Stem cell-based approaches in dentistry

1. TEÁ BAØO GOÁC TRONG NHA KHOA
Dòch: BS. Leâ Haûi Trieàu
Nguoàn: T.A. Mitsiadis, G. Orsini, L. Jimenez-Rojo. Stem cell-based approaches in dentistry.
European Cells and Materials, Vol 30, 2015: 248 – 257.
Töø khoùa: tooth, dental stem cells, mesenchymal stem cells, induced pluripotent cells, tooth
regeneration, regenerative dentistry, clinical trials.
Giôùi thieäu
Raêng (R) coù thaønh phaàn goàm nhöõng moâ khoaùng hoùa cao nhö men, ngaø, xeâ maêng R, moâ lieân
keát meàm cuûa tuûy R vaø moâ nha chu (Mitsiadis vaø Graf 2009; Nanci 2012). Men ñöôïc taïo thaønh
bôûi nguyeân baøo men (ameloblasts) coù nguoàn goác bieåu moâ, trong khi caùc teá baøo (TB) ngoaïi
trung moâ (ectomesenchymal cells) seõ phaùt trieån thaønh taát caû caùc thaønh phaàn khaùc cuûa R. TB
tuûy R bieät hoùa thaønh nguyeân baøo ngaø (odontoblasts), taïo ra khuoân ngaø, trong khi TB nha chu
thì taïo thaønh xeâ maêng R vaø xöông oå R. Khoang nha chu chöùa caùc sôïi ñaëc bieät (sôïi daây chaèng
nha chu) laøm oån ñònh R, do chuùng keát noái xeâ maêng chaân R vôùi xöông oå R, cuõng nhö nhieàu loaïi
TB khaùc nhö nguyeân baøo sôïi (fibroblasts), bieåu moâ coøn soùt Malassez (epithelial rests of
Malassez), caùc TB thaàn kinh vaø noäi moâ (Mariotti 1993; Sonoyama vaø cs 2007).
Chaán thöông R, beänh nha chu vaø saâu R laø nhöõng beänh lyù chính aûnh höôûng ñeán R vaø moâ
naâng ñôõ R (Caton vaø cs 2011). Nhöõng beänh lyù naøy vaãn laø moät thaùch thöùc laâm saøng lôùn, chuû
yeáu laø do khaû naêng töï laønh thöông haïn cheá cuûa moâ R. Caùc cô cheá söûa chöõa sau toån thöông R
hoaëc toån thöông nha chu coù lieân quan ñeán caùc chöông trình di truyeàn (genetic programs) coù
tính baûo toàn cao, hoaït ñoäng trong giai ñoaïn phaùt trieån phoâi thai cuûa R (Aberg vaø cs 1997;
About vaø Mitsiadis 2001; Giannobile vaø Somerman 2003; Jin vaø cs 2004; Magloire vaø cs 2001;
Mitsiadis vaø Rahiotis 2004; Ripamonti 2007). Ví duï, trong toån thöông hoaëc vieâm tuûy R möùc ñoä
naëng (vieâm tuûy), TB goác (stem cells) hoaëc/vaø TB ñaàu doøng (progenitors) seõ taïo ra moät theá heä
nguyeân baøo ngaø môùi ñeå thay theá caùc nguyeân baøo ngaø bò huûy hoaïi. Caùc phaân töû tín hieäu
(signalling molecules) ñöôïc phoùng thích ôû vò trí beänh lyù coù theå thu huùt caùc TB goác vaø TB ñaàu
doøng naøy, do ñoù laøm baét ñaàu quaù trình laønh thöông trong ñoù coù söï hình thaønh ngaø söûa chöõa
(Nakashima vaø Iohara 2014). Tuy nhieân, khaû naêng söûa chöõa cuûa tuûy R vaø moâ nha chu thöôøng
khoâng ñuû ñeå phuïc hoài toaøn boä moâ bò toån thöông. Neáu khoâng ñöôïc ñieàu trò, nhöõng toån thöông
naøy seõ laøm toån haïi ñeán söï toaøn veïn cuûa R, coù theå daãn ñeán caùc beänh lyù nghieâm troïng hôn vaø
maát R.
Söï gia taêng kieán thöùc veà caùc quaù trình söûa chöõa trong moâ R ñaõ goùp phaàn vaøo vieäc ñeà xuaát
caùc phöông phaùp thay theá ñeå ñieàu trò caùc beänh lyù cuûa R. Tuy nhieân, caùc phöông phaùp ñieàu trò
truyeàn thoáng vaãn tieáp tuïc ñöôïc aùp duïng trong caùc phoøng khaùm nha khoa vì haàu heát caùc tieáp
caän ñieàu trò ñöôïc ñeà xuaát vaãn coøn ñang ôû giai ñoaïn thöû nghieäm. Ví duï, caùc kyõ thuaät söûa chöõa
moâ R baùn phaàn lieân quan ñeán caùc vaät lieäu nha khoa chuyeân saâu vôùi hieäu quaû vaø ñoä beàn khoâng
chaéc chaén, trong khi implant nha khoa kyõ thuaät cao ñaõ ñöôïc söû duïng ñeå thay theá R (Esposito
vaø cs 2013; Fron Chabouis vaø cs 2013). Nhöõng vaät lieäu naøy thöôøng ñöôïc söû duïng keát hôïp vôùi
caùc yeáu toá taêng tröôûng ñeå taêng cöôøng khaû naêng taùi taïo cuûa moâ R vaø moâ nha chu (Pilipchuk vaø
cs 2015). Nhöõng tieán boä gaàn ñaây trong coâng ngheä moâ (tissue engineering) vaø y hoïc taùi taïo
(regenerative medicine) cung caáp tieàm naêng cho moät giaûi phaùp laâu daøi baèng caùch söûa chöõa

2. hoaëc thay theá sinh hoïc R bò hö haïi. Muïc ñích cuûa baøi naøy laø trình baøy caùc kyõ thuaät söûa chöõa
moâ hieän ñang ñöôïc aùp duïng vaø nhöõng haïn cheá cuûa chuùng trong nha khoa phuïc hoài vaø giôùi
thieäu caùc tieáp caän ñieàu trò söû duïng TB goác laø coâng cuï höùa heïn ñoái vôùi söï taùi taïo cuûa R bò toån
thöông vaø beänh lyù. Do ñoù, nguoàn goác khaùc nhau cuûa TB goác R, khaû naêng bieät hoùa cuûa chuùng
vaø tình traïng hieän taïi cuûa caùc chieán löôïc döïa treân TB goác ñeå taùi taïo moâ R ñöôïc thaûo luaän.
Can thieäp ñieàu trò hieän taïi trong nha khoa
Caùc kyõ thuaät ñöông ñaïi ñeå thay theá moâ cöùng R bò hö haïi bao goàm traùm R tröïc tieáp vôùi nhöïa
composites, hoaëc phuïc hoài giaùn tieáp vôùi inlays/onlays composite hoaëc söù (Ferracane 2011;
Fron Chabouis vaø cs 2013). Trong khi söï daùn dính cuûa nhöõng vaät lieäu naøy vôùi men laø oån ñònh
theo thôøi gian, thì söï daùn dính vôùi ngaø laø yeáu hôn vaø khoâng oån ñònh bôûi vì ngaø coù tæ leä thaønh
phaàn khung höõu cô cao hôn men (Lehmann vaø cs 2009).
Ñieàu trò noäi nha laø moät thuû thuaät loaïi boû moâ R hoaïi töû vaø nhieãm truøng beân trong tuûy. Trong
tröôøng hôïp loä tuûy hoaëc nhieãm truøng tuûy, phaàn tuûy toån thöông ñöôïc loaïi boû, ñeå laïi phaàn tuûy
khoûe maïnh ôû chaân R, thì ñöôïc goïi laø laáy tuûy buoàng (DeRosa 2006). Trong caùc ca ñöôïc choïn
löïa, phöông phaùp naøy baûo toàn söï soáng cuûa tuûy chaân R, do ñoù cho pheùp chaân R tieáp tuïc phaùt
trieån (Fuks 2008). Theo truyeàn thoáng, moâ tuûy hö haïi phaûi ñöôïc thay theá hoaøn toaøn baèng vaät
lieäu voâ cô nhö gutta-percha, sau ñieàu trò noäi nha (Ricketts 2001). Vì tuûy R cung caáp dinh
döôõng, caûm giaùc thaàn kinh vaø ñaùp öùng mieãn dòch choáng laïi caùc taùc nhaân gaây beänh khaùc nhau,
neân R cheát tuûy phaûi ñoái maët vôùi nhieàu bieán chöùng khaùc nhau daãn ñeán deã gaõy vaø gaõy R
(Ricketts 2001). Do ñoù, duy trì söï soáng cuûa tuûy laø quan troïng haøng ñaàu vaø ñieàu naøy ñöôïc nhaán
maïnh bôûi söï xuaát hieän cuûa caùc kyõ thuaät môùi döïa treân TB goác nhaèm vaøo söï taùi taïo tuûy R
(Potdar vaø Jethmalani 2015).
Hieän nay, R maát ñöôïc thay theá baèng implant nha khoa (Esposito vaø cs 2013). Söï löu giöõ
ñoøi hoûi söï tieáp xuùc chaët cheõ cuûa implant vôùi xöông oå, moät quaù trình ñöôïc goïi laø tích hôïp xöông
(osseointegration) (Branemark vaø cs 1977). Haàu heát implant nha khoa ñöôïc laøm baèng hôïp kim
titan töông hôïp sinh hoïc vaø chuùng ñöôïc caáy vaøo trong xöông baèng can thieäp phaãu thuaät. Söï
thaønh coâng treân laâm saøng cuûa implant phuï thuoäc vaøo chaát löôïng vaø kích thöôùc xöông oå, söï oån
ñònh sô khôûi cuûa implant, thôøi gian cho taûi löïc nhai, nhieãm truøng, vaø ñaëc ñieåm beà maët cuûa
implant (Esposito vaø cs 2013; Esposito vaø cs 2007). Kyõ thuaät taùi taïo hieän nay söû duïng caùc
khung (scaffolds), TB goác, vaø heä thoáng vaän chuyeån yeáu toá taêng tröôûng ñaõ laøm taêng ñaùp öùng
moâ cuûa kyù chuû vaø söï tích hôïp xöông cuûa implant (Naddeo vaø cs 2015; Pilipchuk vaø cs 2015).
Caùc thöû nghieäm laâm saøng gaàn ñaây ñaõ chöùng minh raèng TB goác ñöôïc caáy trong caùc khung
chuyeân bieät coù khaû naêng taùi taïo ñuû löôïng xöông ñeå ñaït ñöôïc söï oån ñònh sô khôûi cuûa implant
(Kitamura vaø cs 2011; Windisch vaø cs 2012). Tieáp caän môùi naøy ñang goùp phaàn vaøo tieán trình
ñieàu trò nha khoa, nhöng caàn ñöôïc nghieân cöùu theâm nöõa baèng caùc thöû nghieäm laâm saøng ngaãu
nhieân coù ñoái chöùng.
TB goác beân trong R
Cô sôû lyù thuyeát cho söï söûa chöõa cuûa moâ R laø söï hoaït hoùa cuûa caùc TB goác vaø TB ñaàu doøng, seõ
giuùp taêng cöôøng quaù trình taùi taïo (Bluteau vaø cs 2008; Caton vaø cs 2011). TB goác trung moâ
(mesenchymal stem cells: MSCs) ñöôïc phaân laäp ban ñaàu töø tuûy xöông (Friedenstein vaø cs
1970). MSCs laø nhöõng TB gioáng nguyeân baøo sôïi coù khaû naêng baùm dính chaët vaøo caùc ñóa nuoâi

3. caáy baèng nhöïa, ñeå taïo thaønh caùc cuïm (colonies) töø nhöõng TB ñôn leû (ñôn vò taïo cuïm nguyeân
baøo sôïi: colony forming unit-fibroblasts), vaø ñeå bieät hoùa thaønh caùc TB tröôûng thaønh doøng trung
moâ nhö nguyeân baøo xöông (taïo coát baøo) vaø TB suïn (Caplan vaø Bruder 2001; Friedenstein vaø
cs 1970; Pittenger vaø cs 1999; Prockop 1997; Sudo vaø cs 2007; Weissman vaø cs 2001). Vieäc
phaùt hieän R tröôûng thaønh cuûa ngöôøi coù chöùa caùc TB coù chöùc naêng töông töï vôùi MSC chæ ra
raèng cô quan naøy laø nhöõng kho chöùa quan troïng cuûa TB goác tröôûng thaønh (Gronthos vaø cs
2000). Do ñoù, TB goác trung moâ cuûa R (dental mesenchymal stem cells: DMSCs) coù theå ñöôïc
söû duïng ñeå taùi taïo R, hoaëc cô quan khaùc coù khaû naêng töï söûa chöõa haïn cheá (Di Scipio vaø cs
2014; Gandia vaø cs 2008; Graziano vaø cs 2008; Kerkis vaø cs 2008; Nosrat vaø cs 2001). Beân
caïnh khaû naêng phaùt trieån thaønh nhöõng loaïi TB khaùc nhau nhö TB suïn, coát baøo vaø TB môõ
(Bluteau vaø cs 2008; Gronthos vaø cs 2000), DMSCs coù theå hoaït ñoäng nhö taùc nhaân ñieàu bieán
TB (cellular modulators) ñeå hoã trôï caùc cô cheá söûa chöõa moâ noäi sinh baèng caùch tieát caùc phaân töû
coù hoaït tính sinh hoïc (Choi vaø Reddy 2014; van den Akker vaø cs 2013).
Nuoâi caáy DMSCs vaø MSCs laø gioáng nhau, vaø hieän taïi khoâng coù daáu aán (maker) naøo cho
pheùp vieäc xaùc ñònh moät caùch choïn loïc 1 trong 2 loaïi TB töø quaàn theå DMSC ñöôïc nuoâi caáy môû
roäng (Pagella vaø cs 2015). Töông töï MSCs, DMSCs khoâng ñoàng nhaát kieåu hình, vaø ñieàu naøy
phaûn aùnh cho söï toàn taïi ñoàng thôøi cuûa caùc nhoùm nhoû (subsets) TB coù chöùc naêng rieâng bieät
(Jiang vaø cs 2002; Muraglia vaø cs 2000). Chæ moãi markers thì khoâng ñuû ñeå loaïi tröø söï hieän
dieän cuûa DMSCs khaùc trong moâ R. Nghieân cöùu söû duïng caùc quaàn theå voâ tính coù nguoàn goác
ñôn baøo (single cell-derived clonal populations) seõ laø caàn thieát ñeå xaùc ñònh coù hay khoâng tieàm
naêng bieät hoùa cuûa DMSCs trong caùc TB rieâng leû töø moâ R.
Maëc duø ñaëc ñieåm kieåu hình töông töï, nhöng DMSCs töø caùc vò trí khaùc nhau coù chöùc naêng
khoâng ñoàng nhaát ñaùng keå caû in vitro vaø in vivo, do ñoù cho thaáy vai troø sinh lyù rieâng bieät beân
trong R (Caton vaø cs 2011; Pagella vaø cs 2015). Trong tuûy R, DMSCs naèm chuû yeáu ôû 2 hoác:
hoác vuøng choùp vaø hoác quanh maïch maùu (Mitsiadis vaø cs 2011; Zhao vaø cs 2014). Trong 2 hoác
naøy, DMSCs coù chöùc naêng rieâng bieät vaø vaãn coù theå thay ñoåi vò trí, nhöng söï phaân taàng theo
khoâng gian-thôøi gian (temporo-spatial hierarchy) giöõa 2 hoác DMSC vaãn ñöôïc nghieân cöùu. Hôn
nöõa, vieäc xaùc ñònh vaø moâ taû caùc hoác TB goác R khaùc, vaø vieäc kieåm tra xem laøm theá naøo caùc tín
hieäu töø caùc hoác naøy ñöôïc toå chöùc theo höôùng caân baèng noäi moâi R (tooth homoeostasis) vaø söûa
chöõa R laø quan troïng haøng ñaàu.
Nguoàn goác phaùt trieån cuûa DMSCs ôû R tröôûng thaønh vaãn chöa ñöôïc bieát. Chuùng coù theå coù
nguoàn goác tröïc tieáp töø toå chöùc R (tuûy R, moâ nha chu), nhöng cuõng khoâng loaïi tröø söï ñoùng goùp
cuûa MSCs trong tuaàn hoaøn coù nguoàn goác töø maùu. Thaät vaäy, MSCs ñöôïc tìm thaáy trong tuaàn
hoaøn vaø coù khaû naêng ñi ñeán taát caû caùc moâ trong cô theå (Kuroda vaø cs 2014; Lemoli vaø cs
2006). Nguoàn goác phoâi thai cuûa MSCs tuaàn hoaøn khaùc vôùi caùc DMSCs (La Noce vaø cs 2014;
Pagella vaø cs 2015), do ñoù gôïi yù caùc ñaëc tính vaø chöùc naêng rieâng ñoái vôùi 2 quaàn theå TB goác
naøy.

4. Hình 1. Sô ñoà minh hoïa caùc quaàn theå TB goác trung moâ chính ñöôïc tìm thaáy ôû R ngöôøi.
DPSCs (dental pulp stem cells): TB goác tuûy R.
PDLSCs (periodontal ligament stem cells): TB goác cuûa daây chaèng nha chu.
SCAPs (stem cells from the apical papilla): TB goác vuøng choùp cuûa nhuù R.
SHEDs (stem cells from human exfoliated deciduous teeth): TB goác tuûy R söõa.
DPSCs ñöôïc phaân laäp laàn ñaàu tieân töø R ngöôøi vaøo naêm 2000 vaø laø nguoàn phoå bieán nhaát
cuûa DMSCs (Gronthos vaø cs 2000). Do khoâng coù caùc daáu aán DMSCs ñaëc hieäu, neân caùc daáu aán
MSC chung nhö STRO-1, CD146 vaø CD44 thöôøng ñöôïc söû duïng ñeå phaân laäp vaø ñònh danh caùc
DMSCs (Pittenger vaø cs 1999). DPSCs coù khaû naêng bieät hoùa thaønh caùc TB taïo R (Gronthos vaø
cs 2000; Hayashi vaø cs 2015; Miura vaø cs 2003), TB taïo xöông (d’Aquino vaø cs 2009; de
Mendonca Costa vaø cs 2008), TB taïo suïn (Waddington vaø cs 2009), TB taïo môõ (Gronthos vaø cs
2002; Waddington vaø cs 2009), TB taïo cô (Kerkis vaø cs 2008; Pisciotta vaø cs 2015), vaø TB taïo
moâ thaàn kinh (Martens vaø cs 2014; Nosrat vaø cs 2001) in vitro vaø in vivo.
SHEDs cuõng ñöôïc phaân laäp gioáng nhö DPSCs. SHEDs coù bieåu hieän caùc phaân töû beà maët laø
STRO-1 vaø CD146, vaø moät soá daáu aán thaàn kinh nhö nestin vaø β-III tubulin (Miura vaø cs 2003).
SHEDs taêng sinh raát nhanh, coù khaû naêng bieät hoùa thaønh caùc TB taïo R, taïo xöông, taïo suïn, taïo
môõ, taïo cô vaø taïo thaàn kinh in vitro, vaø kích taïo xöông vaø ngaø in vivo (Kerkis vaø cs 2008;
Miura vaø cs 2003).
SCAPs naèm ôû choùp chaân R cuûa R ñang phaùt trieån, coù khaû naêng taêng sinh cao, khaû naêng di
chuyeån vaø taùi taïo lôùn (Sonoyama vaø cs 2006; Sonoyama vaø cs 2008). SCAPs coù bieåu hieän caùc
daáu aán beà maët cuûa DMSCs, cuõng nhö CD24 maø DPSCs khoâng coù, chuùng coù khaû naêng taïo ngaø
in vivo (Huang vaø cs 2009; Sonoyama vaø cs 2006).
PDLSCs coù bieåu hieän daáu aán beà maët STRO-1, CD146 vaø CD44, coù khaû naêng bieät hoùa
thaønh caùc TB taïo môõ vaø TB taïo xöông, trong ñieàu kieän nuoâi caáy nhaát ñònh in vitro (Seo vaø cs

5. 2004). PDLSCs coù theå goùp phaàn vaøo söï taùi taïo cuûa moâ nha chu baèng caùch taïo ra xeâ maêng R vaø
daây chaèng nha chu in vivo (Seo vaø cs 2004). TB goác cuûa daây chaèng nha chu xöông oå
(aPDLSCs) taïo thaønh moät quaàn theå PDLSC khaùc, naèm gaàn xöông oå vaø coù khaû naêng taïo xöông
vaø taïo môõ tuyeät vôøi (Wang vaø cs 2011).
TB goác cuûa bao R (Stem cells from the dental follicle: DFSCs) laø nhöõng TB ñaàu doøng ñoái
vôùi daây chaèng nha chu, xöông oå R vaø xeâ maêng R, coù bieåu hieän daáu aán STRO-1 vaø CD44
(Morsczeck vaø cs 2005). DFSCs coù khaû naêng taïo thaønh xeâ maêng R vaø xöông in vitro vaø in vivo
(Kemoun vaø cs 2007; Yokoi vaø cs 2006).
TB goác bieåu moâ R ngöôøi (Human dental epithelial stem cells: hDESCs) coù theå ñöôïc phaân
laäp töø R coái lôùn thöù ba, phaùt trieån muoän sau sinh (Honda vaø cs 2007; Honda vaø cs 2005). Moät
nguoàn hDESCs khaùc ñoù laø bao bieåu moâ chaân R (epithelial root sheath), noù thoaùi hoùa thaønh caùc
thaønh phaàn bieåu moâ ñöôïc goïi laø bieåu moâ coøn soùt Malassez (ERM). TB cuûa ERM bieåu hieän
caùc daáu aán cuûa TB goác bieåu moâ nhö Bmi-1, E-CAM, vaø p75, cuõng nhö caùc daáu aán cuûa TB goác
phoâi nhö Oct-4 vaø Nanog (Nam vaø cs 2011).
TB goác vaïn naêng caûm öùng (Induced pluripotent stem cells: iPSCs) coù theå ñaïi dieän cho moät
nguoàn khaùc cuûa hDESCs. Thaät vaäy, iPSCs coù khaû naêng bieät hoùa thaønh caùc doøng TB khaùc nhau
(Takahashi vaø Yamanaka 2006) vaø coù theå ñöôïc saûn xuaát baèng coâng ngheä töø TB cuûa beänh
nhaân. Coâng ngheä iPSCs ñöôïc aùp duïng ngaøy caøng roäng raõi ñoái vôùi vieäc taùi taïo moâ R. iPSCs coù
khaû naêng bieät hoùa thaønh caùc TB gioáng nguyeân baøo men (ameloblast-like cells) vôùi söï hieän
dieän cuûa caùc TB coù bieåu hieän ameloblastin (Arakaki vaø cs 2012). iPSCs cuõng coù khaû naêng bieät
hoùa thaønh caùc TB trung moâ taïo R (Otsu vaø cs 2014).
Ñieàu trò taùi taïo döïa treân TB goác trong nha khoa
Maëc duø nghieân cöùu cô baûn veà TB goác R ñaõ ñöôïc ghi nhaän roõ raøng, nhöng chæ nhöõng noå löïc raát
gaàn ñaây ñang noåi leân ñeå laøm thu heïp khoaûng caùch vôùi caùc nghieân cöùu chuyeån giao coâng ngheä
(translational research). Nha khoa taùi taïo nhaèm muïc ñích taùi taïo moâ R bò huûy hoaïi vaø phuïc hoài
hoaøn toaøn giaûi phaãu vaø chöùc naêng cuûa R. Chöùc naêng cuûa caùc TB goác R ngoaïi sinh vöôït qua
khoûi khaû naêng bieät hoùa cuûa chuùng vaø söï thay theá caùc TB ñaõ maát do toån thöông hoaëc beänh lyù.
Caùc TB goác R coù theå taïo ra moät moâi tröôøng söûa chöõa thuaän lôïi, kích thích söï huy ñoäng cuûa caùc
TB goác noäi sinh hoaëc caùc TB ñaàu doøng ôû vò trí toån thöông. Ñieàu naøy cho thaáy raèng scaffolds
coù hoaït tính sinh hoïc ñöôïc thieát keá chính xaùc coù theå taïo ra caùc ñaùp öùng söûa chöõa moâ R hieäu
quaû thoâng qua söï hoaït hoùa vaø huy ñoäng caùc TB goác noäi sinh vaø TB ñaàu doøng, do ñoù traùnh
ñöôïc vieäc aùp duïng caùc TB goác ngoaïi sinh (Hayashi vaø cs 2015; Lee vaø cs 2010; Mitsiadis vaø cs
2012). Nhöõng chieán löôïc saùng taïo nhö vaäy seõ deã ñöôïc aùp duïng hôn treân laâm saøng vaø coù theå ít
gaëp trôû ngaïi veà qui ñònh hôn. Ñieàu naøy laøm taêng khaû naêng söûa chöõa toaøn boä moâ R thoâng qua
söï kích thích caùc TB goác noäi sinh vaø TB ñaàu doøng. Tuy nhieân, moät soá nghieân cöùu ôû caùc cô
quan khaùc– phaùt hieän khaû naêng söûa chöõa moâ vôùi vieäc söû duïng duy nhaát scaffolds coù mang caùc
yeáu toá taêng tröôûng hoaëc yeáu toá hoùa öùng ñoäng– cho keát quaû khoâng chaéc chaén, bôûi söï xuaát hieän
cuûa moâ sôïi baát thöôøng trong moâ ñöôïc taùi taïo (Lee vaø cs 2010; Zhang vaø cs 2013).
Caùc phöông phaùp tieáp caän chính söû duïng TB goác ñeå söûa chöõa moâ R ñaëc hieäu, nhö tuûy R vaø
moâ nha chu cuõng nhö taùi taïo toaøn boä R, ñöôïc moâ taû ôû hình 2.

6. Hình 2: Sô ñoà minh hoïa caùc chieán löôïc söû duïng TB goác khaùc nhau ñeå taùi taïo tuûy R, moâ
nha chu vaø moät R hoaøn toaøn. Gheùp TB goác keát hôïp vôùi scaffolds ôû thaän hoaëc da löng chuoät bò
öùc cheá mieãn dòch thöôøng ñöôïc söû duïng cho muïc ñích taùi taïo.
DE (dental epithelium)/ DECs (dental epithelial cells): bieåu moâ R/ TB bieåu moâ R.
DM (dental mesenchyme)/ DMCs (dental mesenchymal cells): trung moâ R/ TB trung moâ R.
DMSCs (dental mesenchymal stem cells): TB goác trung moâ R.
DPSCs (dental pulp stem cells): TB goác tuûy R.
DSCs (dental stem cells): TB goác R.
PDLSCs (periodontal ligament stem cells): TB goác cuûa daây chaèng nha chu.
SCAPs (stem cells from the apical papilla): TB goác vuøng choùp cuûa nhuù R.
Taùi taïo phöùc hôïp ngaø-tuûy
Noäi nha taùi taïo (Regenerative endodontics) laø moät phöông thöùc ñieàu trò môùi döïa vaøo vieäc cung
caáp caùc TB goác trong oáng tuûy, taäp trung vaøo vieäc taùi thieát laäp söï soáng cuûa tuûy R vaø söï phaùt
trieån tieáp tuïc cuûa chaân R (Chrepa vaø cs 2015; Peters 2014). Nhieàu coá gaéng, söû duïng hDPSCs,
ñaõ ñöôïc thöïc hieän trong moät loaït caùc moâ hình ñoäng vaät ñeå ñaït ñöôïc söï taùi taïo hoaøn toaøn cuûa
tuûy R. Söï taùi taïo ñuùng ñoøi hoûi söï taùi taïo maïch maùu (re-vascularisation) vaø taùi taïo thaàn kinh
(re-innervation) cuûa tuûy vaø cho pheùp hình thaønh ngaø môùi (Peters 2014). Nghieân cöùu thöïc
Taùi taïo daây
chaèng nha chu
Taùi taïo moät R hoaøn
toaøn baèng caùch gheùp
maàm R sinh hoïc vaøo
trong xöông oå
Taùi taïo phöùc hôïp
ngaø-tuûy ôû R ñöôïc
laáy tuûy moät phaàn
Gheùp DSCs vaøo moâ
R bò toån thöông
Gheùp DSCs döôùi bao thaän hoaëc da
löng chuoät bò öùc cheá mieãn dòch

7. nghieäm ñaàu tieân söû duïng hDMSCs cho thaáy raèng caùc TB naøy coù theå bieät hoùa thaønh nguyeân
baøo ngaø, taïo thaønh caáu truùc gioáng ngaø khi ñöôïc gheùp cuøng vôùi boät söù HA/TCP ôû chuoät bò öùc
cheá mieãn dòch ex vivo (Gronthos vaø cs 2000) (hình 2). Nghieân cöùu khaùc gaàn ñaây hôn, söû duïng
hDPSCs vaø SCAPs trong khung poly- D,L-lactide/glycol ñaõ xaùc nhaän khaû naêng hDMSCs taùi
taïo moâ tuûy R khi ñöôïc caáy vaøo trong oáng tuûy troáng ôû chuoät (Hayashi vaø cs 2015; Huang vaø cs
2010; Volponi vaø cs 2010) (Hình 2). Tuy nhieân, nhöõng noå löïc thöïc nghieäm gheùp DMSCs naøy
ñöôïc thöïc hieän ôû vò trí ngoaøi cô theå soáng, do ñoù tieáp caän ñieàu trò döïa treân TB goác ñeå taùi taïo
tuûy R khoâng theå ñöôïc chuyeån tröïc tieáp vaøo trong phoøng khaùm. Vì lyù do naøy, caùc chieán löôïc
thöïc nghieäm môùi ñaõ ñöôïc xaây döïng, trong ñoù quaàn theå DMSCs hoaëc quaàn theå TB goác khaùc,
keát hôïp vôùi scaffolds vaø/hoaëc caùc phaân töû coù hoaït tính sinh hoïc, laáp ñaày buoàng tuûy troáng sau
laáy tuûy buoàng (pulpotomy) hoaëc laáy tuûy toaøn boä (pulpectomy) (Iohara vaø cs 2011; Iohara vaø cs
2013; Zheng vaø cs 2012 ; Chrepa vaø cs 2015; Lovelace vaø cs 2011) (Hình 2). Thaät vaäy, DPSCs
ñöôïc gheùp cuøng vôùi yeáu toá kích thích cuïm baïch caàu haït G-CSF (granulocyte-colony
stimulating factor), ôû R choù ñöôïc laáy tuûy toaøn boä, coù khaû naêng taùi taïo toaøn boä tuûy R vaø taïo
thaønh ngaø môùi (Iohara vaø cs 2013). Töông töï, proteins taïo hình thaùi xöông BMPs (bone
morphogenetic proteins) ñöôïc söû duïng, moät thôøi gian daøi tröôùc ñaây, ñeå kích thích ñaùp öùng taùi
taïo cuûa tuûy. Trong khi caùc thuû thuaät naøy xuaát hieän ñeå caûi thieän söï taùi taïo moâ, thì hieäu quaû thöïc
söï cuûa chuùng ñeå ñaït ñöôïc söï söûa chöõa beàn vöõng laø vaãn chöa roõ. Ví duï, moâ sôïi thu ñöôïc trong
caùc thí nghieäm taùi taïo tuûy R coù theå khoâng duy trì ñöôïc moät hieäu quaû ñieàu trò laâu daøi. Thaät vaäy,
moâ sôïi naøy cuûa tuûy coù theå bò thoaùi hoùa theo thôøi gian hoaëc ñöôïc thay theá bôûi xöông.
Thuû thuaät noäi nha taùi taïo gaàn ñaây ñaõ ñöôïc aùp duïng thaønh coâng treân laâm saøng döïa vaøo kyõ
thuaät taïo söï chaûy maùu, trong ñoù cuïc maùu ñoâng hoaït ñoäng nhö moät scaffold ñeå ñöa MSCs vaøo
trong oáng tuûy ôû caû R chöa tröôûng thaønh coù tuûy hoaïi töû vaø R tröôûng thaønh coù sang thöông quanh
choùp (Chrepa vaø cs 2015; Deepak vaø Nandini 2012; Lovelace vaø cs 2011; Sonmez vaø cs 2013).
Taùi taïo moâ nha chu
PDLSCs ngöôøi laøm caûi thieän söï taùi taïo cuûa moâ nha chu khi ñöôïc caáy vaøo chuoät bò öùc cheá
mieãn dòch, cho thaáy tieàm naêng to lôùn cuûa chuùng ñoái vôùi caùc ñieàu trò nha khoa döïa vaøo TB goác
trong töông lai (Seo vaø cs 2004) (Hình 2). Tieàm naêng taùi taïo cuûa PDLSCs töï thaân vaø ngoaïi lai,
cuõng nhö DPSCs, SHEDs vaø TB goác tuûy xöông ñoái vôùi ñieàu trò vieâm nha chu cuõng ñaõ ñöôïc
chöùng minh ôû caùc moâ hình ñoäng vaät khaùc, nhö moâ hình lôïn vaø choù (Ding vaø cs 2010; Du vaø cs
2014; Fu vaø cs 2014; Khorsand vaø cs 2013). Trong moät noã löïc laøm caûi thieän lieäu phaùp TB goác,
caùc yeáu toá taêng tröôûng nhö yeáu toá taêng tröôûng coù nguoàn goác tieåu caàu PDGFs (platelet-derived
growth factors) vaø BMPs ñaõ ñöôïc söû duïng. PDGFs ñaõ ñöôïc chöùng minh laø kích thích söï taùi taïo
moâ nha chu (Howell vaø cs 1997; Lynch vaø cs 1989), trong khi BMPs laøm taêng söï taïo thaønh
xöông oå vaø xeâ maêng R (Selvig vaø cs 2002). Tuy nhieân, BMPs coù theå gaây ra taùc duïng khoâng
mong muoán treân moâ nha chu vaø daãn ñeán cöùng khôùp R (tooth ankylosis). Chaát chieát xuaát
amelogenin thöông maïi cuõng ñaõ ñöôïc söû duïng trong phoøng khaùm nha khoa vôùi söï thaønh coâng
trong vieäc taùi taïo moâ nha chu, nhöng cô cheá hoaït ñoäng cuûa noù vaãn chöa roõ (Veis vaø cs 2000).
Taùi taïo caùc khieám khieám xöông oå R, bò gaây ra do beänh nha chu, laø moät trong nhöõng thaùch
thöùc lôùn ñoái vôùi baùc só laâm saøng. Thöû nghieäm laâm saøng ñaàu tieân söû duïng DPSCs ngöôøi töï thaân,
keát hôïp vôùi scaffolds collagen, ñeå taùi taïo xöông oå R ñöôïc thöïc hieän thaønh coâng vaøi naêm tröôùc

8. (d’Aquino vaø cs 2009). Tuy nhieân, moät nghieân cöùu theo doõi trong 3 naêm söû duïng phöông phaùp
chuïp aûnh giao thoa caét lôùp (holotomography) vaø caùc thuû thuaät ñaùnh giaù thoâng thöôøng ñaõ cho
thaáy raèng xöông ñöôïc taùi taïo ôû vò trí gheùp laø ñaëc hoaøn toaøn vaø do ñoù hoaøn toaøn khaùc vôùi
xöông xoáp bình thöôøng coù trong xöông haøm döôùi (Giuliani vaø cs 2013). Moät nghieân cöùu khaùc,
vôùi keát quaû laâm saøng coù yù nghóa vaø oån ñònh, ñöôïc thöïc hieän ôû beänh nhaân vieâm nha chu naëng.
Caùc TB ñôn nhaân tuûy xöông (bone marrow mononuclear cells: BMMNCs) töï thaân ñöôïc gaén
vaøo trong moät scaffold polymer gel nhieät thuaän nghòch (thermo-reversible gelation) ñaõ ñöôïc
söû duïng thaønh coâng ñeå taùi taïo xöông oå R, ñöôïc xaùc nhaän baèng caùc ñaùnh giaù laâm saøng vaø X
quang trong thöû nghieäm theo doõi 3 naêm naøy (Sankaranarayanan vaø cs 2013).
Taùi taïo hoaøn toaøn moät R
Taùi taïo laïi R laø ñieàu trò lyù töôûng sau khi bò maát R. Söï keát hôïp cuûa DESCs vaø DMSCs in vitro
cho pheùp söï hình thaønh maàm R, maàm R naøy coù theå ñöôïc caáy vaøo trong xöông oå, nôi maø maàm
R seõ phaùt trieån, moïc vaø cuoái cuøng trôû thaønh R coù chöùc naêng (Ikeda vaø Tsuji 2008) (Hình 2).
Trong moät thöû nghieäm töông töï, TB nuï R (dental bud cells) ñöôïc caáy vaøo trong khung fibrin
giaøu tieåu caàu ñeå taùi taïo R ôû moâ hình lôïn thí nghieäm (Yang vaø cs 2012). Moät caùch tieáp caän
khaùc ñeå coù ñöôïc R môùi laø caáy vaøo trong xöông haøm khung polymer töï tieâu coù hình daïng R vaø
chöùa ñaày DESCs, DMSCs (Oshima vaø Tsuji 2014) (Hình 2). Caáu truùc 3 chieàu cuûa scaffolds seõ
höôùng daãn söï bieät hoùa cuûa caùc TB goác ñöôïc gheùp trôû thaønh nguyeân baøo ngaø vaø nguyeân baøo
men. Thaät vaäy, R taùi taïo sinh hoïc (bioengineered teeth) söû duïng TB goác ngöôøi ñaõ ñöôïc taïo
thaønh, nhöng chæ ôû vò trí ngoaøi cô theå soáng, cho ñeán ngaøy nay. Hôn nöõa, nhöõng R naøy thieáu
moät soá yeáu toá R thieát yeáu nhö laø hình thaùi thaân R ñuùng vaø söï hình thaønh chaân R ñöôïc hoaøn taát.
Tuy nhieân, caùc thí nghieäm gaàn ñaây ôû chuoät, söû duïng phöông phaùp kyõ thuaät sinh hoïc, ñaõ cho
thaáy raèng coù theå coù ñöôïc caùc R chöùc naêng vôùi chaân R toaøn veïn (Oshima vaø Tsuji 2014). Thöïc
teá, maàm R ñöôïc taïo thaønh bôûi caùc TB bieåu moâ R vaø trung moâ R ñöôïc caáy vaøo trong vieân
collagen ñaõ phaùt trieån thaønh caùc R chöùc naêng môùi sau khi chuùng ñöôïc gheùp vaøo trong xöông
haøm cuûa chuoät tröôûng thaønh. Söï hình thaønh cuûa taát caû caùc toå chöùc R cho pheùp söï moïc R vaø söï
tích hôïp (integration) ñaày ñuû cuûa nhöõng R naøy ôû vò trí xöông oå nhaän gheùp.
Caùc nghieân cöùu gaàn ñaây cho thaáy raèng söï taùi keát hôïp (re-aggregation) cuûa caùc TB maøo
thaàn kinh coù nguoàn goác iPSCs vaø bieåu moâ taïo R chuoät seõ daãn ñeán söï taùi taïo cuûa moät R toaøn
veïn ex vivo (Otsu vaø cs 2014). Maëc duø coù theå caàn theâm caùc caûi tieán veà maët kyõ thuaät, coâng
ngheä iPSCs ñöôïc mong ñôïi seõ môû ra nhöõng chaân trôøi môùi trong nha khoa taùi taïo.
Tuy nhieân, nhöõng keát quaû nhö theá naøy vaãn chöa thu ñöôïc treân TB ngöôøi. Nhieàu quaàn theå
DMSCs ngöôøi vaãn ñang ñöôïc nghieân cöùu, trong khi DESCs ngöôøi thì chöa ñöôïc nghieân cöùu
ñaày ñuû. Hôn nöõa, thôøi gian laø moät thaùch thöùc lôùn ñoái vôùi söï taùi taïo R: toaøn boä quaù trình taïo R
ôû ngöôøi maát hôn 7 naêm. Quaù trình sinh lyù laâu daøi naøy coù theå khoâng phuø hôïp vôùi nhöõng ñoái
töôïng maát R mong muoán coù keát quaû ñieàu trò ngay laäp töùc.
Keát luaän
Trong nhöõng thaäp kyû gaàn ñaây, moät soá doøng TB goác vôùi söï khaùc nhau ñaùng keå veà tieàm naêng ñaõ
ñöôïc phaân laäp töø R tröôûng thaønh ôû ngöôøi. Söï khoâng ñoàng nhaát (heterogeneity) ñaùng keå toàn taïi
giöõa caùc TB ñöôïc phaân laäp töø cuøng moät nhoùm TB goác R coù theå aûnh höôûng ñeán keát quaû laâm
saøng. Do ñoù, vieäc xaùc ñònh vaø saøng loïc caùc tieåu quaàn theå TB goác coù tieàm naêng toát laø moät böôùc

9. caàn thieát tröôùc khi aùp duïng lieäu phaùp TB goác treân laâm saøng. Ngoaøi vieäc löïa choïn caùc quaàn theå
TB goác R, nhieàu yeáu toá khaùc nhö kích thöôùc vaø ñoä saâu cuûa toån thöông, tình traïng khoûe maïnh
cuûa moâ xung quanh, cuõng nhö phöông phaùp vaän chuyeån cuõng laøm aûnh höôûng ñeán thaønh coâng
cuûa ñieàu trò. Vaãn caàn phaûi hieåu caùc cô cheá kieåm soaùt soá phaän vaø chöùc naêng cuûa caùc TB goác
sau khi chuùng ñöôïc caáy gheùp vaøo trong moâ tuûy R vaø/hoaëc moâ nha chu beänh lyù hoaëc toån
thöông. Maëc duø caùc öùng duïng cuûa TB goác R ñeå taùi taïo tuûy R vaø moâ nha chu ñaõ ñöôïc baùo caùo
treân moâ hình ñoäng vaät, nhöng soá löôïng caùc thöû nghieäm laâm saøng coù söï theo doõi laâu daøi laø raát
haïn cheá. Söï chuyeån giao töø nghieân cöùu cô baûn vaø nghieân cöùu tieàn laâm saøng veà TB goác ñeán
laâm saøng laø raát chaäm, vì toàn taïi nhöõng moái quan taâm veà maët kyõ thuaät, söï an toaøn, phaùp lyù vaø
ñaïo ñöùc. Roõ raøng laø beänh nhaân seõ khoâng ñöôïc höôûng lôïi töø caùc ñieàu trò taùi taïo naøy cho ñeán khi
haàu heát caùc vaán ñeà quan taâm ñöôïc ñeà caäp ôû treân ñöôïc giaûi quyeát vaø caùc haïn cheá laâm saøng
cuûa ñieàu trò seõ ñöôïc kieåm tra kyõ vaø xem xeùt moät caùch nghieâm tuùc. Moät soá thöû nghieäm laâm
saøng söû duïng TB goác töï thaân ñeå taùi taïo tuûy R vaø moâ nha chu ñaõ ñöôïc chaáp thuaän vaø ñöôïc tieán
haønh, nhöng keát quaû cuûa nhöõng nghieân cöùu naøy vaãn chöa ñöôïc thoâng tin. Ví duï, moät thöû
nghieäm laâm saøng ñöôïc taøi trôï bôûi ñaïi hoïc Y hoïc quaân söï 4 ôû Trung Quoác ñaùnh giaù hieäu quaû
cuûa PDLSCs trong vieäc taùi taïo moâ nha chu (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01357785).
Töông töï, moät thöû nghieäm laâm saøng khaùc ôû Nhaät Baûn ñeà caäp ñeán söï taùi taïo tuûy R baèng caùch
gheùp TB goác tuûy R töï thaân (http://www.stemcellsaustralia.edu.au/About-Stem-Cells/Stem-
Cell-Clinical-Trials/ Dental-treatments/Periodontitis.aspx).
Roõ raøng caùc phöông phaùp taùi taïo döïa vaøo TB goác trong nha khoa chæ môùi baét ñaàu, nhöng
coù tieàm naêng mang laïi lôïi ích cho haøng trieäu beänh nhaân treân toaøn theá giôùi. Caùc coâng ngheä môùi
noåi khaùc nhö coâng ngheä nano, heä thoáng hình aûnh vaø moâ hình toaùn hoïc neân ñöôïc keát hôïp trong
lónh vöïc nghieân cöùu TB goác ñeå ñaït ñöôïc nhöõng tieán boä vaø keát quaû nhanh hôn, ñaùng tin caäy vaø
chaát löôïng trong phoøng khaùm nha khoa.
Taøi lieäu tham khaûo
1. Aberg T, Wozney J, Thesleff I (1997). Expression patterns of bone morphogenetic proteins
(BMPs) in the developing mouse tooth suggest roles in morphogenesis and cell differentiation.
Dev Dyn 210: 383-396.
2. About I, Mitsiadis TA (2001). Molecular aspects of tooth pathogenesis and repair: in vivo and in
vitro models. Adv Dent Res 15: 59-62.
3. Arakaki M, Ishikawa M, Nakamura T, Iwamoto T, Yamada A, Fukumoto E, Saito M, Otsu K,
Harada H, Yamada Y, Fukumoto S (2012). Role of epithelial-stem cell interactions during
dental cell differentiation. J Biol Chem 287: 10590-10601.
4. Bluteau G, Luder HU, De Bari C, Mitsiadis TA (2008). Stem cells for tooth engineering. Eur
Cell Mater 16: 1-9.
5. Branemark PI, Hansson BO, Adell R, Breine U, Lindstrom J, Hallen O, Ohman A (1977).
Osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw. Experience from a 10-year
period. Scand J Plast Reconstr Surg Suppl 16: 1-132.
6. Caplan AI, Bruder SP (2001). Mesenchymal stem cells: building blocks for molecular medicine
in the 21st century. Trends Mol Med 7: 259-264.

10. 7. Caton J, Bostanci N, Remboutsika E, De Bari C, Mitsiadis TA (2011). Future dentistry: cell
therapy meets tooth and periodontal repair and regeneration. J Cell Mol Med 15: 1054-1065.
8. Choi SW, Reddy P (2014). Current and emerging strategies for the prevention of graft-versus-
host disease. Nat Rev Clin Oncol 11: 536-547.
9. Chrepa V, Henry MA, Daniel BJ, Diogenes A (2015). Delivery of Apical Mesenchymal Stem
Cells into Root Canals of Mature Teeth. J Dent Res Jul 20. pii: 0022034515596527.
10. d’Aquino R, De Rosa A, Lanza V, Tirino V, Laino L, Graziano A, Desiderio V, Laino G,
Papaccio G (2009). Human mandible bone defect repair by the grafting of dental pulp
stem/progenitor cells and collagen sponge biocomplexes. Eur Cell Mater 18: 75-83.
11. de Mendonca Costa A, Bueno DF, Martins MT, Kerkis I, Kerkis A, Fanganiello RD, Cerruti H,
Alonso N, Passos- Bueno MR (2008). Reconstruction of large cranial defects in
nonimmunosuppressed experimental design with human dental pulp stem cells. J Craniofac
Surg 19: 204-210.
12. Deepak BS, Nandini DB (2012). Stem cells: Challenges in endodontics. J Pharm Bioallied Sci
4: 84.
13. DeRosa TA (2006). A retrospective evaluation of pulpotomy as an alternative to extraction.
Gen Dent 54: 37-40.
14. Di Scipio F, Sprio AE, Folino A, Carere ME, Salamone P, Yang Z, Berrone M, Prat M, Losano
G, Rastaldo R, Berta GN (2014). Injured cardiomyocytes promote dental pulp mesenchymal
stem cell homing. Biochim Biophys Acta 1840: 2152-2161.
15. Ding G, Liu Y, Wang W, Wei F, Liu D, Fan Z, An Y, Zhang C, Wang S (2010). Allogeneic
periodontal ligament stem cell therapy for periodontitis in swine. Stem Cells 28: 1829-1838.
16. Du J, Shan Z, Ma P, Wang S, Fan Z (2014). Allogeneic bone marrow mesenchymal stem cell
transplantation for periodontal regeneration. J Dent Res 93: 183-188.
17. Esposito M, Grusovin MG, Maghaireh H, Worthington HV (2013). Interventions for replacing
missing teeth: different times for loading dental implants. Cochrane Database Syst Rev 3:
CD003878.
18. Esposito M, Grusovin MG, Willings M, Coulthard P, Worthington HV (2007). Interventions for
replacing missing teeth: different times for loading dental implants. Cochrane Database Syst
Rev: CD003878.
19. Ferracane JL (2011). Resin composite – state of the art. Dent Mater 27: 29-38.
20. Friedenstein AJ, Chailakhjan RK, Lalykina KS (1970). The development of fibroblast colonies
in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells. Cell Tissue Kinet 3: 393-
403.
21. Fron Chabouis H, Smail Faugeron V, Attal JP (2013). Clinical efficacy of composite versus
ceramic inlays and onlays: a systematic review. Dent Mater 29: 1209-1218.
22. Fu X, Jin L, Ma P, Fan Z, Wang S (2014). Allogeneic stem cells from deciduous teeth in
treatment for periodontitis in miniature swine. J Periodontol 85: 845-851.
23. Fuks AB (2008). Vital pulp therapy with new materials for primary teeth: new directions and
treatment perspectives. J Endod 34: S18-24.
24. Gandia C, Arminan A, Garcia-Verdugo JM, Lledo E, Ruiz A, Minana MD, Sanchez-Torrijos J,
Paya R, Mirabet V, Carbonell-Uberos F, Llop M, Montero JA, Sepulveda P (2008). Human

11. dental pulp stem cells improve left ventricular function, induce angiogenesis, and reduce
infarct size in rats with acute myocardial infarction. Stem Cells 26: 638-645.
25. Giannobile WV, Somerman MJ (2003). Growth and amelogenin-like factors in periodontal
wound healing. A systematic review. Ann Periodontol 8: 193-204.
26. Giuliani A, Manescu A, Langer M, Rustichelli F, Desiderio V, Paino F, De Rosa A, Laino L,
d’Aquino R, Tirino V, Papaccio G (2013). Three years after transplants in human mandibles,
histological and in-line holotomography revealed that stem cells regenerated a compact rather
than a spongy bone: biological and clinical implications. Stem Cells Transl Med 2: 316-324.
27. Graziano A, d’Aquino R, Laino G, Proto A, Giuliano MT, Pirozzi G, De Rosa A, Di Napoli D,
Papaccio G (2008). Human CD34+ stem cells produce bone nodules in vivo. Cell Prolif 41: 1-
11.
28. Gronthos S, Brahim J, Li W, Fisher LW, Cherman N, Boyde A, DenBesten P, Robey PG, Shi S
(2002). Stem cell properties of human dental pulp stem cells. J Dent Res 81: 531-535.
29. Gronthos S, Mankani M, Brahim J, Robey PG, Shi S (2000). Postnatal human dental pulp stem
cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 13625- 13630.
30. Hayashi Y, Murakami M, Kawamura R, Ishizaka R, Fukuta O, Nakashima M (2015). CXCL14
and MCP1 are potent trophic factors associated with cell migration and angiogenesis leading to
higher regenerative potential of dental pulp side population cells. Stem Cell Res Ther 6: 111.
31. Honda MJ, Shinohara Y, Hata KI, Ueda M (2007). Subcultured odontogenic epithelial cells in
combination with dental mesenchymal cells produce enamel-dentin-like complex structures.
Cell Transplant 16: 833-847.
32. Honda MJ, Sumita Y, Kagami H, Ueda M (2005). Histological and immunohistochemical
studies of tissue engineered odontogenesis. Arch Histol Cytol 68: 89-101.
33. Howell TH, Fiorellini JP, Paquette DW, Offenbacher S, Giannobile WV, Lynch SE (1997). A
phase I/II clinical trial to evaluate a combination of recombinant human platelet-derived
growth factor-BB and recombinant human insulin-like growth factor-I in patients with
periodontal disease. J Periodontol 68: 1186-1193.
34. Huang GT, Gronthos S, Shi S (2009). Mesenchymal stem cells derived from dental tissues vs.
those from other sources: their biology and role in regenerative medicine. J Dent Res 88: 792-
806.
35. Huang GT, Yamaza T, Shea LD, Djouad F, Kuhn NZ, Tuan RS, Shi S (2010). Stem/progenitor
cell-mediated de novo regeneration of dental pulp with newly deposited continuous layer of
dentin in an in vivo model. Tissue Eng Part A 16: 605-615.
36. Ikeda E, Tsuji T (2008). Growing bioengineered teeth from single cells: potential for dental
regenerative medicine. Expert Opin Biol Ther 8: 735-744.
37. Iohara K, Imabayashi K, Ishizaka R, Watanabe A, Nabekura J, Ito M, Matsushita K, Nakamura
H, Nakashima M (2011). Complete pulp regeneration after pulpectomy by transplantation of
CD105+ stem cells with stromal cell-derived factor-1. Tissue Eng Part A 17: 1911-1920.
38. Iohara K, Murakami M, Takeuchi N, Osako Y, Ito M, Ishizaka R, Utunomiya S, Nakamura H,
Matsushita K, Nakashima M (2013). A novel combinatorial therapy with pulp stem cells and
granulocyte colony-stimulating factor for total pulp regeneration. Stem Cells Transl Med 2:
521- 533.

12. 39. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, Reyes
M, Lenvik T, Lund T, Blackstad M, Du J, Aldrich S, Lisberg A, Low WC, Largaespada DA,
Verfaillie CM (2002). Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow.
Nature 418: 41-49.
40. Jin Q, Anusaksathien O, Webb SA, Printz MA, Giannobile WV (2004). Engineering of tooth-
supporting structures by delivery of PDGF gene therapy vectors. Mol Ther 9: 519-526.
41. Kemoun P, Laurencin-Dalicieux S, Rue J, Farges JC, Gennero I, Conte-Auriol F, Briand-
Mesange F, Gadelorge M, Arzate H, Narayanan AS, Brunel G, Salles JP (2007). Human dental
follicle cells acquire cementoblast features under stimulation by BMP-2/-7 and enamel matrix
derivatives (EMD) in vitro. Cell Tissue Res 329: 283-294.
42. Kerkis I, Ambrosio CE, Kerkis A, Martins DS, Zucconi E, Fonseca SA, Cabral RM, Maranduba
CM, Gaiad TP, Morini AC, Vieira NM, Brolio MP, Sant’Anna OA, Miglino MA, Zatz M
(2008). Early transplantation of human immature dental pulp stem cells from baby teeth to
golden retriever muscular dystrophy (GRMD) dogs: Local or systemic? J Transl Med 6: 35.
43. Khorsand A, Eslaminejad MB, Arabsolghar M, Paknejad M, Ghaedi B, Rokn AR, Moslemi N,
Nazarian H, Jahangir S (2013). Autologous dental pulp stem cells in regeneration of defect
created in canine periodontal tissue. J Oral Implantol 39: 433-443.
44. Kitamura M, Akamatsu M, Machigashira M, Hara Y, Sakagami R, Hirofuji T, Hamachi T,
Maeda K, Yokota M, Kido J, Nagata T, Kurihara H, Takashiba S, Sibutani T, Fukuda M,
Noguchi T, Yamazaki K, Yoshie H, Ioroi K, Arai T, Nakagawa T, Ito K, Oda S, Izumi Y, Ogata
Y, Yamada S, Shimauchi H, Kunimatsu K, Kawanami M, Fujii T, Furuichi Y, Furuuchi T,
Sasano T, Imai E, Omae M, Yamada S, Watanuki M, Murakami S (2011). FGF-2 stimulates
periodontal regeneration: results of a multi-center randomized clinical trial. J Dent Res 90: 35-
40.
45. Kuroda R, Matsumoto T, Kawakami Y, Fukui T, Mifune Y, Kurosaka M (2014). Clinical impact
of circulating CD34- positive cells on bone regeneration and healing. Tissue Eng Part B Rev 20:
190-199.
46. La Noce M, Mele L, Tirino V, Paino F, De Rosa A, Naddeo P, Papagerakis P, Papaccio G,
Desiderio V (2014). Neural crest stem cell population in craniomaxillofacial development and
tissue repair. Eur Cell Mater 28: 348-357.
47. Lee CH, Cook JL, Mendelson A, Moioli EK, Yao H, Mao JJ (2010). Regeneration of the
articular surface of the rabbit synovial joint by cell homing: a proof of concept study. Lancet
376: 440-448.
48. Lehmann N, Debret R, Romeas A, Magloire H, Degrange M, Bleicher F, Sommer P, Seux D
(2009). Self-etching increases matrix metalloproteinase expression in the dentin-pulp complex.
J Dent Res 88: 77-82.
49. Lemoli RM, Catani L, Talarico S, Loggi E, Gramenzi A, Baccarani U, Fogli M, Grazi GL,
Aluigi M, Marzocchi G, Bernardi M, Pinna A, Bresadola F, Baccarani M, Andreone P (2006).
Mobilization of bone marrow-derived hematopoietic and endothelial stem cells after orthotopic
liver transplantation and liver resection. Stem Cells 24: 2817-2825.
50. Lovelace TW, Henry MA, Hargreaves KM, Diogenes A (2011). Evaluation of the delivery of
mesenchymal stem cells into the root canal space of necrotic immature teeth after clinical
regenerative endodontic procedure. J Endod 37: 133-138.

13. 51. Lynch SE, Williams RC, Polson AM, Howell TH, Reddy MS, Zappa UE, Antoniades HN
(1989). A combination of platelet-derived and insulin-like growth factors enhances periodontal
regeneration. J Clin Periodontol 16: 545-548.
52. Magloire H, Romeas A, Melin M, Couble ML, Bleicher F, Farges JC (2001). Molecular
regulation of odontoblast activity under dentin injury. Adv Dent Res 15: 46-50.
53. Mariotti A (1993). The extracellular matrix of the periodontium: dynamic and interactive
tissues. Periodontol 2000 3: 39-63.
54. Martens W, Sanen K, Georgiou M, Struys T, Bronckaers A, Ameloot M, Phillips J, Lambrichts I
(2014). Human dental pulp stem cells can differentiate into Schwann cells and promote and
guide neurite outgrowth in an aligned tissue-engineered collagen construct in vitro. FASEB J
28: 1634-1643.
55. Mitsiadis TA, Feki A, Papaccio G, Caton J (2011). Dental pulp stem cells, niches, and notch
signaling in tooth injury. Adv Dent Res 23: 275-279.
56. Mitsiadis TA, Graf D (2009). Cell fate determination during tooth development and
regeneration. Birth Defects Res C Embryo Today 87: 199-211.
57. Mitsiadis TA, Rahiotis C (2004). Parallels between tooth development and repair: conserved
molecular mechanisms following carious and dental injury. J Dent Res 83: 896- 902.
58. Mitsiadis TA, Woloszyk A, Jimenez-Rojo L (2012). Nanodentistry: combining nanostructured
materials and stem cells for dental tissue regeneration. Nanomedicine (Lond) 7: 1743-1753.
59. Miura M, Gronthos S, Zhao M, Lu B, Fisher LW, Robey PG, Shi S (2003). SHED: stem cells
from human exfoliated deciduous teeth. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 5807-5812.
60. Morsczeck C, Gotz W, Schierholz J, Zeilhofer F, Kuhn U, Mohl C, Sippel C, Hoffmann KH
(2005). Isolation of precursor cells (PCs) from human dental follicle of wisdom teeth. Matrix
Biol 24: 155-165.
61. Muraglia A, Cancedda R, Quarto R (2000). Clonal mesenchymal progenitors from human bone
marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model. J Cell Sci 113 ( Pt 7): 1161-
1166.
62. Naddeo P, Laino L, La Noce M, Piattelli A, De Rosa A, Iezzi G, Laino G, Paino F, Papaccio G,
Tirino V (2015). Surface biocompatibility of differently textured titanium implants with
mesenchymal stem cells. Dent Mater 31: 235-243.
63. Nakashima M, Iohara K (2014). Mobilized dental pulp stem cells for pulp regeneration:
initiation of clinical trial. J Endod 40: S26-32.
64. Nam H, Kim J, Park J, Park JC, Kim JW, Seo BM, Lee JC, Lee G (2011). Expression profile of
the stem cell markers in human Hertwig’s epithelial root sheath/ Epithelial rests of Malassez
cells. Mol Cells 31: 355-360.
65. Nanci A (2012). Ten Cate’s oral histology: development, structure, and function (8th edition).
Mosby, USA, pp 1-13.
66. Nosrat IV, Widenfalk J, Olson L, Nosrat CA (2001). Dental pulp cells produce neurotrophic
factors, interact with trigeminal neurons in vitro, and rescue motoneurons after spinal cord
injury. Dev Biol 238: 120-132.
67. Oshima M, Tsuji T (2014). Functional tooth regenerative therapy: tooth tissue regeneration and
whole-tooth replacement. Odontology 102: 123-136.

14. 68. Otsu K, Kumakami-Sakano M, Fujiwara N, Kikuchi K, Keller L, Lesot H, Harada H (2014).
Stem cell sources for tooth regeneration: current status and future prospects. Front Physiol 5:
36.
69. Pagella P, Neto E, Lamghari M, Mitsiadis TA (2015). Investigation of orofacial stem cell
niches and their innervation through microfluidic devices. Eur Cell Mater 29: 213-223.
70. Peters OA (2014). Translational opportunities in stem cell-based endodontic therapy: where
are we and what are we missing? J Endod 40: S82-85.
71. Pilipchuk SP, Plonka AB, Monje A, Taut AD, Lanis A, Kang B, Giannobile WV (2015). Tissue
engineering for bone regeneration and osseointegration in the oral cavity. Dent Mater 31: 317-
338.
72. Pisciotta A, Riccio M, Carnevale G, Lu A, De Biasi S, Gibellini L, La Sala GB, Bruzzesi G,
Ferrari A, Huard J, De Pol A (2015). Stem cells isolated from human dental pulp and amniotic
fluid improve skeletal muscle histopathology in mdx/SCID mice. Stem Cell Res Ther 6: 156.
73. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, Moorman MA,
Simonetti DW, Craig S, Marshak DR (1999). Multilineage potential of adult human
mesenchymal stem cells. Science 284: 143-147.
74. Potdar PD, Jethmalani YD (2015). Human dental pulp stem cells: Applications in future
regenerative medicine. World J Stem Cells 7: 839-851.
75. Prockop DJ (1997). Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. Science
276: 71-74.
76. Ricketts D (2001). Management of the deep carious lesion and the vital pulp dentine complex.
Br Dent J 191: 606-610.
77. Ripamonti U (2007). Recapitulating development: a template for periodontal tissue
engineering. Tissue Eng 13: 51-71.
78. Sankaranarayanan S, Jetty N, Gadagi JS, Preethy S, Abraham SJ (2013). Periodontal
regeneration by autologous bone marrow mononuclear cells embedded in a novel thermo
reversible gelation polymer. J Stem Cells 8: 99-103.
79. Selvig KA, Sorensen RG, Wozney JM, Wikesjo UM (2002). Bone repair following
recombinant human bone morphogenetic protein-2 stimulated periodontal regeneration. J
Periodontol 73: 1020-1029.
80. Seo BM, Miura M, Gronthos S, Bartold PM, Batouli S, Brahim J, Young M, Robey PG, Wang
CY, Shi S (2004). Investigation of multipotent postnatal stem cells from human periodontal
ligament. Lancet 364: 149-155.
81. Sonmez IS, Akbay Oba A, Erkmen Almaz M (2013). Revascularization/Regeneration
performed in immature molars: case reports. J Clin Pediatr Dent 37: 231-234.
82. Sonoyama W, Liu Y, Fang D, Yamaza T, Seo BM, Zhang C, Liu H, Gronthos S, Wang CY,
Wang S, Shi S (2006). Mesenchymal stem cell-mediated functional tooth regeneration in
swine. PLoS One 1: e79.
83. Sonoyama W, Liu Y, Yamaza T, Tuan RS, Wang S, Shi S, Huang GT (2008). Characterization
of the apical papilla and its residing stem cells from human immature permanent teeth: a pilot
study. J Endod 34: 166-171.
84. Sonoyama W, Seo BM, Yamaza T, Shi S (2007). Human Hertwig’s epithelial root sheath cells
play crucial roles in cementum formation. J Dent Res 86: 594-599.

15. 85. Sudo K, Kanno M, Miharada K, Ogawa S, Hiroyama T, Saijo K, Nakamura Y (2007).
Mesenchymal progenitors able to differentiate into osteogenic, chondrogenic, and/ or
adipogenic cells in vitro are present in most primary fibroblast-like cell populations. Stem Cells
25: 1610-1617.
86. Takahashi K, Yamanaka S (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic
and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126: 663-676.
87. van den Akker F, de Jager SC, Sluijter JP (2013). Mesenchymal stem cell therapy for cardiac
inflammation: immunomodulatory properties and the influence of toll-like receptors. Mediators
Inflamm 2013: 181020.
88. Veis A, Tompkins K, Alvares K, Wei K, Wang L, Wang XS, Brownell AG, Jengh SM, Healy
KE (2000). Specific amelogenin gene splice products have signaling effects on cells in culture
and in implants in vivo. J Biol Chem 275: 41263-41272.
89. Volponi AA, Pang Y, Sharpe PT (2010). Stem cell-based biological tooth repair and
regeneration. Trends Cell Biol 20: 715-722.
90. Waddington RJ, Youde SJ, Lee CP, Sloan AJ (2009). Isolation of distinct progenitor stem cell
populations from dental pulp. Cells Tissues Organs 189: 268-274.
91. Wang L, Shen H, Zheng W, Tang L, Yang Z, Gao Y, Yang Q, Wang C, Duan Y, Jin Y (2011).
Characterization of stem cells from alveolar periodontal ligament. Tissue Eng Part A 17: 1015-
1026.
92. Weissman IL, Anderson DJ, Gage F (2001). Stem and progenitor cells: origins, phenotypes,
lineage commitments, and transdifferentiations. Annu Rev Cell Dev Biol 17: 387-403.
93. Windisch P, Stavropoulos A, Molnar B, Szendroi-Kiss D, Szilagyi E, Rosta P, Horvath A,
Capsius B, Wikesjo UM, Sculean A (2012). A phase IIa randomized controlled pilot study
evaluating the safety and clinical outcomes following the use of rhGDF-5/beta-TCP in
regenerative periodontal therapy. Clin Oral Investig 16: 1181-1189.
94. Yang KC, Wang CH, Chang HH, Chan WP, Chi CH, Kuo TF (2012). Fibrin glue mixed with
platelet-rich fibrin as a scaffold seeded with dental bud cells for tooth regeneration. J Tissue
Eng Regen Med 6: 777-785.
95. Yokoi T, Saito M, Kiyono T, Iseki S, Kosaka K, Nishida E, Tsubakimoto T, Harada H, Eto K,
Noguchi T, Teranaka T (2006). Establishment of immortalized dental follicle cells for
generating periodontal ligament in vivo. Cell Tissue Res 327: 301-311.
96. Zhang W, Chen J, Tao J, Jiang Y, Hu C, Huang L, Ji J, Ouyang HW (2013). The use of type 1
collagen scaffold containing stromal cell-derived factor-1 to create a matrix environment
conducive to partial-thickness cartilage defects repair. Biomaterials 34: 713-723.
97. Zhao H, Feng J, Seidel K, Shi S, Klein O, Sharpe P, Chai Y (2014). Secretion of shh by a
neurovascular bundle niche supports mesenchymal stem cell homeostasis in the adult mouse
incisor. Cell Stem Cell 14: 160-173.
98. Zheng Y, Wang XY, Wang YM, Liu XY, Zhang CM, Hou BX, Wang SL (2012). Dentin
regeneration using deciduous pulp stem/progenitor cells. J Dent Res 91: 676- 682.