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國衛院的核酸疫苗研發
- 3. COVID-19 variants of concern
- 4. Amino acid changes to the spike (S) protein in SARS-CoV-2 variants of concern
- 5. 新冠肺炎威脅的解決手段 - 疫苗 - 最有效解決傳染病的方法 - 使用在健康人，要求高安全性 - 藥物 - 緊急治療的最佳手段 - 使用在罹病的人，可以忍受一些副作用
- 6. SARS疫苗開發的難題
- 7. Potential risks associated with vaccine development for COVID-19 Barney S. Graham, Science, 2020
- 8. Virus infection Ewen Callaway and Nik Spencer Nature. , 2020
- 9. Virus vaccines and nucleic acid vaccines Adaptive from Ewen Callaway and Nik Spencer Nature. , 2020 DNA 疫苗 mRNA 疫苗 Viral Spike electroporation 不活化病毒疫苗 減毒病毒疫苗
- 10. Viral vector and protein-based vaccines Ewen Callaway and Nik Spencer Nature. , 2020 複製型病毒 非複製型病毒 重組蛋白
- 11. Global COVID-19 vaccine development Shin et al. Nat. Nanotech. .15: 646–655 (2020)
- 12. Global COVID-19 vaccine trials 53 Phase 1 Phase 2 Phase 3 Abandoned 45 33 13 8 EUA Approved 5 https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavir us-vaccine-tracker.html Updated Sept. 3, 2021
- 14. 國家衛生研究院的地理位置 生物製劑廠 (Bioproduction Plant) 2 Research Building Administration Building Library & Conference Center 1. 永久院區(新竹科學園區竹南基地) 2. 台北辦公室 3. 台南臨床研究中心 1 2 3
- 15. 生物製劑廠的角色 轉譯研發成果為上市藥品 疫苗產業鏈上、中、下游關係 研發團隊 上市 核准 臨床試 驗III期 產業界 臨床試 驗II期 生物製劑廠 臨床試 驗I期 臨床前 動物毒 理測試 R&D (Research and development ) 研究開發 Vaccine Development 藥物發展 Commercialization 商業化 產程開發 動物模 式測試 開發標 的確認 協助產業界
- 16. 生物製劑廠現階段疫苗計畫 第一期 第二期 第三期 卡介苗* 活性減毒疫苗 抗蛇毒血清* 純化馬血清 H1N1流感疫苗 H7N9流感疫苗* 腸病毒71型疫苗* 查驗登記中 日本腦炎疫苗 B型腦膜炎疫苗 生存素疫苗(癌症治療) 新冠肺炎疫苗 核酸(DNA)疫苗 * 通過台灣食品藥物管理署PIC/S GMP查核 由感染症與疫苗研究所生物製劑廠執行 產品 類別 臨床前期 臨床試驗 上市藥 由技轉廠商執行 台灣疾病管制署委託製造 細胞培養不活化 全病毒疫苗 H5N1流感疫苗* 大腸桿菌 次單位疫苗 已取得第一期臨床試驗IND核可
- 17. 國家衛生研究院的新冠病毒疫苗計畫 找出元兇（病原體） 抗原基因篩選 疫苗平台生產 疫苗接種人體 產生抗體 DNA 設計 A B C D 病毒 設計 大腸桿 菌生產 快速化 學合成 細胞生 產病毒 抗原 篩選 細胞生 產抗原 胜肽疫苗 DNA 疫苗 重組腺病毒疫苗 重組蛋白疫苗
- 18. 國衛院COVID-19疫苗開發策略 20個 實驗疫苗 胜肽疫苗 1個 候選疫苗 6個 實驗疫苗 DNA 疫苗 1個 候選疫苗 8個 實驗疫苗 重組蛋白疫苗 1個 候選疫苗 • 利用4個技術平台設計 實驗疫苗。 • 經動物試驗後分別由每 個技術平台篩選最具潛 力之標的。 • 依經費狀況往臨床前試 驗繼續開發。 4個 實驗疫苗 重組腺病毒疫苗 1個 候選疫苗 標的 38 4 篩選具潛力之候選疫苗往臨床 前開發
- 19. 19 聚焦DNA疫苗開發 1. 量產可行性高：DNA疫苗在國內快速量產可行性最高，國衛 院已與安特羅生技簽署產學合作繼續積極開發，並於2020年 技轉。 2. 能誘發極強的抗病毒免疫力：DNA疫苗，可誘發高中和性抗 體效價的疫苗，且DNA生產技術具有多方面應用性。 3. 分散疫苗研發風險：目前我國疫苗廠多集中在重組蛋白次單 位疫苗，但目前全球疫苗開發案中核酸疫苗亦為重點之一， 本院為分散風險將集中資源聚焦DNA疫苗與安特羅生技共同 積極開發。 4. 掌握智財: 本DNA疫苗的專利，已進行申請美國暫時性專利。
- 20. DNA疫苗的作用原理 阻擋病毒無法 進入細胞複製 產生新病毒 接種疫苗後又 發產生抗體 病毒進入細胞複 製出大量病毒 無接種疫苗 故無抗體產生 棘蛋白(spike) pDNA 棘蛋白基因 HelperT cells B cells Dendritic cells CD4 IL-2 IFN-g pDNA 新冠病毒 肌肉細胞內 棘蛋白 抗棘蛋白抗體
- 21. Characterization of antibody responses Chai et al. , PLoS Negl. Trop. Dis. 15(5): e0009374, 2021 IM + electroporation
- 22. DNA vaccination induced Th1-biased immune responses BALB/C C57BL/6 Chai et al. , PLoS Negl. Trop. Dis. 15(5): e0009374, 2021
- 23. DNA vaccination induced protective immune responses against virus challenge in hamsters 攻毒後體重變化 攻毒後3天肺部病毒量 D ay p o st-ch alle n g e B o d y w e ig h t ( % ) 0 1 2 3 4 5 6 90 95 100 105 110 * * # p S A R S 2 -S /5s p S A R S 2 -S /3s V e c to r V ir u s t it e r (L o g 1 0 T C ID 5 0 /m l) V e c t o r p S A R S 2 - S / 3 s p S A R S 2 - S / 5 s 0 2 4 6 8 1 0 *
- 24. SARS-CoV-2 DNA vaccines in clinical trials Vaccine name Vaccine type Phase Company DNA Inovio INO-4800 Phase 2/3 Genexine Anges GX-19 Phase 2/3 AG0302-COVID19 Phase 2/3 zydus cadila ZyCoV-D EUA GeneOne GLS-5310 Phase 1/2 Takis/ Rottapharm COVID-eVax Phase 1/2 Entos VAX-001 Phase 1 OncoSec CORVax12 Phase 1 BioNet-Asia/Technovalia COVIGEN Phase 1
- 25. World’s first DNA vaccine “This is a historic milestone with ZyCoV-D, a product of Indian innovation becoming the world’s first DNA vaccine being offered for human use and supporting the world’s largest immunisation drive,” said Pankaj R Patel, Chairman, Cadila Healthcare Ltd (Zydus Cadila). ZyCoV-D has shown primary efficacy of 66.6 per cent for symptomatic RT-PCR positive cases in the interim analysis of the late-stage phase-III clinical trials in over 28,000 volunteers — touted as the largest vaccine trial so far in India for COVID-19. When administered, it produces the spike protein of the SARS-CoV-2 virus and elicits an immune response mediated by the cellular and humoral arms of the human immune system, which play a vital role in protection from disease as well as viral clearance. It is given at an interval of 0-28-56-days using The PharmaJet — a needle-free applicator for painless intradermal vaccine delivery. The vaccine is stored at 2-8 degrees Celsius and has shown good stability at 25-degrees C for at least degrees C for at least three months, the company said. This makes it east to transport and store for supplies to remote locations. And while the company had started production at risk, sources say the stocks can be released into the market starting next month, i.e. September, while there’s still no word on pricing. https://www.thehindubusinessline.com/companies/zydus-cadilas-needle-free-plasmid-dna-covid-vaccine-gets-dcgi- nod/article36023482.ece
- 27. 27 mRNA疫苗
- 28. COVID-19 vaccines in the world
- 29. Original virus B.1.1.7 (alpha) B.1.351 (beta) P.1 (gamma) B.1.617.2 (delta) Pfizer- BioNTech 95% Same efficacy Reduced antibody levels Same efficacy Mild reduced efficacy Moderna 94% Same efficacy Reduced antibody levels More data needed J&J 72%* Same efficacy Reduced efficacy (in South Africa trials) Reduced efficacy (in Latin America trials) AstraZeneca 60-90% Same efficacy Reduced efficacy Same efficacy Mild reduced efficacy Sinovac 50% Same efficacy Reduced antibody levels Reduced antibody levels https://www.businessinsider.com/covid-19-vaccines-efficacy-variants- south-africa-uk-brazil-2021-3 Effectiveness of the Vaccines Against the Coronavirus Variants
- 30. The major players in mRNA vaccines Company Country Capital Moderna Therapeutics USA $1.7 B CureVac Germany $1.1 B BioNTech Germany $741.9 M Dicerna Pharmaceuticals USA $395.5 M Sirnaomics USA $162 M Translate Bio USA $138 M Atalanta Therapeutics USA $110 M GreenLight Biosciences USA $96 M Regulus Therapeutics USA $91.7 M Korro Bio USA $91.5 M Accent Therapeutics USA $40 M MiNA Therapeutics USA $ 30 M Vesigen Therapeutics USA $ 28.5 M Strand Therapeutics USA $ 6 M NeuroSense Therapeutics Israel $ 529K BrainDTech Italy NA Kernal Biologics USA NA SYTE.biotech Argentina NA 中國大陸 斯微生物 艾博生物(phase 3) 麗凡達生物 藍鵲生物 厚存奈米 美諾恒康 深信生物 瑞吉生物
- 32. Vaccines 2020, 8(4), 776 Design of mRNA vaccine
- 33. 33 DNA production mRNA production LNP production
- 34. GMP manufacturing of mRNA vaccine DNA的生產 mRNA的生產 奈米脂微粒的 生產 DNA疫苗的開發 Master cell bank DNA template GMP production Supercoiled pDNA preparation Linearized by restriction enzymes mRNA synthesis Capping Modified nucleoside Purification QC method development Stability test Reactogenicity of components Packaging capacity Temperature stability QC method development Stability test
- 35. mRNA疫苗的未來挑戰 1. Reactogenicity 2. Thermal stability 3. Long-term safety
- 36. 36 新建生物製劑二廠 敬請指教