Este documento resume la información sobre un brote reciente de mucormicosis (hongo negro) en India asociado con casos de COVID-19. Describe las características clínicas de la mucormicosis asociada con COVID-19 (MAC), incluyendo factores de riesgo como diabetes mal controlada y uso de corticosteroides. La mayoría de los casos de MAC ocurrieron en pacientes con COVID-19 en India y se presentaron como infecciones rino-orbitocerebrales. El diagnóstico de MAC es difícil y el tratamiento con anfotericina
Extractos cientificos covid#7 mucormicosis (hongo negro) diagnóstico y tratamiento asociación con covid 19
1. Compilación y actualización: Javier Calderón-Ing° en Salud Pública y Epidemiología
EXTRACTOS CIENTIFICOS COVID-19.
Número 7/Julio 2021
Compilación y actualización:
Javier Calderón-Ing° en Salud Pública y Epidemiología
Mérida-Venezuela
MUCORMICOSIS
(HONGO NEGRO)
DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO
ASOCIACIÓN CON
COVID-19
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EXTRACTOS CIENTIFICOS COVID-19. Número 7/Agosto 2021
Compilación y actualización: Javier Calderón-Ing° en Salud Pública y Epidemiología
MUCORMICOSIS
Aunque generalmente es inofensiva para un huésped inmunocompetente, la
infección puede ser mortal en pacientes inmunodeprimidos
La mucormicosis, una infección fúngica invasiva grave y a menudo mortal, ha
entrado en la conciencia pública en respuesta a un brote de casos en la India. Se
han informado miles de casos de mucormicosis a raíz de la segunda ola de casos
de COVID-19 en la India, lo que atrae la atención mundial sobre esta enfermedad
mortal pero desatendida.
La mucormicosis es causada por mohos ambientales ubicuos con una distribución
global, incluidas las especies Rhizopus, Apophysomyces, Mucor y Lichtheimia.
Aunque generalmente es inofensiva para un huésped inmunocompetente, la
infección puede ser mortal en pacientes con un sistema inmunológico deteriorado,
como aquellos con neoplasias hematológicas o diabetes mal controlada, o en
individuos que reciben esteroides u otros inmunosupresores. Las brechas
estructurales, como la inoculación cutánea traumática, también pueden provocar
mucormicosis.
La infección se manifiesta como una infección angioinvasiva de rápido desarrollo,
siendo las manifestaciones rinoorbitarias, cerebral y pulmonar las formas más
comunes de enfermedad.
Aunque prevalece en todo el mundo, la mucormicosis es mucho más común en
India: incluso antes de la pandemia de COVID-19, la incidencia de mucormicosis en
India era hasta 70 veces mayor que el promedio mundial.
Es difícil exagerar la magnitud de la epidemia actual. Según un ministro del gobierno
de la India, solo el 25 de mayo de 2021, se informó que más de 11.700 pacientes
recibieron atención por mucormicosis. Algunos hospitales han abierto salas
dedicadas a la mucormicosis.
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La razón del fuerte aumento de casos en la India no está del todo clara; sin embargo,
es probable que se deba a una combinación de factores. Dichos factores incluyen
el uso generalizado (y mal uso) de esteroides, incluso para COVID-19 leve; diabetes
mal controlada, desenmascarada o agravada por el propio COVID-19 (con escasa
capacidad de monitorización de la glucosa en salas de hospitales sobrecargadas);
y, posiblemente, daño de las mucosas por el virus.
Las hipótesis adicionales que necesitan investigación incluyen factores
relacionados con el huésped, el patógeno (mayor prevalencia y virulencia de las
cepas de Mucorales en India) o el antecedente de infección por SARS-CoV-2 (con
un mayor riesgo impuesto por variantes que predominan en India (es decir, la
variante Delta).
A pesar de la naturaleza omnipresente y mortal de las infecciones por hongos, el
campo de la micología ha sufrido una inversión inadecuada en la investigación del
diagnóstico y las terapias durante muchas décadas. La financiación de la
investigación dedicada a las enfermedades fúngicas palidece en comparación con
el estudio de las infecciones bacterianas, virales o incluso parasitarias, a pesar del
hecho de que mil millones de personas en todo el mundo tienen una infección por
hongos en algún momento y que las enfermedades fúngicas reclaman un estimado
de 1 · 5 millones de vidas al año.
Como resultado de esta negligencia crónica, la profesión médica se ha quedado con
una escasez de herramientas para diagnosticar y tratar la mucormicosis. El moho
mucor se encuentra en el suelo, las plantas, el estiércol y las frutas en
descomposición.
La mortalidad es inaceptablemente alta, alcanzando el 80% en algunas series de
casos.
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Brotes de mucormicosis
El origen más frecuente de los brotes de mucormicosis es a través de equipos
médicos, seguido de contaminación del aire o sistemas de ventilación, inoculación
traumática por objetos extraños e ingestión de alimentos contaminados. En un
estudio de brote de mucormicosis hospitalaria, 24% integrado por trasplantados de
órgano sólido, 57% tuvo infección cutánea y 15% gastrointestinal; se han llegado a
documentar cultivos positivos en las sábanas de las camas de hospital y diferentes
blancos, por lo que también pueden ser origen de brotes.
Las infecciones por cigomicetos, producidas tanto por hongos mucorales como
entomoftorales, se caracterizan por la invasión de los vasos sanguíneos y de otros
órganos o estructuras adyacentes. Los mucorales suelen producir infección
orbitorrinocerebral, pulmonar, cutánea, digestiva o diseminada y su desarrollo se ve
favorecido por ciertas enfermedades de base (diabetes, insuficiencia renal) o
factores de riesgo (neutropenia, inmunosupresión, sobrecarga de hierro). Se
asocian a una elevada mortalidad y la clave del éxito reside en el diagnóstico y el
tratamiento antifúngico precoz asociado, en la mayoría de los casos, a un
desbridamiento quirúrgico amplio.
Diagnóstico
El diagnóstico oportuno es crucial porque el inicio del tratamiento es crítico en el
tiempo debido a la rápida progresión de la infección, pero esto se ve obstaculizado
por la escasez de pruebas diagnósticas disponibles. El diagnóstico se basa en la
histología y el cultivo de tejidos, que pueden ser invasivos, lentos e insensibles. No
existe una prueba serológica o un biomarcador sérico disponible para permitir un
diagnóstico precoz. Los métodos moleculares están en desarrollo, pero
generalmente no están disponibles.
Incluso después de que se hace un diagnóstico, el manejo es un desafío.
El desbridamiento quirúrgico del tejido infectado y necrótico es esencial para darle
al paciente alguna posibilidad de supervivencia; sin embargo, esto puede provocar
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pérdida visual, desfiguración severa o ambas. Muchos pacientes no pueden
acceder a un tratamiento antimicótico eficaz o pagarlo, lo que constituye otro pilar
importante del tratamiento.
Tratamiento
El pilar del tratamiento antimicótico es la Anfotericina B, un antifúngico poliénico
nefrotóxico en uso desde 1958. Las formulaciones liposomales, preferidas debido a
la toxicidad reducida, a menudo son prohibitivamente caras o simplemente no está
disponible en muchos entornos con recursos limitados. Las pocas alternativas,
como el posaconazol y el isavuconazol, están fuera del alcance de gran parte del
mundo debido a su costo y disponibilidad.
En la actualidad, el isavuconazol representa una alternativa en el tratamiento de la
mucormicosis refractaria o intolerante a la anfotericina B liposomal, y dadas sus
características farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como su escasa toxicidad,
constituye la mejor opción para el tratamiento de mantenimiento de estas
infecciones fúngicas invasivas.
La epidemia de mucormicosis en la India ha puesto de relieve la gravedad de las
infecciones por hongos y el estado relativamente deficiente de la ciencia sobre su
prevención, diagnóstico y tratamiento. Apodado el llamado hongo negro en los
medios de comunicación populares (debido al tejido negro y necrótico que se ve en
los pacientes, en lugar del moho en sí), hay un enfoque sin precedentes en esta
infección mortal.
Esta mayor conciencia es una oportunidad para estimular la acción para abordar las
numerosas áreas de necesidad urgente en el avance del manejo de esta condición.
Más allá de descubrir los factores de riesgo que podrían estar contribuyendo a la
epidemia actual, las prioridades deben incluir el desarrollo de diagnósticos rápidos,
confiables y no invasivos o mínimamente invasivos para la mucormicosis, el acceso
a los tratamientos existentes y la mejora de las estrategias terapéuticas. La crisis
brinda oportunidades, y ahora es el momento de actuar contra la mucormicosis.
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MUCORMICOSIS ASOCIADA CON COVID-19: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El tratamiento con corticoides podría reducir la mortalidad en pacientes con
enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory
Syndrome [SARS]-CoV-2). Sin embargo, esta forma de tratamiento, en combinación
con otros factores clínicos e inmunológicos, podría aumentar el riesgo de aparición
de infección fúngica secundaria.
En este escenario se ha prestado particular atención a la aspergilosis pulmonar
asociada con enfermedad por COVID-19; las sobreinfecciones por otros hongos,
como distintas especies de Candida y hongos infrecuentes (fusariosis) y
mucormicosis, comienzan a ser reconocidas. Los factores clásicos de riesgo para
la mucormicosis asociada con COVID-19 (MAC) son la diabetes no controlada, la
neutropenia, las enfermedades malignas hematológicas, y la utilización de
inmunosupresores, entre ellos corticoides. La diabetes asume un papel decisivo ya
que complica considerablemente el abordaje de pacientes con COVID-19.
El tratamiento con dexametasona aumenta el riesgo de infecciones micóticas
invasivas; la hiperglucemia puede observarse en pacientes con diabetes no
diagnosticada o no controlada, pero también puede aparecer en asociación con el
uso de corticoides. Los pacientes con diabetes e hiperglucemia a menudo presentan
un estado inflamatorio, involucrado en el reclutamiento y la activación de células
inflamatorias, como macrófagos y neutrófilos, que liberan cantidades importantes
de citoquinas proinflamatorias y que contribuyen en la persistencia del estado
inflamatorio.
En pacientes con COVID-19, la activación del sistema inmunitario antiviral contra
SARS-CoV-2 acentúa, de manera paradójica, el fenotipo inflamatorio y predispone
a infecciones secundarias. El diagnóstico de la MAC es difícil, ya que los signos
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radiológicos de la mucormicosis pulmonar y diseminada son inespecíficos y pueden
superponerse con los de COVID-19. La MAC también puede diagnosticarse
erróneamente como invasiones fúngicas angioinvasivas, sobre todo aspergilosis
pulmonar. El objetivo del presente estudio fue describir las características
epidemiológicas, los factores de riesgo, el tratamiento y la evolución clínica de la
MAC.
Resultados
Se revisaron 80 casos de MAC, en su mayoría en pacientes de la India (42 de 80).
La prevalencia de MAC en pacientes internados en UCI fue de 0.3% a 0.8%. La
mayoría de los pacientes (77.5%) fueron hombres, con mediana de edad de 55 años
(10 a 86 años). Se distinguieron dos grupos de pacientes, aquellos con MAC rino-
órbito cerebral y pacientes con MAC pulmonar. En el momento del diagnóstico de
la MAC, la mayoría de los enfermos (92.5%) estaban internados por COVID-19 en
curso. El 95% de los enfermos tenían factores adicionales de riesgo; la diabetes fue
la enfermedad preexistente más común, sobre todo la diabetes tipo 2 (89.4% de los
casos, en comparación con 9.1% pacientes con diabetes tipo 1).
La mayoría de los enfermos tenían diabetes no controlada o escasamente
controlada, con cetoacidosis diabética, hiperglucemia, niveles elevados de
hemoglobina glucosilada (HbA1c) o enfermedad renal en estadio terminal. De
manera llamativa, la diabetes fue un factor más importante de riesgo entre los
enfermos de la India, en comparación con los casos con MAC de otros países. La
hipertensión arterial fue el segundo factor de riesgo, presente en el 18.8% de los
enfermos.
Otros factores de predisposición fueron las enfermedades renales crónicas y los
tumores hematológicos; en el 5% de los casos no se identificaron otros factores de
riesgo, además de COVID-19. El 75% de los enfermos recibía tratamiento con
corticoides, y en el 80% de estos enfermos, el tratamiento con corticoides se había
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iniciado antes del diagnóstico de mucormicosis. La micosis más comúnmente se
presentó como afección rino-órbito cerebral (73.8% de los casos), con extensión
confirmada en el sistema nervioso central en el 37.3% de los casos, particularmente
en los enfermos de la India.
En 18 pacientes se comprobó MAC pulmonar, dos enfermos tuvieron enfermedad
diseminada (compromiso pulmonar y del sistema nervioso central) y 1 paciente
presentó MAC gastrointestinal. La mucormicosis rino-órbito cerebral se observó
sobre todo en pacientes diabéticos, mientras que los enfermos con otras formas de
mucormicosis tuvieron, con menos frecuencia, diabetes. La MAC se diagnosticó a
una mediana de 10 días después del diagnóstico de COVID-19 (0 a 90 días); 19
pacientes estaban internados por COVID-19 y tuvieron signos clínicos de
mucormicosis en el momento de la internación.
En los pacientes sin signos de mucormicosis en el momento de la internación, el
diagnóstico se realizó a una mediana de 14.5 días; el 30% de los pacientes debieron
ser internados en UCI, al menos, durante 1 día antes del inicio de la mucormicosis,
y en estos pacientes, la micosis se diagnosticó a una mediana de 8.5 días después
de la internación en UCI. El diagnóstico de mucormicosis se confirmó por histología
o cultivo; en el 65.1% de los casos se observaron anormalidades radiológicas, como
sinusitis y necrosis en los pacientes con MAC rino-órbito cerebral, y nódulos y
cavidades en los pacientes con mucormicosis pulmonar.
Las especies de Rhizopus fueron las que se identificaron con mayor frecuencia; se
aisló R. arrhizus más frecuentemente en los pacientes con MAC rino-órbito cerebral,
y R. microsporus, especialmente en los pacientes con MAC pulmonar. En cambio,
sólo se encontraron especies de Mucor en los pacientes con MAC rino-órbito
cerebral. Nueve pacientes tuvieron infección mixta por especies de Aspergillus.
En la mayoría de los pacientes se indicó tratamiento con anfotericina B; en 6
pacientes con enfermedad cerebral también se indicó posaconazol. Seis pacientes
recibieron isavuconazol en combinación con anfotericina B. Un total de 46 pacientes
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fueron sometidos a resección quirúrgica. El índice de mortalidad fue de 48.8%, de
37.3% en los casos de mucormicosis rino-órbito cerebral, y de 81% en los pacientes
con enfermedad pulmonar, diseminada o gastrointestinal. Un porcentaje
considerable de pacientes que sobrevivieron presentaron secuelas muy graves, por
ejemplo ceguera en el 46% de los pacientes.
Conclusión
La MAC puede ser una complicación grave de COVID-19, especialmente entre los
enfermos con diabetes no controlada.