O documento discute os desenhos de estudos clínicos e desfechos considerados pela ANVISA para a aprovação de novos medicamentos oncológicos e novas indicações terapêuticas. Detalha os principais desenhos de estudos clínicos como randomizados e cegos e os desfechos como sobrevida global, taxa de resposta e sobrevida livre de progressão. Também resume os motivos de indeferimento e deferimento de registros como ausência de estudos de Fase III ou benefícios como aumento da sobrevida.

1. ANVISA:
Análise de registros de medicamentos oncológicos.
Desenhos e desfechos considerados.
Douglas Simões Costa Souto
Laura Gomes Castanheira
Coordenação de Pesquisas, Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos COPEM
Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia - GESEF
GERÊNCIA-GERAL DE MEDICAMENTOS – GGMED

2. PAPEL DA ANVISA NA APROVAÇÃO NOVOS MEDICAMENTOS E
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Avaliar os resultados dos ensaios
clínicos apresentados como
prova de eficácia e segurança.
Tomar uma decisão baseando-se
no risco/benefício que o novo
fármaco pode trazer aos
pacientes em comparação com
as drogas já disponíveis para o
tratamento.
Registro de
medicamentos
seguros e eficazes.

3. LEGISLAÇÃO PARA O REGISTRO DE NOVOS
MEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Lei 6360/76 - VIGILÂNCIA SANITÁRIA
RDC 17/2010
BPF
Estudos clínicos
fase I, II e III para
novos
Medicamentos.
RDC 71/2009
Rotulagem
RDC 47/2009
Bula
RE 1/2005
Estabilidade
RE 899/2003
Validação
RDC 136/2003
Registro de
Medicamento
novo
Estudos clínicos
fase II e III para
novas indicações
terapêuticas.

4. DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOS
Desfecho
Desenho
do
estudo
Sobrevida global Desejável:
Aplicado em todos • Randomizados e
os estudos clínicos. duplos cegos.
Obrigatoriamente
Aceitável:
utilizado nos casos • Randomizados e
em que a evolução simples
da doença é muito cegos/abertos.
rápida (morte do
paciente em um
curto período de
tempo).
Esse desfecho
determina
exatamente qual a
expectativa de vida
de um paciente
com câncer.
Vantagens
Desvantagens
• Medida direta
universalmente
aceita de benefício.
• Facilmente
medido
• Medido
com precisão.
• Envolve estudos
com números
grandes de
pacientes.
• Pode ser afetada
pela terapia
cruzada e terapia
sequencial.
• Inclui mortes não
causadas pelo
câncer.
Resultados
esperados
Desejável:
sobrevida global
superior ao
comparador bem
como possível
redução de eventos
adversos graves.
Aceitável:
sobrevida global
igual ao
comparador com
redução
significativa de
eventos adversos
graves.

5. DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E
SEUS DESFECHOS
Desfecho
Sobrevida livre de
progressão
Aplicado quando
existe
uma
expectativa obtida
nos
estudos
clínicos de que o
produto
possa
promover
uma
interrupção
por
longo período do
crescimento
do
tumor
e
a
manutenção
da
vida nesse período.
Preferencialmente
esse desfecho deve
ser utilizado como
desfecho
secundário.
Desenho do estudo Vantagens
Desejável:
• Randomizados e
duplo cego.
Aceitável:
• Estudos cegos.
• Estudos abertos.
• Menor tamanho
da amostra e mais
curto
follow-up
necessário
(comparado
com
desfecho
de
sobrevida global).
Desvantagens
• Não é valido
como substituto
para a sobrevida
global.
Resultados
esperados
Desejável:
sobrevida livre de
progressão
consistentemente
maior em relação
ao
medicamento
comparador
e
aumento
da
sobrevida global,
com melhora na
qualidade de vida.
Aceitável:
sobrevida
global
igual
ao
do
comparador
com
menores
reações
adversas e melhora
na qualidade de
vida.

6. DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E
SEUS DESFECHOS
Desfecho
Desenho
do
estudo
Taxa de resposta Desejável:
objetiva
• Randomizados e
cegos.
Aceitável:
• Estudos de braço
único ou aleatório
com cegamento.
Vantagens
• Pode ser avaliada
em estudos de
braço único
• Efeito atribuíveis
à droga, não a
história natural.
Desvantagens
Benefícios
esperados
• Não é uma Desejável: como
medida direta do trata-se de uma
benefício.
redução direta do
tamanho do tumor
espera-se
uma
sobrevida global
aumentada.

7. DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E
SEUS DESFECHOS
Desfecho
Resposta
completa
Desenho do estudo Vantagens
Desvantagens
Benefícios
esperados
Desejável:
• Pode ser avaliada • Não é uma Desejável:
como
• Randomizados e em estudos de medida direta do trata-se de uma
cegos.
braço único.
benefício em todos redução definitiva
Aceitável:
•
Respostas os casos.
do tumor, espera-se
• Estudos de braço completas
uma
sobrevida
único ou aleatório persistentes podem
​
global aumentada.
com
cegamento representar
estatístico.
benefício clínico.
•
Avaliada
precocemente e em
estudos
menores
em comparação aos
estudos
de
sobrevida global.

8. AVALIAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA.
“Um medicamento que se proponha ao tratamento de primeira linha, para o
qual já existe tratamento padrão com terapia de resgate estabelecida deve ser,
pelo menos, tão eficaz quanto o que já está disponível para os pacientes, com
dados que demonstrem que a terapia sequencial guardará, no mínimo, os
mesmos benefícios de sobrevida que aqueles já disponíveis. Sem tal
comprovação, arrisca-se a inserção no arsenal terapêutico de uma opção
terapêutica que pode representar, em comparação ao que já existe, redução
dos resultados a que a população tratada já tem acesso, o que é inadmissível
para a Anvisa.”

9. HISTÓRICO DOS DEFERIMENTOS E
INDEFERIMENTOS NOS ÚLTIMOS 10 ANOS
Entre janeiro de 2003 e abril de 2013: 346 solicitações de registro de medicamentos
novos (todas as classes terapêuticas), das quais 277 aprovadas e 69 reprovadas.
Neste período: 10% de solicitações de registro de medicamento antineoplásicos.
• Deferimento de medicamentos novos
oncológicos:
• 22 novos registros foram concedidos.
• Deferimento de novas indicações
terapêuticas para medicamentos
oncológicos:
• 13 novas indicações foram aprovadas.
• Indeferimento de medicamentos novos
oncológicos:
• 10 novos registros não foram concedidos.
• Indeferimento de novas indicações
terapêuticas:
• 5 novas indicações não foram aprovadas.

10. INDEFERIMENTO POR PERÍODO
2013
2
2013
6
2010
2
2009
1
2011
2
Indeferimento
registro de
medicamento
novo
2003
1
Indeferimento
nova indicação
terapêutica
2010
1

11. PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- leucemia linfoblástica aguda
Motivo: ausência dos ensaios clínicos fase III, estando assim em
completo desacordo com a RDC n. 136 de 29 de maio de 2003, que dispõe
sobre o registro de medicamento novo.
Indicação proposta
- mielofibrose, incluindo mielofibrose primária ou mielofibrose pós
trombocitemia essencial.
Motivo: comparador ativo (melhor terapia disponível) teve um resultado
superior ao medicamento teste, e uma incidência consideravelmente
menor de eventos adversos.

12. PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado, que seja
positivo para quinase do linfoma anaplásico.
Motivo: a sobrevida global foi menor no grupo de estudo em relação ao
grupo comparador.
A indicação terapêutica proposta no texto de bula é diferente da
estudada nos estudos clínicos, que foram apresentados no momento do
registro.

13. PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- Tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células renais
(RCC) avançado após insucesso do tratamento sistêmico prévio.
Motivo: Os resultados de eficácia e segurança demonstraram que, na
análise final de sobrevida global, não ocorreu diferença estatística entre
o medicamento estudo e o comparador ativo.
O estudo foi realizado com populações heterogêneas misturadas, sem
que fosse possível estabelecer melhores critérios de utilização em 2ª
linha. O estudo de Fase III com a medicação em segunda linha deveria
ter a terapia padrão atualmente como braço controle, para que a Anvisa
pudesse contrapor o que neste momento é considerado tratamento de
escolha para o carcinoma de células renais metastático, uma vez que
houve falha no tratamento de primeira linha.

14. PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células
(CPNPC) localmente avançado ou metastático, com mutação (mutações) no
receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
Motivo: os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a
probabilidade de estar vivo aos 24 meses foi de 60,3% no braço de
pesquisa, e de 62,9% no braço comparador, demonstrando assim que o
tratamento existente é superior ao pleiteado para o registro do
medicamento novo.
Com relação a avaliação de segurança, verificou-se uma incidência maior
(28,8%) de eventos adversos sérios para o medicamento em pesquisa,
quando comparado com a terapia padrão (22,5%).

15. DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
Indicação proposta
- Câncer de mama metastático.
Motivo: a sobrevida global no braço do medicamento em estudo em 1 ano foi
de 85,2% versus 78,4% da melhor terapia disponível no momento. Os
pacientes do braço do comparador tiveram a oportunidade de migrar para o
braço do medicamento em estudo, haja vista que o resultado ultrapassou o
limite de eficácia pré-especificado.

16. DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
Indicação proposta
- tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou
metastático, que progrediu após pelo menos dois regimes quimioterápicos
para o tratamento de doença avançada. A terapia prévia deve ter incluído
uma antraciclina e um taxano, a menos que os pacientes não sejam aptos
para estes tratamentos.
Motivo: A sobrevida global mediana foi 399 dias no grupo do
medicamento em estudo, e 324 dias no grupo comparador.
Descontinuação devido aos eventos adversos: 13,3 % no grupo em
estudo, e 15,4% no grupo comparador.

17. DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
Indicação proposta
- tratamento de pacientes com carcinoma medular de tiróide localmente
avançado, irressecável ou metastático.
Motivo: Os resultados das análises primárias de sobrevida livre de
progressão apresentaram uma melhora estatisticamente significativa para
os pacientes randomizados com o medicamento em estudo, em relação ao
placebo. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes
randomizados com placebo foi de 19,3 meses. A sobrevida livre de
progressão mediana para pacientes randomizados com o produto em
estudo não foi atingida; no entanto, com base nos modelos estatísticos
dos dados observados em até 43%, a sobrevida livre de progressão
mediana estimada é de 30,5 meses com 95% de intervalo de confiança
(25,5 a 36,5 meses).

18. DOUGLAS SIMÕES COSTA SOUTO
OBRIGADO!
WWW.ANVISA.GOV.BR