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Dépistage néonatal




                     aurelia.jacquette@psl.aphp.fr
Cours DCEM 2                          16 mai 2006
Principe
• Recherche systématique,
• Chez tous les nouveaux-nés de la
  population générale ou d’une population à
  risque,
• Une pathologie à révélation précoce,
  avant qu’elle n’entraîne des séquelles
  irréversibles
Critères des pathologies dépistées
         Maladie                        Dépistage
• Difficile à identifier      •Simple
  cliniquement
                              •Fiable
• Sévère
• Séquelles en l’absence de   •Reproductible
  traitement préventif        •Adapté à l’enfant
• Non exceptionnelle (au
  moins 1/20 000 ncs)         •Prélèvement aisé
• Thérapeutique efficace      •Peu coûteux
  disponible
5 maladies en France depuis 2003

•   Phénylcétonurie
•   Hypothyroïdie congénitale
•   Hyperplasie congénitale des surrénales
•   Mucoviscidose
•   Drépanocytose (population ciblée)
Méthode
• Un seul prélèvement
• Au troisième jour de
  vie
• Scarification au talon
• Recueil de goutte de
  sang sur papier
  buvard adapté
• Taux de couverture
  national > 99%
Phénylcétonurie: définition
• Erreur innée du métabolisme
• Déficit en phénylalanine hydroxylase
  (PAH)
• Autosomique récessive
• Incidence: 1/17 000
• Phénylalanine: AA essentiel hydroxylé par
  PAH dans le foie en tyrosine
• hyperphénylalaninémie
Phénylcétonurie
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                           Phénylalanine      Dihydrobioptérine (BH2)
phénylpyruvique

                         Phénylalanine
                         hydroxylase (PAH)

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       Cathécholamines
Phénylcétonurie: clinique
• Encéphalopathie progressive sévère
• Retard psychomoteur précoce, net dès 6 mois
• Troubles du comportement avec automutilation,
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• Microcéphalie
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  régime normoprotéique
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• Gène de la PAH en 12q22-q24, 90KB, 13 exons
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• De la naissance à 10 ans (maturation cérébrale)
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  (2000)
   – Taux de phénylalanine à 2 ans : marqueur prédictif du QI, même si
     taux bien équilibrés secondairement
   – QIV reste inférieur chez les enfants traités
• Dosage de contrôle régulier (< 5mg/dl)
• Allègement secondaire du régime

                      !   Phénylcétonurie maternelle
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• Allègement du régime    hyperphénylalaninémie
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Phénylcétonurie: dépistage
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     phénylalanine (taux en comparaison avec des disques témoins)

• Test fluorimétrique ++ (analyse spectro)
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• Taux < 4mg/dl
• Si >   confirmation par dosage sur CAA
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• Déficit partiel en PAH:
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• Hyperphénylalaninémie maligne
  – Insensible au régime
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Hypothyroïdie congénitale
• 1/4000 ncs
• Rôle des hormones thyroïdiennes
  – Développement neuronal, maturation du
    SNC, avant 2 ans
  – Squelette et croissance (cartilage,
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Hypothyroïdie congénitale: clinique
•   Signes néonataux: post-terme, retard élimination méconium, ictère
    prolongé

•   Signe principal (rarement visible avant 3 mois): cassure   staturo-
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•   Autres:
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     –   Constipation
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•   Retard mental et statural irréversible en l’absence de traitement
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Hypothyroïdie congénitale:
            étiologies
• Dysgénésies thyroïdiennes (80%) surtout
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Hypothyroïdie congénitale:
          dépistage et traitement
• Dépistage
   –   En même temps que celui de la phénylcétonurie
   –   A distance du pic néonatal de TSH (30 min de vie)
   –   Dosage de TSH par radioimmunologie (N<20µU/ml)
   –   Si > 50 µU/ml : hypothyroïdie certaine Bilan étiologique
   –   Entre 20 et 50 : contrôle avec T4

• Traitement
   –   Le plus précoce possible (7 -15 j) à vie
   –   L-thyroxine,
   –   Posologie initiale: entre 8 et 10 mg/kg/j
   –   Adaptation des doses en fonction de T4 TSH
   –   Pronostic excellent, efficience intellectuelle normale, parfois
       quelques trouble du langage.
Hyperplasie congénitale des
        surrénales: définition

• Déficit enzymatique touchant la biosynthèse
  stéroïdienne
• AR
• Incidence en France: 1/15000 (Arabie Saoudite: 1/5000)
• Le plus fréquent: Bloc en 21b-hydroxylase (forme
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• Retentissement sur la synthèse en minéralo et
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     surrénales: voies métaboliques
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                   11-désoxycortisol
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 Corticostérone


 Aldostérone           Cortisol            Androsténédione
Hyperplasie congénitale des
     surrénales: voies métaboliques
                                 Syndrome de perte de sel à la
                                 naissance (fille et garçon):
•   Bloque la synthèse de        •Déshydratation,
    cortisol et d’aldostérone
                                 •Collapsus --- > Décès en
                                 l’absence de ttt


                                 In utero
•   Déficit en cortisol :
•      Hypersecrétion foetale    Virilisation chez la fille: Ambiguïté
    d'ACTH par feed back         sexuelle périnatale (1/8)
•      Dérépression des gènes    Hyperpigmentation scrotale chez
    impliqués dans la synthèse
    des androgènes (seule des    le garçon
    trois voies possible).
Hyperplasie congénitale des
              surrénales
• Dépistage:
  – Dosage de la 17OH-progestérone par
    radioimmunologie (N>60nmol/l)
  – Si ≥ 60: bilan ionique en urgence
  – Faux positifs: prématuré

• Traitement
  –   Associe 9a-fluorocortisol et hydrocortisone
  –   A vie, adaptation des doses en fonction des stress
  –   Prise en charge chirurgicale des OGE chez les filles
  –   Traitement prénatal pour les prochaines filles

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  • 1. Dépistage néonatal aurelia.jacquette@psl.aphp.fr Cours DCEM 2 16 mai 2006
  • 2. Principe • Recherche systématique, • Chez tous les nouveaux-nés de la population générale ou d’une population à risque, • Une pathologie à révélation précoce, avant qu’elle n’entraîne des séquelles irréversibles
  • 3. Critères des pathologies dépistées Maladie Dépistage • Difficile à identifier •Simple cliniquement •Fiable • Sévère • Séquelles en l’absence de •Reproductible traitement préventif •Adapté à l’enfant • Non exceptionnelle (au moins 1/20 000 ncs) •Prélèvement aisé • Thérapeutique efficace •Peu coûteux disponible
  • 4. 5 maladies en France depuis 2003 • Phénylcétonurie • Hypothyroïdie congénitale • Hyperplasie congénitale des surrénales • Mucoviscidose • Drépanocytose (population ciblée)
  • 5. Méthode • Un seul prélèvement • Au troisième jour de vie • Scarification au talon • Recueil de goutte de sang sur papier buvard adapté • Taux de couverture national > 99%
  • 6. Phénylcétonurie: définition • Erreur innée du métabolisme • Déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH) • Autosomique récessive • Incidence: 1/17 000 • Phénylalanine: AA essentiel hydroxylé par PAH dans le foie en tyrosine • hyperphénylalaninémie
  • 7. Phénylcétonurie Acide Phénylalanine Dihydrobioptérine (BH2) phénylpyruvique Phénylalanine hydroxylase (PAH) Tyrosine Tétrahydrobioptérine (BH4) Dopamine Mélanine Protéines Cathécholamines
  • 8. Phénylcétonurie: clinique • Encéphalopathie progressive sévère • Retard psychomoteur précoce, net dès 6 mois • Troubles du comportement avec automutilation, agressivité, traits psychotiques • Microcéphalie • Croissance staturopondérale conservée • Épilepsie • Eczéma • Odeur caractéristique de « nichée de souris » • Hypopigmentation
  • 9. Phénylcétonurie: biologie • Activité de la PAH < 1% • Hyperphénylalaninémie > 20 mg/dl en régime normoprotéique • Augmentation acide phénylpyruvique urinaire (phénistix)
  • 10. Phénylcétonurie: génétique • Gène de la PAH en 12q22-q24, 90KB, 13 exons • Mutations ponctuelles (substitutions, splicing) • Touche plus fréquemment l’exon 7 (hot-spot)
  • 11. Phénylcétonurie: traitement • Régime hypoprotidique pauvre en phényalanine (< 350 mg/j) • De la naissance à 10 ans (maturation cérébrale) • +++ dans les premières années : étude de Griffiths et al. (2000) – Taux de phénylalanine à 2 ans : marqueur prédictif du QI, même si taux bien équilibrés secondairement – QIV reste inférieur chez les enfants traités • Dosage de contrôle régulier (< 5mg/dl) • Allègement secondaire du régime ! Phénylcétonurie maternelle
  • 12. Phénylcétonurie maternelle • Allègement du régime hyperphénylalaninémie modéré (seuil environ 10mg/dl) • Risque embryofoetopathie non traitable • Associe: – RCIU – Microcéphalie – Retard mental – Troubles du comportement avec hyperactivité – Malformations diverses (cardiaques, atrésie de l’œsophage, cataracte, strabisme) – Dysmorphie faciale
  • 13. Phénylcétonurie: dépistage néonatal • Test bactériologique de Guthrie – Simple, peu cher – Inhibition de la pousse de Bacillus subtilis, levée par la phénylalanine (taux en comparaison avec des disques témoins) • Test fluorimétrique ++ (analyse spectro) – Très sensible, coûteux • Taux < 4mg/dl • Si > confirmation par dosage sur CAA
  • 14. Hyperphénylalaninémie atypiques • Déficit partiel en PAH: – Activité résiduelle de PAH (1 – 5 %) – risque : Phénylcétonurie maternelle inconnue • Hyperphénylalaninémie maligne – Insensible au régime – Anomalie système des bioptérines • Transitoires
  • 15. Hypothyroïdie congénitale • 1/4000 ncs • Rôle des hormones thyroïdiennes – Développement neuronal, maturation du SNC, avant 2 ans – Squelette et croissance (cartilage, ossification)
  • 16. Hypothyroïdie congénitale: clinique • Signes néonataux: post-terme, retard élimination méconium, ictère prolongé • Signe principal (rarement visible avant 3 mois): cassure staturo- pondérale • Autres: – Hypotonie ++ – Macroglossie – Dysmorphie faciale – Voix rauque – Constipation – Marbrures • Retard mental et statural irréversible en l’absence de traitement • Lésions osseuses évocatrices avec retard majeur d’ossification
  • 17. Hypothyroïdie congénitale: étiologies • Dysgénésies thyroïdiennes (80%) surtout filles – Ectopie thyroïdienne (glande atrophique en position anormale) – Athyréose: aplasie thyroïdienne totale (signes précoces) • Troubles de l’hormonosynthèse (15%) – Défaut enzymatiques – AR
  • 18. Hypothyroïdie congénitale: dépistage et traitement • Dépistage – En même temps que celui de la phénylcétonurie – A distance du pic néonatal de TSH (30 min de vie) – Dosage de TSH par radioimmunologie (N<20µU/ml) – Si > 50 µU/ml : hypothyroïdie certaine Bilan étiologique – Entre 20 et 50 : contrôle avec T4 • Traitement – Le plus précoce possible (7 -15 j) à vie – L-thyroxine, – Posologie initiale: entre 8 et 10 mg/kg/j – Adaptation des doses en fonction de T4 TSH – Pronostic excellent, efficience intellectuelle normale, parfois quelques trouble du langage.
  • 19. Hyperplasie congénitale des surrénales: définition • Déficit enzymatique touchant la biosynthèse stéroïdienne • AR • Incidence en France: 1/15000 (Arabie Saoudite: 1/5000) • Le plus fréquent: Bloc en 21b-hydroxylase (forme classique) gène CYP21B. • Retentissement sur la synthèse en minéralo et glucocorticoïdes
  • 20. Hyperplasie congénitale des surrénales: voies métaboliques Cholestérol Prégnénolone 17OH-prégnénolone Déhydroépiandrostérone Progestérone 17OH-prégnénologne Androsténédione CYP21 CYP21 11-désoxy- 11-désoxycortisol corticostérone Corticostérone Aldostérone Cortisol Androsténédione
  • 21. Hyperplasie congénitale des surrénales: voies métaboliques Syndrome de perte de sel à la naissance (fille et garçon): • Bloque la synthèse de •Déshydratation, cortisol et d’aldostérone •Collapsus --- > Décès en l’absence de ttt In utero • Déficit en cortisol : • Hypersecrétion foetale Virilisation chez la fille: Ambiguïté d'ACTH par feed back sexuelle périnatale (1/8) • Dérépression des gènes Hyperpigmentation scrotale chez impliqués dans la synthèse des androgènes (seule des le garçon trois voies possible).
  • 22. Hyperplasie congénitale des surrénales • Dépistage: – Dosage de la 17OH-progestérone par radioimmunologie (N>60nmol/l) – Si ≥ 60: bilan ionique en urgence – Faux positifs: prématuré • Traitement – Associe 9a-fluorocortisol et hydrocortisone – A vie, adaptation des doses en fonction des stress – Prise en charge chirurgicale des OGE chez les filles – Traitement prénatal pour les prochaines filles