1. Enfrentando la Resistencia en la
Practica Clínica
Dr. Jaime Andrade Villanueva
Unidad de VIH
Hospital Civil de Guadalajara
México

2. Falla a Tratamiento y Resistencia
Factores del Huésped
•CVp
•Inmunidad
•Genéticos
Baja exposición a ARV
•Adherencia
•PK
•Activación de droga
•Penetracion de droga
Pobre potencia de ARV
Replicación viral persistente
Presión/ARVs
Selección, emergencia
y evolución
de Resistencia a ARVs
Infección con
virus resistentes

3. •
•
•
•
Acumulación de resistencia y resistencia cruzada
Acumulación de mutaciones en el mismo genoma viral
Enriquecimiento de virus resistentes minoritarios
Evolución de variantes virales
Evolución hacia alta resistencia y alto fitness

4. Riesgos de mantener un paciente en
un régimen en falla virológica
Acumulación de mutaciones
de resistencia y perdida de
opciones de tratamiento
Disminución de CD4+
Progresión de la enfermedad

5. • Manejar TARAA de primera línea bien
• Actuar tempranamente si la carga viral es detectable con
terapia
• Prohibir resistencia acumulante
• Continuar un régimen en falla puede ser deletéreo
• Reservar casos que no cuenten con >2 fármacos
totalmente activos
• Selección juiciosa de los fármacos de mantenimiento
• Mantener por el periodo mas corto posible
• Interpretación de experto de patrones de resistencia
complejos
• Prohibir monoterapia funcional

6. La incidencia de viremía de bajo nivel
es mas frecuente que viremía de alto nivel
Nivel de RNA de HIV-1p durante el
seguimiento, %
Estudios de
Cohorte
(N = 4447)
Persistentemente < 50 copias/mL
71.2
≥ 1 determinacion de > 50 copias/mL
28.8
≥ 1 determinacion de > 1000 copias/mL
6.7
van Sighem A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48:104-108.

7. Manejo de Falla Virológica
 La decisión de cambiar un régimen de
tratamiento debe tomar en cuenta :
 El resto de las opciones de tratamiento
 El nivel de falla basado sobre cinética de la carga
viral y CD4+ (disminución del fitness viral)
 Historia previa de tratamiento, incluyendo
patrones de resistencia, tolerabilidad y
adherencia
 La elección del tratamiento debe estar basada
sobre el numero de drogas activas en cada
clase (Test de resistencia genotípica)

8. Frecuencia de Mutaciones
Detectado por métodos de
Rutina
Detectado por métodos
ultrasensibles
Fondo natural

9. Virus Resistentes
20-30%
Virus Wild-type
Presión
Por
ARVs

10. Presión
Por
ARVs
Resistencia Transmitida por Drogas (RTD)
Estable después de la transmisión
Reversión gradual con el tiempo, frecuentemente incompleta
Persistencia con especies de baja frecuencia
Persistencia en células infectadas latentemente
Transmision
Tasa de Reversion:
Rapida: K70R, M184V, T215Y
Intermedia: D67N, Y181C, T215S, K219N
Lenta: M41L, T69DN, G190S, L210W, T215LCE, K219Q en TR
y I84V, L90M en PR

11. Falla a ARV 2009: Nuevas Opciones
Terapeuticas
Falla
Primera
Segundatercera
Multiple
Opciones
Muchas
Algunas
Pocas
Metas
CVp
CVp/CD4+
CD4+
Accion
Adaptar o
switch
Esperar o
switch
Lo mejor
de ti

12. Historia del Caso
• 261/09, Masculino de 49 años de edad.
• Fecha del Dx de VIH 1993
• Larga historia de Terapia ARV, regular adherencia
• Sin Co-infección con Hepatitis B o C
• AST y ALT normales.
• Nadir de CD4+ 267 (17%) 04/10/01

13. Historia de Terapia Antirretroviral
Fecha
Régimen
CVp
Resultado
03/96 – 11/97
ddI/Rivabirina
62,000 copias/mL
Falla Virológica
11/97 – 05/99
SAQ/d4T
20,000 copias/mL
Falla Virológica
05/99 – 11/01
IDV/d4T/NEV
11/01 – 02/06
AMP/r/d4T/ABA
02/06- 07/06
1100 copias/mL
Falla Virológica
1100 copias/mL
Falla Virológica
LPV/r/fAMP/EFV/3TC
2000 copias/mL
Falla Virológica
07/06-10/06
r/fAMP/EFV/3TC
1600 copias/mL
Falla Virológica
10/06-04/07
r/fAMP/ddI/3TC
1700 copias/mL
Falla Virológica
04/07-12/08
TPV/fAMP/ddI/3TC
12/08-05/09
TPV/r/TFD/FTC
<50 copias/mL
3300 copias/mL
CD4+ 306 cel/mL
Falla Virológica
Falla Virológica

14. 261/09 : Resultado de 3 Pruebas de
Resistencia Genotípica
10I, 32I, 13V, 33F, 47V, 54M, 63P, 71V, 90M
gp41
Proteasa
Transcriptasa Reversa
41L, 67N, 69D, 70R, 184V 210W 215Y, 219Q
98G, 103N, 190A

15. Diseñando el Nuevo Régimen
• ITRANs
• IPs
• ITRNNs
• Inhibidores de la Entrada
• Inhibidores de Integrasa

16. Resistencia a Antirretrovirales
Disponibles
ARVs
Resistencia
Barrera Genética
ITRANs
Completa
Irrelevante
ITRNNs
3 Mutaciones
Baja
IPs
9 Mutaciones
Alta
Etravirina
2 Mutaciones
Media
Ninguna
Irrelevante
Maraviroc
>75 % Probabilidad de
R5
Baja?
Raltegravir
Ninguna
Baja
T20

17. Resistencia a ITRANs
Transcriptasa Reversa
ZDV
d4T
41L, 67N, 69D, 70R, 210W, 215Y
M184V
Resultado Neto
Resistencia Parcial
Alto Nivel de Resistencia
ddI
ABC
TDF
3TC
FTC

18. Potencial Resistencia Cruzada
• ITRANs
significativa a completa
• ITRNNs
completa para NVP y EFV
• IPs
crece con incremento de
mutaciones para DRV y
TPV
• Inh. de Entrada
completa para MRC y VRC
• Inh. de Integrasa
completa para RAL y ELV

19. Mecanismos Bioquímicos de Resistencia
a ITRANs : Primer Desbloqueador
•
Mutaciones tales como la T215Y promueve la remoción hidrolitica
de la cadena- terminal del ITRAN y esto posibilita la reanudación de
la síntesis de DNA.
•
La remoción hidrolitica requiere un donador pirofosfato, el cual en
muchas células es ATP (b)
•
Antagonizada por K65R, L74V, M184V
P
P
a)
P
P
P
b)
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
Gotte, J Virol 2000

20. Inhibidores de Transcriptasa Reversa
Análogos de nucleosidos
 Los posibles beneficios de continuar
ITRANs en presencia de resistencia
puede derivar de:
• Susceptibilidad residual de la droga
• Costo en el fitness de la resistencia
• Efectos de Hipersusceptibilidad

21. Reducción de la CVp durante Monoterapia
Cambio promedio en HIV-1 RNA
(log copias/ml)
con Lamivudina (NUCA3001)
0.5
0.0
-0.5
-1.0
Emergencia de M184V
-1.5
-2.0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semana
Eron, N Eng J Med 1995

22. Que hacer para Seleccionar un ITRNN ?
Determinantes de Susceptibilidad
• Fenotipo
– Fold-changes
– Cut-offs
• Genotipo
– Patrón de Mutaciones
– Numero de Mutaciones
– “Peso” de las Mutaciones
• Correlación con Niveles de ARV
• Efectos de Hipersusceptibilidad
• Efectos en el Fitness viral

23. Cut-offs para interpretación de resistencia
Bajo cut-off =
Nivel de resistencia mas allá de
la cual la respuesta inicia a
caerse
Respuesta
Cut-off superior =
Nivel de resistencia mas allá de la
cual la respuesta clínica esta
perdida
Zona de
Respuesta
intermedia
Resistencia

24. Mutaciones de resistencia asociadas a Etravirina
V90I
A98G
L100I
K101E
K101P
K101Q
K103H
K103N
K103S
K103T
V106A
V106I
V106M
V108I
E138G
E138K
E138Q
V179D
V179E
V179F
V179G
V179I
Y181C
Y181I
Y181V
Y188C
Y188H
Y188L
V189I
G190A
G190C
G190E
G190Q
G190S
H221Y
P225H
F227C
F227L
M230I
M230L
P236L
K238N
K238T
Y318F
•
44 Mutaciones a ITRNN inicialmente estudiadas
•
26 Mutaciones a ITRNN estuvieron presentes en ≥ 5 pacientes
•
13 Mutaciones predicen respuesta a ETV
Vingerhoets, IHDRW 2007

25. Estudios DUET 1 y 2 : Respuesta virológica
de acuerdo a las RAMs basales a ETV
RAMs a ETV
% pacientes con <50 copias/ml
80
V90I
L100I
V179D/F
Y181C/I/V
40
K101E/P
V106I
60
A98G
G190A/S
20
0
0
1
2
3
4
5
Numero de RAMs a ETV
Pts (%) =
40
30
16
8
5
0.9
Vingerhoets, IHDRW 2007

26. Susceptibilidad Fenotípica cut-offs:
ETV
Cut-off inferior
Cut-off Superior
FDA Label
3
13
Antivirogram
(Virco)
3
13
Virtual Phenotype
(Virco)
1.6
27.6
PhenoSense
(Monogram)
2.9*
*Biological cut-off

27. Score de Peso a ETV 2008 : Clasificación de
mutaciones
Mutacion
Y181C
Y181V
K101P
L100I
Y181C
M230L
E138A
V106I
G190S
V179F
V901
V179D
K101E
K101H
A98G
V179T
V190A
Peso
3
3
2.5
2.5
2.5
2.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1
1
1
1
1
1
1
Respuesta por score total
Score
Respuesta
≤2
Susceptible
>2 – ≤4
Parcialmente
susceptible
>4
Resistente
Altas respuestas se presentan con un
Score de peso ≤2

28. Pesos relativos – Mutaciones para Etravirina 2008
Mutation
Y181I
Y181V
K101P
L100I
Y181C
M230L
E138A
V106I
G190S
V179F
V90I
V179D
K101E
K101H
A98G
V179T
G190A
ETR FC in the subset of HIV-1
clinical isolates with 1 ETR RAM
(n=1,619), regardless of the
Prevalence (%)
presence of other NRTI or
in the panel of
NNRTI RAMs*
4,248 HIV-1
Q1–Q3
n
clinical isolates Median
§
1.5
0.9
2.6
8.4
32.0
1.1
2.5
4.4
3.7
0.7
6.8
2.1
9.9
2.2
9.5
0.6
23.3
42.0
10.4
22.3
6.7
4.4
4.3
2.9
2.6
0.8
–
2.0
1.7
1.5
1.1
1.0
0.9
0.8
34
28
65
264
552
20
44
63
32
0
97
33
24
8
127
2
226
23.2–129.7
3.9–60.6
5.6–42.9
2.7–17
2.1–11.6
2.7–10.5
1.4–10.6
1.4–5.2
0.6–1.7
–
0.8–3.6
1.0–4.7
0.8–2.5
0.6–2.8
0.5–1.9
0.7–1.2
0.5–1.5
ETR FC in Effect on FC
in linear
a single
SDM
model
12.5
17.4
6.2
1.8
3.9
3.4
2.0
NA
0.2
0.1
1.5
2.6
1.7
1.3
2.5
0.8
0.8
High
High
High
Medium
Medium
High
Medium
Low
Low
Medium
Low
Low
Low
Low
Low
Low
Low
Weight
factor
3
3
2.5
2.5
2.5
2.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1
1
1
1
1
1
1
*Median (Q1–Q3) FC for all isolates was 3.0 (1.1–9.3);
V179F was never present as single ETR RAM (always with Y181C)
§

29. Pacientes con CV confirmada
<50 copiass/mL a las 24 semanas
(%)
Respuesta con mutaciones específicas contra
ETR:
80
80
Y181C
60
60
40
40
20
G190A
20
0
Placebo
Pacientes (n) 414
0
+0
+1
+2
+3
+4
Otras mutaciones para ETR
23
36
26
17
8
Placebo
+4
+0
+1
+2
+3
Otras mutaciones para ETR
414
18
46
25
17
9
Se excluyeron los pacientes que recibieron ENF naïve
Vingerhoets J, et al. 11th EACS, Spain 2007. Poster 7.3/05

30. Pacientes con CV confirmada
<50 copiass/mL a las 24 semanas
(%)
Respuesta con mutaciones específicas contra ETR:
K101E
100
A98G
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
Placebo K101E K101E K101E K101E K101E
+0
+1
+2
+3
+4
Otras mutaciones para ETR
Pacientes (n) 414
3
9
19
16
6
A98G
Placebo + 0
A98G
+1
A98G
+2
A98G
+3
A98G
+4
Otras mutaciones para ETR
414
21
9
10
11
8
Se excluyeron los pacientes que recibieron ENF naïve
Vingerhoets J, et al. 11th EACS, Spain 2007. Poster 7.3/05

31. 261/09 : Determinación del score genotípico
con peso relativo para Etravirina
• Weight for each mutation added together = total weighted score
• No single mutation confers a reduced response (≥4)
Score for individual mutations
Y181I
Y181V
K101P
L100I
Y181C
M230L
E138A
V106I
G190S
V179F
V90I
V179D
K101E
K101H
A98G
V179T
G190A
§
3
3
2.5
2.5
2.5
2.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1
1
1
1
1
1
1
Add together
Total weighted
score
1+1
=2
V179F nunca se presentó sola, siempre con Y181C
§

32. Relación entre score genotípico basal y respuesta
virológica (<50 copias/mL) a semana 24
Alta
repuesta
Respuesta
intermedia
Respuesta
reducida
Pacientes con CVp confirmada
HIV-1 RNA <50 copias/mL (%)
Respuesta por categoria
74.4%
52.0%
37.7%
≥
N
115/148 37/53
6/11
11/15
32/59
2/7
19/36
1/5
14/27
3/9
4/9
4/13
1/3
2/11
Peso de las mutaciones a Etravirina 2009

Alta respuesta ocurre con un score de peso ≤ 2
Hatched bars indicate virologic response for the entire category

33. Pacientes con CVp <50 copias/mL
a Semana 48 (ITT-TLOVR)
Etravirina + BR (n=599)
Placebo + BR (n=604)
100
Respuesta (%) ± 95% CIs
90
80
70
61%
60
50
40%
40
30
p<0.0001*
20
10
0
0 2 4
8
12 16 20 24
32
40
48
Tiempo (semanas)
•
61% de pacientes en el grupo de Etravirine alcanzaron cargas virales indetectables
confirmadas (<50 copias/mL) comparado con 40% en el grupo placebo
*Modelo de regresion logistica
Trottier et al, CAHR, 2008. P167

34. Cambio promedio en la cuenta de células CD4+
del basal (células/mm3) ± SE
Cambio en la cuenta de células CD4
del basal a Semana 48 (ITT; NC=F)
Etravirina + BR (n=599)
150
Placebo + BR (n=604)
125
+98
100
75
+73
50
25
p=0.0006*
0
–25
0 2 4
8
12 16 20 24
32
40
48
Tiempo (semanas)
*modelo ANCOVA
Trottier et al, CAHR, 2008. P167

35. 261/09: Resultado de Test de Resistencia Genotípica
Transcriptasa Reversa
41L, 67N, 69D, 70R, 184V 210W 215Y, 219Q
98G, 103N, 190A
41L
67N
69D
70R
184V
210W
215Y

219Q
AZT
15
15
5
0
-8
15
35
15
TFV
12
5
5
8
-8
12
20
0
ABA
12
8
5
0
12
12
20
0
ddI
12
8
20
0
5
12
20
0
3TC
4
0
5
0
60
4
4
0
EFV
ETR
98G
5
5
103N 190A
60
10
Interpretación por el Sistema Stanford
Score
AZT
110
D4T
97
Nivel de Resistencia:
ABA
69
ddI
77
Bajo
TFV
54
3TC
77
Intermedio
FTC
77
EFV
105
Alto
NEV
130
ETV
30
40
15

36. Que hacer para Seleccionar un IP?
Determinantes de Susceptibilidad
• Fenotipo
– Fold-changes
– Cut-offs
• Genotipo
– Patrón de Mutaciones
– Numero de Mutaciones
– “Peso” de las Mutaciones
• Correlación con Niveles de ARV
• Efectos de Hipersusceptibilidad
• Efectos en el Fitness viral

37. La Barrera genética de los IPs in
vitro
Aumento en la concentración del IP
seleccionado
450
TMC114 (R41T, K70E)
400
TPV (L33V, M46L, V82T)
ATV (L10F, V32I, M46I, I62V, A71V, I84V, N88S)
350
LPV (L10F, L23I, M46I, I50V, I54V, L63P, V82A)
APV (L10F, V32I, L33F, M46I, I47V, I50V)
300
NFV (L10F, D30N, R41K, K45I, M46I, V77I, I84V,
N88D)
SQV (G48V, A71V, G73S, I84V, L90M)
250
200
RTV (G16E, M46I, V82F, I84V)
150
100
50
0
0
100
300
500
700
900
1100
Tiempo (días)
De Meyer, Antimicrob Agents Chemother 2005;
De Meyer, IHDRW 2006

38. La relativa barrera genética de los
IPs
reforzados in vivo
NFV
SQV/r, IDV/r
ATV/r
LPV/r, FPV/r
TPV/r, DRV/r
Superior
•
•
•
•
•

39. UTILIZE: Susceptibilidad Genotípica a IPs
en el Tratamiento de Pacientes Experimentados
% sensitive
•
139/236 (59%) TPEs que fallaron a un IP tenían evidencia de
resistencia a IPs
• 28% resistencia a todos los IPs
• 27% sensibles a solo uno de TPV o DRV
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
58
55
27
TPV R / DRV S = 12%
TPV S / DRV R = 15%
22
20
19
17
8
TPV DRV FPV IDV LPV ATV SQV NFV
Baxter et al, ICDTHI 2008

40. UTILIZE: Susceptibilidad a TPV por
uso previo de IPs
Susceptibilidad a TPV en pacientes con resistencia genotípica
(n=139/236) o Fenotípica (n=69/236) al menos un IP
IPs
Previos
Susceptibilidad
Genotípica a TPV
(n=139)
Susceptibilidad
Fenotípica a TPV *
(n=69)
1–2
83%
90%
3–4
60%
71%
≥5
36%
52%
Total
58%
79%
*incluidos susceptibilidad total y parcial
Piliero et al, ICDTHI 2008

41. Desarrollo de un score de “peso de
mutaciones” a TPV
Meta
• Desarrollar un score para predecir respuesta virológica
a TPV/r basado en el genotipo
Enfoque
• Evolución del score genotípico sobre el tiempo
incorporando datos nuevos y refinamiento de análisis
• El score de “peso de mutaciones” refleja que :
– Algunas mutaciones tienen un mayor
impacto en respuesta que otros
– Algunas mutaciones están asociadas con
mejor respuesta
Scherer et al, EACS 2007

42. Mutaciones de resistencia a TPV y score de Peso
•
Mutaciones de Resistencia a TPV 1
L I K
K M I
I Q
10 13 20
33 35 36
43 46 47
54 58
V V M
R
V
•
L E M
H
69
T
V N I
74
82 83 84
F G I
T L V
A E
M
V
K
P
L D V
T
I Q
T L
V N I
Score de peso de las mutaciones a TPV 2
L
L
M
K M I
I
10
24
43 46 47
50 54 58
74 76
82 83 84
V
I
36
I
T L V
L A E
V M
V
L
P V
L D V
T
Incremento en la respuesta
Mutacion menor
Mutacion mayor
1. SmPC, July 2008; 2. Scherer et al, EACS 2007

43. Score Genotípico de Peso a TPV
Mutaciones Mayores
Mutaciones Menores
Mutacion
Peso
Prevalencia
Mutacion
Peso
Prevalencia
47V
6
14.0%
84V
2
30.1%
74P
6
3.4%
36I
2
52.2%
82L/T
5
4.7%
43T
2
13.6%
58E
5
15.7%
10V
1
12.9%
83D
4
1.4%
46L
1
20.8%
54A/M/V
3
63.7%
Mutaciones con peso de= 0
Mutaciones asociadas con
mejor respuesta
Mutacion
Peso
Prevalencia
54L
-7
7.1%
50L/V
-4
7.1%
Resistencia parcial: > 3 ≤ 10
24I
-2
15.5%
Resistencia: ≥ 11
76V
-2
8.4%
13V, 20M/R/V, 30N, 33F, 35G, 69K
Susceptible : ≤ 3
Scherer, Euro Res 2008

44. Score de Peso a TPV : Clasificación de mutaciones
Mutacion
Peso
L10V
L24I
M36I
K43T
M46L
I47V
I50L/V
I54A/M/V
I54L
Q58E
T74P
L76V
V82L/T
N83D
I84V
1
-2
2
2
1
6
-4
3
-7
5
6
-2
5
4
2
Respuesta por score total
Score
Respuesta
≤3
Susceptible
>3 – ≤10
Parcialmente
susceptible
>10
Resistente
Incremento en la respuesta
Mutacion menor
Mutacion mayor
Scherer et al, EACS 2007

45. 261/09 : Determinación del score genotípico con
peso relativo para TPV
• Suma del peso de cada una de las mutaciones= Score total
• Hay mutaciones que confieran una respuesta reducida (≥6)
Score para mutaciones individuales
L10V
1
L24I
-2
M36I
2
K43T
2
M46L
1
I47V
-
I50L/V
6
3
I54L
-7
Q58E
5
L76V
Score Total
-4
I54A/M/V
T74P
Sumar
-
6
-2
V82L/T
5
N83D
4
I84V
2
47V (6), 54M (3)
=9

46. Susceptibilidad Fenotípica cut-offs:
TPV/r
Cut-off inferior
Cut-off Superior
FDA Label
3
10
Antivirogram
(Virco)
3
10
1.5
7
2
8
Virtual Phenotype
(Virco)
PhenoSense
(Monogram)

47. Mutaciones de resistencia asociadas a Darunavir
Un SSG derivado del estudio POWER identifico 11 mutaciones en 10
Posiciones1 En una actualización posterior el reemplazo de T74P por
G73S mejoro el modelo2
V
V
L
I
I
I
T
L
I
L
11
32
33
47
50
54
74
76
84
89
I
I
F
V
V
LoM
P
V
V
V
Adapted from SmPC, July 2008; 1. De Meyer et al, ARHR 2008; 2. De Meyer et al, EHDRW 2008

48. Darunavir/r
• Datos nuevos confirman mas MARs a DRV
• Parcial pero no completa superposición con MARs
con TPV
Mejoras esperadas:
• Peso de Mutaciones
• Score de mutaciones adicionales?
• Aplicabilidad del Score en varios escenarios clínicos.

49. TPV y DRV: Superposición parcial de mutaciones de
resistencia que predicen respuesta virológica
Tipranavir1
L10V M36I K43T
M46L I54A/V
Q58E H69K
V82L/T N83D
Darunavir2
I47V
I54M
T74P
I84V
V11I V32I
L33F I50V
I54L L76V
L89V
Adapted from 1. ASmPC, July 2008 and 2. SmPC, July 2008

50. Resistencia a IPs en pacientes altamente
Experimentados fallando a un régimen
conteniendo DRV
100%
80%
60%
40%
20%
0%
BL F
IDV
BL F
NFV
Susceptible
BL F
SQV/r
BL F
ATV/r
BL F
FPV/r
Posible resistencia
BL F
LPV/r
BL F
TPV/r
BL F
DRV/r
Resistencia
n=25; media de 5 regimenes previos conteniendo IPs.
BL = basal; F = falla
Delaguerre C et al. AIDS 2008;22:1–5

51. Peso de las Mutaciones a DRV
11I 32I 33F 47V 50V 54M 54L 74P 76V 84V 89V
Stanford
4
10
5
12
20
12
12
5
12
12
4
http://hivdb.stanford.edu/

52. Impacto en la Resistencia
Score genotípico a DRV/r
I50V
I54M L76V I84V
V32I L33F I47V
V11I I54L G73S L89V

53. Peso de la mutaciones asociadas con una
disminución de la respuesta a Darunavir/r*
Incremento
estimado en FC
Mutaciones
<2
2a3
3a4
>4
V11I
I54L
G73S
L89V
V32I
L33F
I47V
I54M
L76V
I84V
I50V
T74P
–T74P was the only newly identified mutation, resulting in the following
2007 DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V and L89V
*Determined by multiple regression analyses of the 1,405 screening samples
from the POWER 1, 2 and 3 studies
De Meyer S, et al. 15th IHDRW 2006. Abstract 73

54. Susceptibilidad Fenotípica cut-offs:
DRV/r
Cut-off Inferior
FDA Label
2
7
Cut-off Superior
30
Antivirogram
(Virco)
10
40
Virtual Phenotype
(Virco)
10
106.9
PhenoSense
(Monogram)
10
90

55. Mutaciones Emergentes en Falla a
DRV/r
Pacientes con experiencia previa a Ips (n=54 Fallas virológicas)
• Mutaciones emergentes mas comunes:
V32I , L33F, I54M/L, I84V, L89V
• Otras mutaciones emergentes:
• V11I, M46I/L, I47V/A, I50V, G73S, L76V, V82A/F/T/S/L, L90M
Pacientes experimentados a IPs en el estudio TITAN (n=28 Fallas virológicas)2
1. V11I, G16E, V32I, I47V, N83D*
2. L76V*
3. V32I, T74P*
4. I47V, L76V, V82I*
*samples with increased DRV FC relative to baseline
5. L10I
6. L63P, A71I/T
7. I93L
1. Lambert-Niclot, AAC 2007; 2. De Meyer, CROI 2008

56. 261/09 : Determinación del score genotípico con
peso relativo para DRV
• Suma del peso de cada una de las mutaciones= Score total
• No hay mutaciones que confieran una respuesta reducida (≥10)
Score para mutaciones individuales
I50VI
I54M
L76V
I84V
T74P
V32I
L33F
I47V
V11I
I54L
G73S
l89V
4.5 4.5
3.5
3.5
3.5
3.5
2.5
2.5
2.5
1.5
1.5
1.5
1.5
Sumar
Score Total
32I (2.5), 33F (2.5), 47V (2.5), 54M (3.5)
= 11

57. 261/09 : Resultado de Test de
Resistencia Genotípica
10I, 32I, 13V, 33F, 47V, 54M, 63P, 71V, 90M
Protease
101 13V 32I 33F 54M 47V 63P
DRV 0
0
15
5
20
10
0
TPV
0
0
5
10
15
15
0
71V 90M
0
6
0
6
Interpretación por el Sistema Stanford
ATV DRV FPV IDV
Score 58
56
119 66
Nivel de Resistencia:
Bajo
LPV NFV SQV TPV
58
104
54
51
Intermedio
Alto

58. Efecto combinado del FC a ETR y DRV en la respuesta
virológica (<50 copias/mL, TLOVR) a las 24 semanas
Respuesta a las 24 S. (%)
•
100
76
80
60
41
20
20
0
0
ETR
FC ≤3
≥65%
<65%
50
53
40
Pacientes con CV <50 copias/mL (%)
61
65
Subgrupo de pacientes tratados
con ETR; sin uso naïve de ENF
(n=406)
3< ETR
FC ≤13
0
DRV FC ≤10
10< DRV FC ≤40
DRV FC >40
ETR
FC >13
ETR FC
Pacientes con CV
<50 copias/mL, % (n)
DRV FC
FC ≤3
3< FC ≤13
FC >13
FC ≤10
76 (133/175)
61 (30/49)
50 (19/38)
10< FC ≤40
65 (37/57)
41 (7/17)
20 (3/15)
FC >40
53 (19/36)
0 (0/8)
0 (0/7)
Schapiro, EHDRW 2008

59. Efecto combinado de RAMs ETR y DRV
en la respuesta virológica (<50 copias/mL)
•
Subgrupo de pacientes
tratados con ETR; sin uso
naïve de ENF (n=406)
Respuesta a las 24 S. (%)
100
82
100
80
78
60
63
50
35
29
27
0
0
1
2
No. de RAMs ETR
3
≥65%
<65%
40
45
27
Pacientes con CV <50 copias/mL (%)
57
56 60
20
0
67
67
75 71
73
40
93
78
30
0
17
>3
3
2
1
0
No. de RAMs DRV
>3
No. of ETR RAMs*
Pacientes con CV
<50 copias/mL, % (n)
No. of DRV RAMs
0
0
1
2
3
>3
1
2
3
>3
78 (7/9)
82 (36/44)
73 (30/41)
78 (31/40)
63 (17/27)
67 (8/12)
71 (27/38)
75 (18/24)
50 (12/24)
35 (8/23)
100 (3/3)
93 (13/14)
56 (9/16)
45 (9/20)
27 (3/11)
67 (2/3)
57 (4/7)
29 (2/7)
60 (3/5)
27 (3/11)
0 (0/1)
40 (2/5)
17 (1/6)
30 (3/10)
0 (0/5)
*From the list of 13 ETR RAMs. Vingerhoets J, et al. IHDRW 2007. Abstract 32

60. Efecto combinado de RAMs ETR y DRV
en la respuesta virológica (<50 copias/mL)
•
83
83 71
Response at
Week 24 (%)
60
40
59
20
0
43
38
19
≥65%
<65%
53
64
74
80
Pacientes con CV <50 copias/mL (%)
60
72
77
100
Subgrupo de pacientes
tratados con ETR; sin uso
naïve de ENF (n=406)
0
26
1
2
24
3
No. de DRV RAMs
>3
[0–2]
[2.5–3.5] ≥4
Score de peso de RAMs ETR
Score de peso de las RAMs ETR *
Pacientes con CV
<50 copias/mL, % (n)
No. of DRV RAMs
[0–2]
0
1
2
3
>3
[2.5–3.5]
≥4
71 (12/17)
83 (53/64)
77 (41/53)
74 (40/54)
59 (23/39)
83 (5/6)
72 (21/29)
64 (14/22)
38 (9/24)
19 (4/21)
60 (3/5)
53 (8/15)
26 (5/19)
43 (9/21)
24 (4/17)
*From the revised list of 17 ETR RAMs. Vingerhoets J, et al. IHDRW 2008. Abstract 24

61. Efficacy, Safety and Tolerability of Etravirine
With and Without Darunavir and/or
Raltegravir in Treatment-Experienced
Patients: Preliminary Analysis
of TMC125-C214 Early Access Program
(EAP) in the US
William Towner, MD; Zachary Haigney, BA; Michael G Sension, MD; Michael
Wohlfeiler, MD, JD; Joseph Gathe, MD;Jonathan S Appelbaum, MD;
Paul Bellman, MD; Christine Marion, BS; Raymond Pecini, PharmD; Robert
Ryan, MS; James Witek, MD
1Kaiser Permanente-Infectious Diseases, Los Angeles, CA, USA; 2Quest Clinical Research, San
Francisco, CA, USA; 3North Broward Hospital District,Ft. Lauderdale, FL, USA; 4 Wohlfeiler, Piperato and
Associates LLC, N. Miami Beach, FL, USA;5Therapeutic Concepts, Houston, TX, USA; 6Community
Research Initiative of New England, Boston, MA, USA; 7Office of Paul Bellman, MD, New York, NY, USA;
8Kenmar Research Institute, LLC,Los Angeles, CA, USA; 9Tibotec, Therapeutics, Bridgewater, NJ, USA;
10Tibotec, Inc., Yardley, PA, USA

62. Baseline Demographics and
Disease Characteristics

63. Treatment Regimens
Background ARVs other than N(t)RTIs and ritonavir used in ≥10% of patients
•
•
•
•
All patients received ETR 200mg bid plus an investigator-selected BR
RAL and maraviroc became available through expanded access in January
and July of 2007, respectively, and were allowed
Background ARVs could be changed at any time at investigator’s discretion
ENF was used in 15% of patients overall

64. Observed Virologic Response Rates
(<75 copies/mL) at Wks 12 and 24

65. Uso de TPV con nuevos Agentes
Clase de ARV
Nombre
Combinación
con TPV/r
ITRNN
Etravirina1
AUC12h  76%
Inhibidor de CCR5
Maraviroc2
Inhibidor de
Integrasa
Raltegravir3
Inhibidor de
Integrasa
Elvitegravir4



1. Schöller et al, CROI 2006; 2. Celsentri® SmPC; 3. Isentress® SmPC;
4. Mathias et al, JAIDS 2008

66. BENCHMRK: Tipranavir y
raltegravir
Proporción de pacientes con CVp <50 copias/mL a Sem 48
100
% pacientes
90
80
Raltegravir + TPV/r* in OBT
Placebo + TPV/r* in OBT
73
Cambios en cuenta de CD4
(mm3) del basal a semana 48:
RAL+TPV/r* en OBT: +114
70
60
Placebo + TPV/r* en OBT: +56
50
40
40
30
20
10
0
Total n=
52
20
*Sensibles por prueba genotípica
Cooper et al, NEJM 2008

67. Uso de DRV con nuevos Agentes
Clase de ARV
Nombre
ITRNN
Efavirenz*
ITRNN
Etravirina1
Inhibidor de CCR5
Maraviroc2
Inhibidor de
Integrasa
Raltegravir3
Inhibidor de
Integrasa
Elvitegravir4
* Precaucion con sintomas al SNC por
Combinación
con DRV/r
AUC12h  13%
Cmax  15%




aumento en Cmax (15%); AUC (21%) y Cmin (17%) de EFV
1. Schöller et al, CROI 2006; 2. Celsentri® SmPC; 3. Isentress® SmPC;
4. Mathias et al, JAIDS 2008

68. Percent of Patients with HIV RNA <50 copies/mL
at Week 96 by Baseline HIV RNA and CD4 Cell Count 
Subgroup
Subgroup
% of Patients
Percent of Patients
N
425
219
Total
Baseline HIV RNA copies/mL
>100,000
28
153
75
≤100,000
62
272
144
Baseline CD4 cells/mm3
≤50
60
34
Virologic failures carried forward
54
11
69
31
65
35
0

70
36
72
36
>200
13
72
35
>50 and ≤200
47
20
40
Raltegravir + OBT
Raltegravir + OBT
60
80
100
Placebo + OBT
Placebo + OBT
Steigbigel RT et al CROI 2009 Abstract K-103 571b

69. Percent of Patients with HIV RNA <50 copies/mL
at Week 96 by Selected ARTs in OBT 
Subgroup
n
% of Patients
N
Subgroup
Percent of Patients
425
219
Total
62
28
Enfuvirtide Darunavir
de
unavir +
+
39
19
de Only
+
-
42
23
vir Only -
+
virtide
Darunavir
69
42
-
189
91
63
74
43
71
40
56
19
0
20
40
Raltegravir + OBT
+ : First use in OBT
- : Not used in OBT

79
Raltegravir + OBT
Virologic failures carried forward.
60
80
100
Placebo + OBT
Placebo + OBT
Steigbigel RT et al CROI 2009 Abstract K-103 571b

70. BENCHMRK 1 & 2: RNA VIH-1 < 50
c/mL a Semana 48, Global y por
GSS*
Subgrupo
n
Total
Pacientes (%)
443
228
RAL + OBR
64
34
Placebo + OBR
GSS:
0
112
65
1
166
92
2
158
68
≥3
158
68
*Virologic failures carried forward.
45
3
67
37
62
52
0
20
Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365.
40
60
77
71
80
100

71. BENCHMRK 1 & 2: RNA VIH-1 < 50
c/mL a Semana 48 por PSS* Basal
PSS
n
0
65
44
1
137
69
2
221
108
≥3
313
153
*Virologic failures carried forward.
Pacientes (%)
RAL + OBR
51
2
Placebo + OBR
61
29
71
39
61
0
20
Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365.
40
60
71
80
100

72. Raltegravir: Falla Virológica y
resistencia
•
Falla virológica a Raltegravir]
– Generalmente asociada con N155H o Q148H/K/R, en
combinación con ≥ 1 otra mutación en la integrasa
• Combinaciones mejoran la capacidad de replicación e
incrementan los niveles de resistencia.
– N155H y Q148H/K/R sola: similar grado de resistencia
• Q148H/K/R + mutaciones secundarias generan mas
resistencia que N155H + mutaciones secundarias.
• N155H es remplazada con el tiempo por Q148H/G140S[2]
•
Potencial tercera mutación primaria en la integrasa : Y143C/R
1. Johnson VA, et al. Topics HIV Med. 2008;16:62-68.
2. Fransen S, et al. HIV Resist Wkshp 2008. Abstract 7.

73. Inhibidores de la Entrada:
Enfuvirtida
• Rápida emergencia de resistencia durante falla
virológica.
• Mutaciones simples mutaciones dobles y triples
• Las mutaciones claves de resistencia están en los
codones 36-45 de HR-1
– Otras: L33T, N126K, S138A
• Poco beneficio virológico de continuar con la
terapia
• Ciertas mutaciones, especialmente en el codón
38, asociada con mejoría en la cuenta de CD4+ a
pesar de falla virológica.

74. Falla
Inicio de
Tratamient
o
R5
R5
Suspensión
Tratamiento
D/M D/M D/M D/M
0
R5
D/M
X4
Nonfunctional clone
D/M
100
200
D/M
R5
R5
300
Tiempo desde la primera administración (días)
•
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.
Análisis filogenéticos y clonal en
20 pts (16 MVC, 4 placebo)
sugieren virus/M
predominantemente de
poblaciones preexistentes
– Las implicaciones clínicas quedan
sin estar completamente
definidas

75. Cuantas ARVs activos son Necesarios?
Combined Analysis: BENCHMRK-1 and -2[1,2]
n
Total
443
228
Active
Drugs in
OBR (n) n
35
0
51
56
64
34
GSS of OBR:
0
112
65
1
166
92
≥2
Patients With < 50 c/mL at Week 24 (%)
Patients With < 50 c/mL at Week 48 (%)
158
68
45
3
67
1
37
59
0
20
40
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Subgroup
Combined Analysis: MOTIVATE 1 and 2[3,4]
60
44
130
134
2
59
88
104
75
80
100
RAL + OBR
Placebo + OBR
1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al.
CROI 2008. Abstract 789. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., ≥ 3
Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co.,
Inc. All Rights Reserved. 3. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract
104aLB. 4. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
64
132
121
3
Placebo + OBR
MVC QD + OBR
18
29
MVC BID + OBR
9
43
43
19
52
53
55
61
58
DRK/BA/27.2.09

76. 261/09
• Se espera alto nivel de resistencia a todos los
ITRANs, ITRNNs de primera generación e IPs por
historial de terapia ARV y por Genotipo.
• Sugerencia:
1. DRV/r, ETR, T20, RAL
• CD4+ predice virus R5, Trofile® ? . Pero en este
momento no se hace necesario uso de Maraviroc
(PAE)

77. ANRS 139 TRIO trial
Open-label, non-comparative,
100
multicenter study (n=101)
 24 weeks RAL + ETR + DRV+RTV;
80
primary endpoint HIV RNA
<50 c/mL
60
Inclusion
90%
 Failing combination therapy, no CD4+
40
(95% CI, 85% to 96%)
restriction
 MDR but susceptible to DRV
20
and ETR (38% pts had ≥3 DRV
mutations)
0
Results
0
2
4
8
12
16
20
24
Time (weeks)
 Baseline HIV RNA 4.0 log c/mL,
10
CD4+ 255 cells/mm3, median ART
10 pt (10%) did not reach primary endpoint:
duration 13 years
• 1 lost to F/U
 OBT (as per investigator)
• 1 D/C all ARV
– 14% none, 83% NRTI, 12% ENF
• 3 HIV RNA >400 c/mL
 Only one discontinued due to
• 2 HIV RNA 50–400 c/mL
adverse event (rash/fever)
• 3 HIV RNA <50 c/mL but not yet confirmed
Patients with HIV RNA <50 c/mL
(%, 95% CI)

Yazdanpanah Y, et al. XVII IAC, Mexico City 2008, #THAB0406
DRK/BA/27.2.09

78. Sumario
• Nuevos ARVs han mejorado las opciones para
pacientes altamente experimentados.
• Es posible alcanzar supresión virológica
duradera en muchos de estos pacientes.
• En PETs, ≥2 agentes completamente activos
deben ser combinados
• Tener en cuenta la barrera genética y el
potencial de resistencia cruzada de opciones
disponibles.

79. Conclusiones:
•
•
•
•
Usa las drogas que tengas
Pero úsalas inteligentemente
El objetivo es alcanzar <50 copias/mL
Usa siempre pruebas de resistencia o
consejo de expertos
• Plan para el éxito pero también prepararse
para falla.
• NO PIENSES QUE TU SABES TODO
• Varias Mentes piensan mejor que una!