèse • Rifampicine : mutation de l’ARN du peptidoglycane polymérase ALTÉRATION• Fosfomycine : inhibition de la synthèse des précurseurs du peptidoglycane DE L’ANTIBIOTIQUE • Hydrolyse chimique : -lactamines et -lactamases (dont l’activité est plus ou moins étendue, -lactamases à spectre SYNTHÈSE SYNTHÈSE SYNTHÈSE élargi). Elles peuvent être constitutives DE L’ADN DES PROTÉINES DE L’ARN (chromosomiques), acquises et transférables (plasmidiques) • Aminoglycosides : acétylation, adénylation ou phosphorylation enzymatiques Action sur l’ADN gyrase Action sur Action sur • Phénicolés : acétylation de la molécule (topo-isomérase II : enzyme l’hydrofolate l’ARN polymérasepermettant le surenroulement réductase • Rifampicine de l’ADN) • Sulfamides • Quinolones et • Triméthoprime fluoroquinolones Sous-unité ribosomale 30S : Sous-unité ribosomale 50S : Sur la traduction blocage de l’élongation de la blocage de l’élongation de la des ARN messagers synthèse protéique synthèse protéique • Fucidine • Aminoglycosides • Macrolides et apparentés • Cyclines (synergistines, lincosamides) • Phénicolés JUIN 1999
  14. 14. ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENSAventisInternat 376 Classification, principes et règles d’utilisation Dr S. VIGNES Service de Médecine Interne Hôpital Saint-Louis, Paris AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U CLASSIFICATIONS Plusieurs types de classifications sont utilisées, reposant chacune sur un critère différent PAR FAMILLE SUIVANT LA CIBLE EN FONCTION DU SPECTRE EN FONCTION DE L’ACTIVITÉ D’ACTIONClassification fondée sur la Inhibition de la • Antibiotique bactériostatique : quand il inhibe après quelques heures la croissancestructure chimique de base synthèse de la paroi, • Étroite : pénicilline G : streptocoques, bactérienne. Ex : cyclines, après incubation, l’inoculum bactérien reste identique.ayant servi de support à des protéines, de la bacilles Gram positif, • Antibiotique bactéricide : entraînera une diminution de 99,9 % de l’inoculum bactérienl’élaboration de molécules synthèse des acides glycopeptides : cocci Gram positifs initial (aminoglycosides). Ces deux notions de bactériostase et de bactéricidie dépendentdifférentes, avec une nucléiques… • Large : céphalosporines de 3ème du micro-organisme en cause et de la concentration de l’antibiotique.modification (élargissement) du génération : bacilles Gram négatif, • La vitesse de bactéricidie, c’est-à-dire la pente de décroissance de l’inoculum bactérien,spectre de la molécule initiale. certains cocci Gram positif dépend de la concentration de l’antibiotique mais surtout de l’antibiotique lui-même.Exemple : • La connaissance du spectre d’action On distingue les antibiotiques rapidement bactéricides comme les aminoglycosides oupénicilline G ⇒ céphalosporines, d’un antibiotique nécessite de préciser les fluoroquinolones dont l’effet est concentration-dépendant (dépendant du pic sérique),quinolones ⇒ fluoroquinolones également les “trous du spectre” : des antibiotiques lentement bactéricides comme les -lactamines ou les glycopeptides dont fluoroquinolones et streptocoques, l’effet est dit temps-dépendant (dépendant de la durée pendant laquelle la concentration de anaérobies, céphalosporines et l’antibiotique est au-dessus de la concentration minimale inhibitrice). À cette notion est lié Listeria monocytogénes. l’effet post-antibiotique, qui est la période d’inhibition persistante de la croissance bactérienne après une brève exposition à l’antibiotique. Cet effet est essentiel pour les aminoglycosides et permet, dans la plupart des utilisations, une administration unique quotidienne. PRINCIPES D’UTILISATION • Accès de l’antibiotique au site infectieux : nécessité de concentrations suffisantes avec pénétration dans la bactérie pour atteindre la cible (ribosomes, PLP) • Action des antibiotiques sur les bactéries en phase de multiplication et non en phase quiescente • Prescription d’une antibiothérapie en fonction de la forte suspicion d’une infection bactérienne, du terrain (patient âgé, enfants), de la sévérité de l’infection (méningite, choc septique) • Antibiothérapie débutée après prélèvements bactériologiques : hémocultures, ECBU, ponction lombaire, pleurale,… • Adaptation au germe isolé après antibiogramme (détermination de la CMI = concentration minimale inhibitrice et CMB = concentration minimale bactéricide), ou supposé responsable de l’infection avec prescription probabiliste (empirique) telle que pneumopathies, infections ORL, urgence RÈGLES D’ADMINISTRATION • Identification bactériologique si possible (lors des prélèvements) • Éléments pharmacocinétiques (en plus du spectre) : voie d’administration (absorption par voie orale nulle pour les aminoglycosides, glycopeptides), diffusion au site infectieux (barrière hémato-encéphalique, intraprostatique), activité intra-cellulaire pour bactéries à tropisme intra-cellulaire (Chlamydiæ, rickettsies), posologies adaptées à la voie d’élimination et au terrain • Éléments pharmacodynamiques : effet concentration ou temps-dépendant (voir plus haut) conditionnant le rythme d’administration • Association d’antibiotiques : infections sévères (septicémie, endocardite, péritonites), pour obtenir un effet synergique, élargir le spectre et diminuer l’émergence de mutants résistants • Durée variable suivant la localisation de l’infection, le germe en cause et le terrain • Surveillance de l’efficacité clinique (fièvre) et biologique (pouvoir bactéricide du sérum pour les endocardites, prélèvements bactériologiques négatifs) et de la tolérance (néphrotoxicité des aminoglycosides, réactions allergiques pour les -lactamines) JUIN 1999
  15. 15. ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENSAventisInternat 377 Principes et règles d’utilisation Dr P. GEPNER Service de Médecine Interne Hôpital Foch, Suresnes AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U CLASSIFICATION DES AINS (source : Dictionnaire VIDAL 1999) PRÉCAUTIONS ET CRITÈRES DE CHOIX AINS ACTIVITÉ ET MODE D’ACTIONAINS INDOLIQUES ET DÉRIVÉS Indométacine • Choix = fonction des habitudes propres, car • Propriétés pharmacologiques communes : Chrono-indocid® gél, Indocid ® gél efficacité et tolérance sont superposables pour - anti-inflammatoire Sulindac tous les AINS - antalgique Arthrocine® cp séc. - antipyrétique • Précautions d’utilisation :AINS ARYLCARBOXYLIQUES - antiagrégante plaquettaire Acide tiaprofénique - recherche d’effets indésirables antérieurs Surgam® cp séc. - éviter les associations AINS/AINS, AINS/corticoïdes, • Mode d’action : Alminoprofène AINS/anticoagulants - inhibition de la cyclo-oxygénase (cox) dont il existe 2 types : Minalfène® cp enrobé - recherche de la dose minimale efficace . la cox-1, enzyme constitutionnelle, qui produit les Diclofénac prostaglandines (PG) cytoprotectrices de la muqueuse - Diclofénac seul - éviter les prescriptions prolongées Voltarène® cp gastrorésistant, sol inj IM, suppos - éviter les AINS chez les sujets à risque de gastrique Voltarène® LP cp enrobé LP complications gastroduodénales (> 65 ans, . la cox-2, enzyme inductible, qui produit les PG pro-inflammatoires - Diclofénac associé au misoprostol antécédents ulcéreux). Si prescription nécessaire : INDICATIONS ⇒ recherche des AINS inhibant la cox-2 en respectant le plus Artotec® cp à double noyau gastrorésistant possible la cox-1 Étodolac association à l’oméprazole ou au misoprostol THÉRAPEUTIQUES Lodine® cp enrobé, Lodine® LP cp LP - surveillance clinique et biologique +++ - action sur les polynucléaires neutrophiles Flurbiprofène Antadys® cp enrobé Cébutid® cp enrobé, suppos, Cébutid® LP cp LP Ibuprofène Brufen® cp enrobé, suppos EN RHUMATOLOGIE AUTRES Nureflex® susp buv, Nureflex® LP gél • ORL : sinusites, angines … Kétoprofène Bi-Profénid® cp séc AU LONG COURS COURTE DURÉE • Stomatologie Profénid® cp enrobé, gél, pdre et solv p sol inj IM, • Traumatologie : entorses … pdre p sol p perf IV, sol inj IM (CC), suppos • Rhumatismes inflammatoires chroniques : • Poussées douloureuses d’arthrose • Gynécologie : dysménorrhées, Profénid® LP cp enrobé LP, gél LP PR, SPA, rhumatisme psoriasique, • Lombalgies et lombo-sciatiques ménorragies … Topfena® gél, pdre et solv p sol inj IM, Topfena® LP arthrites réactionnelles • Problèmes abarticulaires (tendinites, bursites) gél (microganules LP) • Phlébologie : phlébites superficielles Naproxène • Arthroses douloureuses et invalidantes • Arthrites microcristallines (goutte, CCA) • Urologie : colique néphrétique Apranax® cp enrobé, cp enrobé séc, granulé p (genou et hanche ++) • Cancérologie susp buv, suppos Naprosyne® cp, supposAINS DÉRIVÉS OXICAM EFFETS SECONDAIRES Meloxicam Mobic® cp, cp séc, suppos Piroxicam LIÉS À L’INHIBITION DES PROSTAGLANDINES NON PROSTAGLANDINES DÉPENDANTS Brexin® cp séc, pdre p susp buv Cycladol® cp séc, pdre p susp buv • Digestifs : = Accidents d’hypersensibilité (type I, II et III Feldène® gél, sol inj IM, suppos, Feldène® - Bénins : épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit dans la classification de GELL et COOMBS) Dispersible cp dispersible séc Ténoxicam - Sévères : ulcères ± hémorragie ± perforation ⇒ prévention ++ par oméprazole • Cutanés : Tilcotil® cp enrobé séc, pdre et solv p sol inj IM, (MOPRAL ® 20) ou misoprostol (CYTOTEC ®) si facteurs de risque - Bénins : urticaire, rash, éruptions prurigineuses suppos • Bronchospasme (chez sujets asthmatiques) - Sévères : érythème polymorphe, STEVENS JOHNSON, LYELLAINS FÉNAMATES • Rénaux : • Hématologiques : Nifluril® gél, suppos, suppos séc - Insuffisance rénale fonctionnelle d’origine hémodynamique - Périphériques : thrombopénie ++, anémie, leuconeutropénieAINS PYRAZOLÉS - Nécrose papillaire (rare) Phénylbutazone - Centraux (+ fréquents avec pyrazolés) : atteinte d’une ou Butazolidine® cp enrobé, suppos - Troubles ioniques : hyponatrémie, hyperkaliémie plusieurs lignéesAUTRES AINS - d’une HTA pré-existante • Hépatiques : hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte Nexen® cp • Effets toxiques : ototoxicité, céphalées, vertiges • Rénaux : néphropathies immunocellulaires JUIN 1999

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