1. BIOTRANSFORMASI SEDIAAN ORAL
NUR AMIRAH REZKY
NURJANNAH
RIZKY FAUZIAH
RESKI MAULIYANTI
SITTI NURJANNAH INDAH SARI
ST. RAHMAH AKBAR
ZAKIAH ANUGERAH HAMZAH
ANDI AYU ANDIRA
IFFAH KHALIFAH
ADE IRMA WAHYU
2. Definisi
◦ Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia
obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim.
◦ Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut
dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi oleh
ginjal.
◦ Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat
berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang metabolitnya sama
aktif, lebih aktif, atau lebih toksik. Ada obat yang merupakan calon obat (prodrug)
justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif akan mengalami
biotransformasi lebih lanjut dan/atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir.
◦ Tujuan metabolisme obat (biotransformasi) secara umum adalah mengubah obat
menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi atau detoksifiikasi),
mudah larut dalam air kemudian dapat dieksresikan dari tubuh oleh ginjal.
3. Faktor mempengaruhi Biotransformasi
◦Factor perbedaan genetic tiap individu
◦Perbedaan spesies dan galur
◦ Perbedaan jenis kelamin
◦ Perbedaan umur
◦ Penghambatan enzim metabolism
◦ Induksi enzim metabolism
4. Obat-obat paling sering diberikan secara oral, karena bentuk obat
yang cocok dapat relative mudah diproduksi dan disamping itu
kebanyakan pasien lebih menyukai pemakaian ini. Akan tetapi
pemakaian obat secara oral dihindari untuk bahan obat yang sukar
diabsorpsi melalui saluran cerna (misalnya strofantin, tubokurarin)
atau iritasi mukosa lambung. Untuk kasus terakhir dibutuhkan
pembuatan bentuk obat dengan penyalut yang tahan terhadap cairan
lambung.
5. Metabolisme obat
◦ Organ utama yang bertanggung
jawab untuk biotransformasi obat
adalah hati. Akan tetapi jaringan
intestine, paru dan ginjal juga
mengandung sejumlah enzim
biotransformasi.
◦ Jaringan lain dan mikroflora intestine
dapat pula berperan dalam
biotransformasi obat.
◦ Proses biotransformasi difasilitasi oleh enzim
yang akan mengubah obat yang bersifat
lipofilik menjadi yang larut air.
◦ Metabolit yang larut air, cenderung
membentuk ion pada PH fisiologik manusia
dan lebih siap untuk diekskresikan oleh ginjal.
6. Metabolisme obat
◦ Biotransformasi obat-obat dapat digolongkan menurut aktivitas farmakologik dari
metabolit atau menurut mekanisme biokimia untuk setiap reaksi biotransformasi. Untuk
sebagian besar biotransformasi obat-obat dihasilkan bentuk metabolit yang lebih polar
yang tidak aktif secara farmakologikdan dieliminasi lebih cepat dari pada obat induknya.
Untuk beberapa obat, metabolit dapat aktif secara farmakologik atau menghasilkan efek
toksik.
◦ Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi, metabolit obat adalah lebih polar dari pada
senyawa induk. Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat
tereliminasi lebih cepat dibandingkan bila obat larut dalam lemak.
◦ Aliran darah ke hati memegang peranan penting dalam jumlah obat termetabolisme
sesudah pemberian oral. Perubahan aliran darah ke hati secara substansial mengubah
prosen obat termetabolisme dan dengan demikian mengubah prosen obat yang terdapat
dalam sistemik.
7. Mekanisme Biotransformasi
◦ Reaksi biokimia yang terjadi dapat dibedakan atas reaksi fase I dan fase II.
◦ Yang termasuk reaksi fase I adalah oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.
◦ Reaksi fase II, yang disebut juga reaksi sintetik, merupakan reaksi konjugasi
(penggabungan) metabolit hasil reaksi fase I dengan substrat endogen misalnya
asan glukuronat, sulfat, asetat atau asam amino.
◦ Hasil dari konjugasi ini bersifat lebih polar dan lebih mudah diekskresi . Metabolit
hasil konjugasi biasanya tidak aktif kecuali prodrug tertentu. Tidak semua obat
dimetabolisme melalui kedua tahap fase reaksi tersebut, ada obat yang mengalami
reaksi fase I saja (satu atau beberapa macam reaksi). Tetapi kebanyakan obat
dimetabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus atau secara berurutan menjadi
beberapa macam metabolit.
8. Reaksi fase I
◦ Reaksi biotransformasi yang mengubah molekul obat secara oksidasi, reduksi atau
hidrolisis disebut reaksi fase I. Sedangkan pada reaksi fase II terjadi penggabungan
(konjugasi) molekul-molekul obat dan juga metabolit-metabolit yang terjadi pada reaksi
fase I dengan senyawa tubuh sendiri.dalam banyak hal diperlukan reaksi fase I sebagai
persyaratan reaksi konjugasi.
◦ Reaksi oksidasi; yang sangat penting untuk biotransformasi ialah reaksi oksidasi yang
melibatkan oksidase, monooksigenase dan dioksigenase. Oksidase mengoksidasi melalui
penarikan hydrogen atau electron. Oleh monooksigenase, satu atom oksigen dari molekul
oksigen diikat pada bahan asing dan atom oksigen lain direduksi menjadi air.
◦ Sebaliknya, dioksigenase memasukkan kedua atom dari 1 molekul oksigen kedalam
xenobiotika. Monooksigenase (mikrosom) yang mengandung sitokrom P-450 dan juga
sitokrom P-448 yang merupakan protein hem- memiliki makna terbesar untuk biotransformasi
oksidasi obat
9. ◦ Reduksi; dibandingkan dengan oksidasi, reduksi hanya memegang peranan kecil
pada biotransformasi. Senyawa karbonil dapat direduksi menjadi alkohol oleh
alkoholdehidrogenase atau aldo-ketoreduktase sitoplasma. Untuk penguraian
senyawa azo menjadi amina primer melalui tahap antara hidrazo tampaknya ada
beberapa enzim yang terlibat, diantaranya NADPH-sitokrom P-450-reduktase.
Yang masih bekum diketahui seluruhnya ialah enzim yang terlibat dalam reduksi
senyawa nitro menjadi amina yang sesuai. Secara toksikologik berarti ialah
dehalogenisasireduktif, misalnya pada karbromal serta dari karbontetraklorida
menjadi kloroform.
◦ Biohidrolisis, reaksi biohidrolisis penting:
◦ Penguraian ester dan amida menjadi asam dan alkohol serta amina oleh esterase
(amidase)
◦ Pengubahan epoksida menjadi diol berdampingan (visinal) oleh epoksidahidratase
(sinonim epoksidahidrolase) serta
◦ Hidrolisis asetal (glikosida) oleh glikosidase
10. Reaksi fase II
• Reaksi konjugasi berlangsung melibatkan transferase yang
kebanyakan spesifik. Reaksi konjugasi mencakup:
• Reaksi antara senyawa yang mempunyai gugus hidroksil alkohol
atau fenol, gugus amino, gugus sulfihidril dan sebagian juga gugus
karboksil dengan senyawa tubuh sendriri yang kaya akan energy
• Reaksi penggabungan antara senyawa asing, setelah diaktivasi
dengan senyawa tubuh sendiri (tidak teraktivasi) ke dalam reaksi
terakhir termasukkonjugasi asam karboksilat dengan asam amino.
11. Reaksi fase II
Reaksi fase II yang terpenting adalah konjugasi dengan:
• asam glukuronat aktif
• asam amino (terutama glisin)
• sulfat aktif
12. Peranan enzim dalam metabolisme
◦ Sistem P-450 adalah sebuah keluarga enzim (lisozim) yang terjadi dalam
kebanyakan sel, tetapi terutama sangat banyak dalam hati. Banyak obat dapat
menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450, yang menyebabkan suatu
peningkatan kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain
yang dibiotransformasi oleh sistem P-450. Banyak obat menghambat sistem P-
450 dan bisa memperkuat kerja obat lain yang dimetabolisme oleh enzim
sitokrom.
◦ Istilah sitokrom P-450 dan sitokrom P-448 dipakai karena terjadi absorpsi kuat
dari cahaya pada panjang gelombang 450 dan 448 nm setelah reduksi dengan
natriumditionit dan penyetimbangan dengan CO.
◦ Mikrosom adalah bagian pecahan dari reticulum endoplasma yang terjadi pada
sentrifugasi terfraksinasi dari homogenates fraksi mikrosom). Enzim yang terikat
pada mikrosom disebut enzim mikrosom.
13. Enzim berperan dalam proses reduksi pada metabolisme fase I
Enzim pengoksidasi yang penting lainnya adalah:
◦ Alkoholdehidrogenase, yang mendehidrasi alkohol, khususnya etanol
menjadi aldehida
◦ Monoaminooksidase, yang umumnya bekerja secara oksidasi pada amina
biogenic (misalnya katekolamina)
◦ Aldehida-oksidase, yang mengubah aldehid menjadi asam
◦ N-oksidase, yang tidak mengandung sitokrom P-450 melainkan FAD dan
mengubah amina sekunder menjadi hidroksilamina, amina tersier menjadi
N-oksida
14. Peranan enzim dalam metabolisme
Induksi enzim
◦ Banyak xenobiotika (dan dengan demikian juga obat), khususnya senyawa-senyawa yang larut baik
dalam lemak dengan masa kontak dalam hati yang lama, mampu menginduksi peningkatan
pembentukan enzim-enzim yang terlibat pada biotransformasi. Karena itu disebut sebagai inductor
(enzim) dan dibedakan menurut enzim yang diinduksi:
◦ Jenis fenobarbital
◦ Jenis metilkolantren
Inhibisi enzim
◦ Seperti halnya induksi enzim bekerja pada obat-obat yang secara kimia sangat berbeda maka terdapat
banyak bahan obat yang menghambat proses biotransformasi dan dengan demikian dapat
memperpanjang kerja dan menaikkan kerja senyawa-senyawa lain. Inhibisi enzim dapat berlangsung
dengan cara berikut. Bahan obat menyebabkan penurunan sintesis atau menaikkan penguraian enzim
reticulum endoplasma atau antara 2 obat atau beberapa obat terdapat persaingan tempat ikatan pada
enzim dan dengan demikian menyebabkan penghambatan penguraian secara kompetitif.
