Anti VEGF: Principales molécules et principes d’action JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service IV & C.I.C. (Pr. Sahel)
Introduction <ul><li>DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR </li></ul><ul><ul><li>Parmi les causes principales de m...
VEGF <ul><ul><li>VEGF : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principal stimulus angiogénique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li...
Historique <ul><li>1948: Hypothèse du facteur X </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. ...
VEGF <ul><li>Famille de facteurs de croissance </li></ul><ul><ul><li>A, B, C, D, E, Placental GF </li></ul></ul><ul><li>Pr...
Récepteurs au VEGF <ul><li>2 récepteurs  </li></ul><ul><ul><li>VEGFR-1 (Flt-1) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rôle encore ...
Propriétés <ul><li>Inducteur de perméabilité vasculaire </li></ul><ul><ul><li>Altération des cellules endothéliales </li><...
Angiogenèse <ul><li>A distinguer de la vasculogenèse </li></ul><ul><ul><li>Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse <...
Processus complexe <ul><li>Vasodilatation des vx préexistants </li></ul><ul><li>Augmentation de perméabilité vasculaire </...
Rôle dans la physiologie oculaire <ul><li>VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain </li></ul><ul><ul><li>Récepteurs à l...
VEGF en pathologie <ul><li>VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique </li></ul><u...
VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
Anti - VEGF…
Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion © oph.girmens.fr
Pegaptanib (Macugen®) <ul><li>Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa </li></ul><ul><ul><li>Agit comme un anticorps </li></ul></u...
VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
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Blocage sélectif <ul><li>Blocage VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pas de différence entre inhibition du VEGF 164  et inhibit...
Blocage sélectif <ul><li>Blocage VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pas de différence entre inhibition du VEGF 164  et inhibit...
Passage systémique ? <ul><li>Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : </li></ul><ul><ul><li>Demi-vie plasmatique : 10 jours...
<ul><li>Administration toutes les 6 semaines </li></ul><ul><li>0,3 mg / 90 µl </li></ul><ul><ul><li>Seringue préremplie / ...
Ranibizumab (Lucentis®) <ul><li>Fragment d’anticorps monoclonal humanisé </li></ul><ul><ul><li>« Dérive » du bevacizumab (...
VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion
VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion
Passage systémique après IVT <ul><li>Etudes préclinique (singe) </li></ul><ul><ul><ul><li>Demi-vie dans le vitré : 3 jours...
<ul><li>Administration toutes les 4 semaines </li></ul><ul><li>10 mg / ml </li></ul><ul><ul><li>Flacon 3 mg / 0.3 ml </li>...
Bevacizumab (Avastin®) <ul><li>Ac monoclonal recombinant humanisé </li></ul><ul><ul><li>150 kDa </li></ul></ul><ul><ul><li...
VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
<ul><li>AMM européenne (12 jan. 2005) : </li></ul><ul><ul><li>Traitement de première ligne </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>...
Avastin IV en traitement DMLA ? <ul><li>Anti-VEGF intravitréens (ranibizumab+++) </li></ul><ul><ul><li>Résultats prometteu...
Avastin en IVT <ul><li>Mai 2005: premières injections aux USA </li></ul>Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients V...
... Et dès février 2006 aux XV-XX... <ul><li>Salle blanche </li></ul><ul><li>Sous hotte </li></ul><ul><ul><li>Flux laminai...
... Avant publication de données de tolérance <ul><li>Absence de toxicité rétinienne </li></ul><ul><ul><li>Cultures cellul...
Avastin vs. Lucentis ? <ul><li>Aucune étude comparative directe à ce jour </li></ul><ul><ul><li>Résultats des études pilot...
Efficacité vs mauvaise pénétration ? <ul><li>Etude chez primate, 25µg </li></ul><ul><ul><li>Mauvaise pénétration intra-rét...
Efficacité vs mauvaise pénétration ? <ul><li>Meilleure perméabilité de la rétine âgée </li></ul><ul><ul><li>DSR ? </li></u...
Effets indésirables systémiques <ul><li>Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques </...
Lucentis IVT 6 (4.3%) 3 (2.2%) 3 (2.1%) Total 0 0 0 AVC hémorragique 1 (0.7%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) AVC ischémique 3 (2.1%) 1 ...
Lucentis IVT VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion 4 (1.7%) 2  (0.8%) 2  (0.8%) A...
Avastin IVT <ul><li>Déclaration des effets secondaires sur internet </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou L...
Avastin IVT <ul><ul><ul><li>70 centres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezue...
Macugen vs Lucentis/Avastin ? <ul><li>Pas d’étude comparative directe </li></ul><ul><ul><li>Etudes randomisées non compara...
L’avenir
siRNA <ul><li>ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’i...
siRNA VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
Cand-5 (Acuity pharmaceuticals) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
Sirna 027 (Sirna therapeutics) siRNA027 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
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Inhibiteurs Tyrosine Kinase  Vatalanib/PTK787 (Novartis), AG-013958 (Pfizer) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles...
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Conclusion <ul><li>Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies </li></ul><ul><ul><li>Efficacité (QS)...
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AntiVEGF : mecanismes

  1. 1. Anti VEGF: Principales molécules et principes d’action JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service IV & C.I.C. (Pr. Sahel)
  2. 2. Introduction <ul><li>DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR </li></ul><ul><ul><li>Parmi les causes principales de malvoyance </li></ul></ul><ul><li>Points communs </li></ul><ul><ul><li>Hyper-perméabilité vasculaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Œdème rétinien et DSR </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Prolifération néovasculaire </li></ul></ul><ul><li>Traitements souvent décevants, voire impossibles </li></ul><ul><ul><ul><li>Photocoagulation laser </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IVT Triamcinolone </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Photothérapie dynamique </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Efficacité (parfois) partielle </li></ul></ul><ul><ul><li>Contre-indications </li></ul></ul><ul><ul><li>Effets secondaires </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  3. 3. VEGF <ul><ul><li>VEGF : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principal stimulus angiogénique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>responsable de la néovascularisation </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Facteur de perméabilité vasculaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Néovascularisation </li></ul></ul><ul><ul><li>Œdème maculaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principales causes de perte sévère d'acuité visuelle </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>DMLA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diabète </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>OVR </li></ul></ul></ul><ul><li>VEGF est le principal responsable </li></ul><ul><li>de la perte de vision de nombreux patients </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  4. 4. Historique <ul><li>1948: Hypothèse du facteur X </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1983: Facteur de perméabilité vasculaire, </li></ul><ul><ul><li>sécrété par les tumeurs </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1989: Facteur angiogénique (VEGF) </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ferrara N, Henzel WJ. 1989;161:851-858 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1994: VEGF et pathologies oculaires </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  5. 5. VEGF <ul><li>Famille de facteurs de croissance </li></ul><ul><ul><li>A, B, C, D, E, Placental GF </li></ul></ul><ul><li>Principal régulateur de l’angiogenèse : A </li></ul><ul><ul><li>121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa) </li></ul></ul><ul><ul><li>121 & 165 les plus produites au niveau rétinien </li></ul></ul><ul><li>Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines </li></ul><ul><ul><li>Liaison aux récepteurs du VEGF </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Présent dans toutes les isoformes </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Liaison à l’héparine </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Clivable par la plasmine -> VEGF 110 </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  6. 6. Récepteurs au VEGF <ul><li>2 récepteurs </li></ul><ul><ul><li>VEGFR-1 (Flt-1) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rôle encore débattu </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>VEGFR-2 (KDR/Flk-1) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Principal médiateur de l’effet angiogénique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Augmentation de perméabilité vasculaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Effet pro-inflammatoire </li></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  7. 7. Propriétés <ul><li>Inducteur de perméabilité vasculaire </li></ul><ul><ul><li>Altération des cellules endothéliales </li></ul></ul><ul><ul><li>Formation de fenêtres </li></ul></ul><ul><ul><li>Dissolution des jonctions étanches </li></ul></ul><ul><li>Effets pro-inflammatoires </li></ul><ul><ul><li>Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires </li></ul></ul><ul><ul><li>Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF </li></ul></ul><ul><ul><li>Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE </li></ul></ul><ul><li>Stimulateur de l’angiogenèse… </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  8. 8. Angiogenèse <ul><li>A distinguer de la vasculogenèse </li></ul><ul><ul><li>Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse </li></ul></ul><ul><li>Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux </li></ul><ul><ul><ul><li>Cellules endothéliales normalement quiescentes </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Angiogenèse si production de facteurs de croissance </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ischémie </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Réparation tissulaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Processus pathologique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tumoral </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dégénératif </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>inflammatoire </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Pathologie </li></ul><ul><ul><li>Oph </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DMLA, diabète... </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Cancer </li></ul></ul><ul><li>Effets bénéfiques </li></ul><ul><ul><li>Remodelage cardiaque </li></ul></ul><ul><ul><li>Cicatrisation </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  9. 9. Processus complexe <ul><li>Vasodilatation des vx préexistants </li></ul><ul><li>Augmentation de perméabilité vasculaire </li></ul><ul><li>Dégradation de la matrice extracellulaire </li></ul><ul><li>Activation et prolifération de cellules endothéliales </li></ul><ul><li>Migration et constitution de colonnes </li></ul><ul><li>Différentiation des cellules </li></ul><ul><li>Maturation et remodelage </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  10. 10. Rôle dans la physiologie oculaire <ul><li>VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain </li></ul><ul><ul><li>Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fortes concentrations de VEGF dans l’EP </li></ul></ul><ul><li>Rôles : </li></ul><ul><ul><li>Développement embryologique de la vascularisation normale </li></ul></ul><ul><ul><li>Maintien d’un flux sanguin suffisant </li></ul></ul><ul><ul><li>Trophique pour la choriocapillaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Maintien de la fenestration </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Essentiel pour son développement </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Marneros AG & al. Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Neuroprotecteur </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954. </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  11. 11. VEGF en pathologie <ul><li>VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique </li></ul><ul><li>Inhibition par les anti-VEGF </li></ul><ul><ul><li>Du développement de NV sous-rétiniens </li></ul></ul><ul><ul><li>De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents </li></ul></ul><ul><li>VEGF présent dans les membranes néovasculaires </li></ul><ul><ul><li>DMLA </li></ul></ul><ul><ul><li>Rétinopathie diabétique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niveau corrélé à la gravité de la RD </li></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  12. 12. VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  13. 13. Anti - VEGF…
  14. 14. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion © oph.girmens.fr
  15. 15. Pegaptanib (Macugen®) <ul><li>Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa </li></ul><ul><ul><li>Agit comme un anticorps </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non immunogène </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Couplé à 2 chaines de polyéhylène glycol </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Augmenter la demi-vie </li></ul></ul></ul><ul><li>Haute affinité pour le VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine </li></ul></ul><ul><ul><li>L’empêche de se fixer sur ses récepteurs </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
  16. 16. VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
  17. 17. VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
  18. 18. Blocage sélectif <ul><li>Blocage VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective </li></ul></ul>Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
  19. 19. Blocage sélectif <ul><li>Blocage VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective </li></ul></ul><ul><ul><li>Sans effet sur vascularisation physiologique </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contrairement au blocage non sélectif </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
  20. 20. Passage systémique ? <ul><li>Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : </li></ul><ul><ul><li>Demi-vie plasmatique : 10 jours </li></ul></ul><ul><ul><li>Concentration plasmatique max : 80 ng/ml </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7. </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion
  21. 21. <ul><li>Administration toutes les 6 semaines </li></ul><ul><li>0,3 mg / 90 µl </li></ul><ul><ul><li>Seringue préremplie / Aiguille préfixée </li></ul></ul><ul><ul><li>Conservation 2 – 8 °C </li></ul></ul><ul><li>FDA : Déc. 2004 </li></ul><ul><li>ATU : Déc. 2005 </li></ul><ul><li>AMM : juin 2006 </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Macugen Autres cibles Conclusion © oph.girmens.fr
  22. 22. Ranibizumab (Lucentis®) <ul><li>Fragment d’anticorps monoclonal humanisé </li></ul><ul><ul><li>« Dérive » du bevacizumab (Avastin®) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>3 fois plus petit (48 kDa) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Affinité x 100 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pénétration de toutes les couches rétiniennes </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion
  23. 23. VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion
  24. 24. VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion
  25. 25. Passage systémique après IVT <ul><li>Etudes préclinique (singe) </li></ul><ul><ul><ul><li>Demi-vie dans le vitré : 3 jours </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niveau plasmatique max : 150 ng/ml </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Demi-vie 3,5 jours </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1 heure après IVT 0.3 mg </li></ul><ul><ul><ul><li>< 0.300 ng/ml chez 73 % des patients </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Moyenne : 1.01 ng/ml </li></ul></ul></ul><ul><li>28 jours après IVT 0.3 mg </li></ul><ul><ul><ul><li>< 0.300 ng/ml chez 96 % des patients </li></ul></ul></ul><ul><li>IVT 0.5 mg mensuelle </li></ul><ul><ul><ul><li>Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Haughney PC & al. ARVO 2005 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion
  26. 26. <ul><li>Administration toutes les 4 semaines </li></ul><ul><li>10 mg / ml </li></ul><ul><ul><li>Flacon 3 mg / 0.3 ml </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dose=0.5 mg/0.05ml </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Conservation 2 – 8 °C </li></ul></ul><ul><li>FDA : Juin 2006 </li></ul><ul><li>ATU 4 déc. 2006 puis AMM juin 2007 (?) </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Lucentis Autres cibles Conclusion © oph.girmens.fr
  27. 27. Bevacizumab (Avastin®) <ul><li>Ac monoclonal recombinant humanisé </li></ul><ul><ul><li>150 kDa </li></ul></ul><ul><ul><li>Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Blocage des liaisons aux VEGFR-1 & 2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  28. 28. VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  29. 29. VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  30. 30. <ul><li>AMM européenne (12 jan. 2005) : </li></ul><ul><ul><li>Traitement de première ligne </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer colorectal métastatique </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours. </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  31. 31. Avastin IV en traitement DMLA ? <ul><li>Anti-VEGF intravitréens (ranibizumab+++) </li></ul><ul><ul><li>Résultats prometteurs </li></ul></ul><ul><ul><li>AMM : fin 2006 </li></ul></ul><ul><li>« Parenté » Bevacizumab – Ranibizumab </li></ul><ul><ul><li>Absence de barrière pour atteindre la cible </li></ul></ul><ul><li>Pathologie bilatérale </li></ul><ul><li>Risques des injections intravitréennes </li></ul><ul><li>Demi-vie plus longue en IV ? </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  32. 32. Avastin en IVT <ul><li>Mai 2005: premières injections aux USA </li></ul>Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  33. 33. ... Et dès février 2006 aux XV-XX... <ul><li>Salle blanche </li></ul><ul><li>Sous hotte </li></ul><ul><ul><li>Flux laminaire </li></ul></ul><ul><li>Seringues préremplies </li></ul><ul><ul><li>1.25 mg / 0.1 ml </li></ul></ul><ul><li>Dose « empirique » </li></ul><ul><ul><li>Poids molaire </li></ul></ul><ul><ul><li>0.05 ml = 1.25 mg </li></ul></ul><ul><li>Conservation 15 jours (4°) </li></ul>Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion © oph.girmens.fr
  34. 34. ... Avant publication de données de tolérance <ul><li>Absence de toxicité rétinienne </li></ul><ul><ul><li>Cultures cellulaires </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26(5):512-8 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Histologique </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26:257-61 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Electrophysiologique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Animal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26:882-8 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Homme </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26:270-4 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Profil de tolérance clinique </li></ul><ul><ul><li>Recueil des effets secondaires sur internet </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin Autres cibles Conclusion
  35. 35. Avastin vs. Lucentis ? <ul><li>Aucune étude comparative directe à ce jour </li></ul><ul><ul><li>Résultats des études pilotes souvent meilleurs / </li></ul></ul><ul><ul><li>études randomisée... </li></ul></ul><ul><li>Affinité Avastin < Lucentis </li></ul><ul><li>Demi vie Avastin > Lucentis (?) </li></ul><ul><li>Dose Avastin arbitraire </li></ul><ul><ul><li>Pas d’étude pharmacocinétique </li></ul></ul><ul><li>Diffusion intra-rétinienne ? </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  36. 36. Efficacité vs mauvaise pénétration ? <ul><li>Etude chez primate, 25µg </li></ul><ul><ul><li>Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Développement du ranibizumab </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>... Pourtant ça marche ! </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  37. 37. Efficacité vs mauvaise pénétration ? <ul><li>Meilleure perméabilité de la rétine âgée </li></ul><ul><ul><li>DSR ? </li></ul></ul><ul><ul><li>sang ? </li></ul></ul><ul><li>Dose injectée </li></ul><ul><ul><li>50x plus élevée </li></ul></ul><ul><li>Absence de MLI /fovea humaine </li></ul><ul><li>Absence de couche plexiforme interne </li></ul><ul><ul><li>Imperméable au molécules >76kD </li></ul></ul>Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  38. 38. Effets indésirables systémiques <ul><li>Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques </li></ul><ul><li>Perfusion répétées d’Avastin : </li></ul><ul><ul><ul><li>En association à chimiothérapie </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>5 à 15 mg/kg par perfusion </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hypertension artérielle </li></ul></ul><ul><ul><li>Hémorragies </li></ul></ul><ul><ul><li>Protéinurie </li></ul></ul><ul><ul><li>Accidents thrombo-emboliques </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Veineux (TVP, EP…) </li></ul></ul></ul><ul><li>Avastin IV en monothérapie : </li></ul><ul><ul><ul><li>Néovascularisation (DMLA / Myopie forte) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>5 mg/kg </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  39. 39. Lucentis IVT 6 (4.3%) 3 (2.2%) 3 (2.1%) Total 0 0 0 AVC hémorragique 1 (0.7%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) AVC ischémique 3 (2.1%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) Infarctus du myocarde 2 (1.4%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) Décès Ranibizumab 0.5 mg (n=140) Ranibizumab 0.3 mg (n=137) PDT (n=143) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  40. 40. Lucentis IVT VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion 4 (1.7%) 2 (0.8%) 2 (0.8%) Accidents thrombo-emboliques -4 / -1 -1 / -2 -2 / -2 Variations moyennes (mmHg) 1 (0.4%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) Infarctus du myocarde 20 (8.4%) 20 (8.4%) 23 (9.7%) Hypertension 3 (1.3%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) AVC 2 (0.8%) † 1 (0.4%)* 0 Décès Ranibizumab 0.5 mg (n=239) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Sham (n=236)
  41. 41. Avastin IVT <ul><li>Déclaration des effets secondaires sur internet </li></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  42. 42. Avastin IVT <ul><ul><ul><li>70 centres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>7.113 injections / 5.228 patients </li></ul></ul><ul><li>EI liés à l’injection : </li></ul><ul><ul><li>11 érosions cornéennes (0,15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>3 décollements de rétine (0,04%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 endophthalmie (0,01%) </li></ul></ul><ul><li>EI liés au médicament : </li></ul><ul><ul><li>15 HTA (0,21%) </li></ul></ul><ul><ul><li>10 cas d’inflammation (0,15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>10 cas de BAV brutale (0,15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 HTO (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 OACR (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 décès (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Avastin ou Lucentis ? Autres cibles Conclusion
  43. 43. Macugen vs Lucentis/Avastin ? <ul><li>Pas d’étude comparative directe </li></ul><ul><ul><li>Etudes randomisées non comparables </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Groupes de malades différents </li></ul></ul></ul><ul><li>Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... </li></ul><ul><li>MAIS... </li></ul><ul><ul><li>VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse </li></ul></ul><ul><ul><li>Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Recul max. actuel = 2 ans. </li></ul></ul></ul><ul><li>Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ? </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54 </li></ul></ul></ul></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Sélectif ou non ? Autres cibles Conclusion
  44. 44. L’avenir
  45. 45. siRNA <ul><li>ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’infection virale </li></ul><ul><ul><li>ARN infectieux peut d’associer à de petits fragments d’ARN (bases complémentaires) </li></ul></ul><ul><ul><li>Induisent dégradation des ARN </li></ul></ul><ul><li>Administration </li></ul><ul><ul><li>Electroporation </li></ul></ul><ul><ul><li>Transfection </li></ul></ul><ul><ul><li>nanoparticules </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  46. 46. siRNA VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  47. 47. Cand-5 (Acuity pharmaceuticals) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  48. 48. Sirna 027 (Sirna therapeutics) siRNA027 VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  49. 49. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  50. 50. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  51. 51. Inhibiteurs Tyrosine Kinase Vatalanib/PTK787 (Novartis), AG-013958 (Pfizer) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  52. 52. Inhibiteurs Tyrosine Kinase Vatalanib/PTK787 (Novartis), AG-013958 (Pfizer) VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion
  53. 53. Conclusion <ul><li>Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies </li></ul><ul><ul><li>Efficacité (QS) </li></ul></ul><ul><ul><li>Engouement important </li></ul></ul><ul><li>Incertitudes nombreuses </li></ul><ul><ul><li>Rythme et durée d’administration </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinaison de traitements </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Locaux </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neuroprotection et homéostasie rétiniennes </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Systémiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Rôles physiologiques du VEGF </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Problème de la répétition et nombre d’injections </li></ul><ul><ul><li>Formes retard ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Autres formes d’administrations ? </li></ul></ul>VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres cibles Conclusion

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