DMLA atrophique : futurs traitements (JF. Girmens)

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DMLA atrophique : futurs traitements (JF. Girmens) | Jeudi de la Rétine 10 avril 2010

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DMLA atrophique : futurs traitements (JF. Girmens)

  1. 1. DMLA atrophique : les essais en cours Dr JF. Girmens Service d’ophtalmologie / CIC503 CHNO des Quinze-Vingts
  2. 2. 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP, VIP VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR ... Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Degeneration study
  3. 3. DMLA atrophique : le parent pauvre ?
  4. 4. DMLA atrophique : le parent pauvre ?
  5. 5. DMLA atrophique : le parent pauvre ?
  6. 7. Pourtant… <ul><li>La forme la plus fréquente </li></ul><ul><ul><li>3.5% de lapopulation >75 ans </li></ul></ul><ul><li>Anti-VEGF transforment formes exsudatives en formes atrophiques ! </li></ul>
  7. 8. PROBLÉMATIQUES…
  8. 9. Modèle ? <ul><li>Pas de modèle in-vitro pour tester les nouveaux médicaments </li></ul><ul><li>Pas de modèle animal de DMLA </li></ul><ul><ul><li>Macula n’est présente que chez primates et oiseaux </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Certaines colonies de singes développent des drusens </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Quelques modèles animaux… </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>… aucun ne reproduit la complexité de la maladie humaine </li></ul></ul></ul>
  9. 10. Critères d’évaluation ? <ul><li>Le plus évident = acuité visuelle </li></ul>
  10. 11. Critères de « substitution » <ul><li>Prévention de la transformation atrophique en exsudative </li></ul><ul><ul><li>Anecortave acetate </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Echec... Mais démontre la faisabilité de telles études </li></ul></ul></ul><ul><li>Réduction du nombre de retraitements anti-VEGF </li></ul><ul><ul><li>En supposant qu’un traitement contre la DMLA atrophique peut également affecter les mécanismes sous-jacent pour la néovascularisation </li></ul></ul>
  11. 12. Critères de « substitution » <ul><li>Surface et volume des drusens </li></ul><ul><ul><li>Modification du volume des drusen </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rétinophotographies </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intérêt des SD-OCT pour le volume ? </li></ul></ul></ul><ul><li>Surface d’atrophie géographique </li></ul>
  12. 13. Quelle voie cibler ? <ul><li>Emergence de plusieurs stratégies : </li></ul><ul><ul><li>Préserver les photorécepteurs et l’EP </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuroprotection </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Interagir avec le cycle visuel </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Prévenir des dommages oxydatifs </li></ul></ul><ul><ul><li>Suppression de l’inflammation </li></ul></ul>
  13. 14. <ul><li>Indépendamment des mécanismes de la DMLA, </li></ul><ul><li>tout traitement pouvant </li></ul><ul><li>préserver les photorécepteurs et l’EP </li></ul><ul><li>devrait pouvoir préserver la vision… </li></ul>
  14. 15. NEUROPROTECTION <ul><li>Préserver les photorécepteurs </li></ul>
  15. 16. Protéger contre l’ischémie ? <ul><li>Trimetazidine (Vastarel) [PO] </li></ul><ul><ul><li>France-DMLA : « tendance » au ralentissement du développement de l’atrophie </li></ul></ul><ul><li>Alprostadil = prostaglandin E1 (PGE1) [IV] </li></ul><ul><ul><li>Vasodilatateur </li></ul></ul><ul><ul><li>Etude de phase III arrêtée </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nombre de patients initialement prévus insuffisant… </li></ul></ul></ul>
  16. 17. « Ciliary Neurotrophic Factor » (CNTF) <ul><li>Facteur neurotrophique </li></ul><ul><li>Dispositif à libération prolongée </li></ul><ul><ul><li>1 an au moins </li></ul></ul>
  17. 18. <ul><li>Rat S334ter-3) </li></ul><ul><li>Chien Rcd1 </li></ul>A : œil non traité B : cellules non transfectées (NCT-200) C: cellules transferctées (NCT-201) A : ECT-CNTF B : œil non traité Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:3292-3298
  18. 19. NT-501 <ul><li>Phase II </li></ul><ul><ul><li>randomisée, double-insu, contrôlée (inj. Simulée) </li></ul></ul><ul><ul><li>51 patients (2 doses) </li></ul></ul>http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf
  19. 20. NT-501 <ul><li>Phase II </li></ul><ul><ul><li>randomisée, double-insu, contrôlée (inj. Simulée) </li></ul></ul><ul><ul><li>51 patients (2 doses) </li></ul></ul>http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf
  20. 21. NT-501 http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf
  21. 22. Brimonidine (implant intra-vitréen) <ul><ul><li>Ph II </li></ul></ul><ul><ul><li>95 patients, atrophie géographique </li></ul></ul>
  22. 23. INTERFERER AVEC LE CYCLE VISUEL <ul><li>Préserver l’EP </li></ul>
  23. 25. Fenretinide (Sirion Therapeutics) [PO] <ul><li>N-(4-hydroxyphenyl) retinamide </li></ul><ul><ul><li>Retinoïde synthétique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Liaison aux retinol-binding protein </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Empêche l’accumulation et l’absorption du retinol par l’EP </li></ul></ul><ul><ul><li>Régulation négative du métabolisme des photorécepteurs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diminution de 60% de l’accumulation de A2E </li></ul></ul></ul><ul><li>Phase II </li></ul><ul><ul><li>Bien toléré (300 ou 100mg / jour) </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminution de l’augmentation des plages d’atrophie </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>22.7% vs 41.6% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ce d’autant que les lésions initiales sont de petites taille </li></ul></ul></ul>
  24. 26. ACU-4429 (Acucela) [PO] <ul><li>Molécule non rétinoïde </li></ul><ul><ul><li>Modulateur de RPE 65 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ralentissement conversion all-transretinol -> 11-cis-retinal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ralentissement du cycle visuel dans les photorécepteurs </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diminution de l’accumulation de A2E </li></ul></ul></ul><ul><li>Phase 1 </li></ul><ul><ul><li>Bien toléré </li></ul></ul><ul><li>Phase II en cours </li></ul><ul><ul><li>84 patients, atrophie géographique </li></ul></ul>
  25. 27. Composition des drusen <ul><ul><ul><li>communs avec dépôts observés dans </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Athérosclérose </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Glomérulonéphrite membranoproliférative type II </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Maladie d’Alzheimer </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Protéines amyloïdes </li></ul></ul><ul><ul><li>Apolipoprotein E </li></ul></ul><ul><ul><li>Vitronectin </li></ul></ul><ul><ul><li>Chaines légères d’Ig </li></ul></ul><ul><ul><li>Protéines du complément </li></ul></ul><ul><ul><li>Aβ-peptide (Alzheimer) </li></ul></ul>
  26. 28. RN6G (Pfizer) [IV] <ul><li>Anticorps anti-amyloide β </li></ul><ul><li>Phase I (une seule administration) en cours </li></ul><ul><li>Phase Ib (administration répétées) à venir </li></ul><ul><ul><li>DMLA atrophique (n’atteignant pas la fovea) </li></ul></ul>Vision Res. 2008 Feb;48(3):339-45. Epub 2007 Sep 20.
  27. 29. STRESS OXYDATIF
  28. 30. Théorie du stress oxydatif <ul><li>Rétine âgée = multiples conditions pour subir un stress oxydatif </li></ul><ul><ul><li>Exposition à la lumière / O2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Perte des mécanismes de défense </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>contre les radicaux libres (melanine) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>pigments protecteurs (luteine) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Accumulation de lipofuscine / chromophore A2E </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Apoptose des cellules de l’EP sous l’influence de la lumière -> dégénérescence des PR </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Activation de la cascade du complément </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prédisposition génétique </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Association éventuelle avec d’autres facteurs de risque </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tabagisme </li></ul></ul></ul><ul><li>… rôle protecteur des antioxydants (AREDS) </li></ul>
  29. 31. <ul><li>4000 participants randomisés : </li></ul><ul><ul><li>Lutéine : 10 mg + Zeaxanthine 2 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>DHA : 350 mg + EPA 650 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>Les deux </li></ul></ul><ul><ul><li>Placebo </li></ul></ul><ul><li>± seconde randomisation : formules « AREDS1 » </li></ul>Vit. C Vit. E ß carot. Zinc Cuivre 1 500 mg 400 UI 15 mg 80 mg 2 mg 2 0 80 mg 3 0 25 mg 4 15 mg 25 mg
  30. 32. OT-551 (Othera) [TOP] <ul><li>Prodrogue lipophile 4-cyclopropanoyloxy- 1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine HCl </li></ul><ul><ul><li>pénétration trans-cornéenne </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertie en TEMPOL-H (TP-H) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anti-radicaux libres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>activation du facteur de transcription Nrf2 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Autres propriétés : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-inflammatoire </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-angiogénique </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neuro-protecteur </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Phase II « OMEGA » </li></ul><ul><ul><li>Atrophie géographique </li></ul></ul><ul><ul><li>… arrêtée au bout de 18 mois (manque d’efficacité) </li></ul></ul>
  31. 33. OT-551 (Othera) [TOP] <ul><li>Prodrogue lipophile 4-cyclopropanoyloxy- 1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine HCl </li></ul><ul><ul><li>pénétration trans-cornéenne </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertie en TEMPOL-H (TP-H) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anti-radicaux libres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>activation du facteur de transcription Nrf2 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Autres propriétés : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-inflammatoire </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-angiogénique </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neuro-protecteur </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Phase I/II (NEI) </li></ul><ul><ul><li>Résultats favorables (10 patients, atrophie géo.) ? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>+0.2 lettres vs -11.3 lettres </li></ul></ul></ul>
  32. 34. AL-8309B/Tandospirone (Alcon) [TOP] <ul><li>Agoniste sélectif de la sérotonine 1A </li></ul><ul><ul><li>Sediel® : anxiolytique et antidépresseur </li></ul></ul><ul><li>Protecteur contre stress oxydatif </li></ul><ul><ul><li>Voie de survie Mek/Erk </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induit une résistance accrue au stress oxydatif </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induit l’expression de protéines anti-apoptotiques </li></ul></ul></ul><ul><li>Phase III « GATE » </li></ul><ul><ul><li>Atrophie géographique </li></ul></ul><ul><ul><li>Recrutement terminé, en cours de suivi (24 mois) </li></ul></ul>
  33. 35. LUTTER CONTRE L’INFLAMMATION
  34. 37. Facteur H <ul><li>Inhibiteur de la voie alterne du complément </li></ul><ul><ul><li>Liaison à CRP </li></ul></ul>
  35. 38. Complément et GNMP II Membranoproliferative Glomerulonephritis Type II (Dense Deposit Disease): An Update. J Am Soc Nephrol. 2005 May;16(5):1392-403
  36. 39. Complément et drusen Complement activation and inflammatory processes in Drusen formation and age related macular degeneration. Johnson LV et al. Exp Eye Res. 2001 Dec;73(6):887-96
  37. 40. POT-4/Compstatin (Potentia) [gel intravit.] <ul><li>Liaison à la fraction C3 du complément </li></ul><ul><ul><li>Bloque isomérisation en C3a et C3b </li></ul></ul><ul><li>Phase I [ASaP] terminée </li></ul><ul><ul><li>Bonne tolérance </li></ul></ul>
  38. 41. POT-4/Compstatin (Potentia) [gel intravit.] <ul><li>Liaison à la fraction C3 du complément </li></ul><ul><ul><li>Bloque isomérisation en C3a et C3b </li></ul></ul><ul><li>Phase I [ASaP] terminée </li></ul><ul><ul><li>Bonne tolérance </li></ul></ul><ul><li>A suivre… </li></ul>
  39. 42. Autres inhibiteurs du complément <ul><li>Eculizumab [IV] </li></ul><ul><ul><li>Anticorps monoclonal anti-C5 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Soliris® : traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Phase II / DMLA atrophique « COMPLETE Study » </li></ul></ul><ul><li>Ophthotech's ARC-1905 [Intra-vitréen] </li></ul><ul><ul><li>Aptamer anti-C5 </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase I x2 en cours </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DMLA exsudative (+ ranibizumab) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>DMLA atrophique </li></ul></ul></ul><ul><li>FCFD4514S (Genentech/Roche) [Intra-vitréen] </li></ul><ul><ul><li>Anticorps anti-facteur D </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase Ia / atrophie géographique en cours </li></ul></ul>
  40. 43. Autres inhibiteurs du complément <ul><li>Préclinique </li></ul><ul><ul><li>Taligen Therapeutics </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>TT30 (analogue facteur H) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TA106 (anticorps anti-facteur B) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Jerini Ophthalmic JPE1375 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagoniste du récepteur au C5a </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ophterion </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Analogue facteur H </li></ul></ul></ul>
  41. 44. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs <ul><li>Glatiramer acetate/Copaxone® [Sous-Cut] </li></ul><ul><ul><li>SEP : Réduction de la fréquence des poussées </li></ul></ul>8 yeux/4 patients vs 4yeux/patients
  42. 45. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs <ul><li>Glatiramer acetate/Copaxone® [Sous-Cut] </li></ul><ul><ul><li>SEP : Réduction de la fréquence des poussées </li></ul></ul><ul><li>En cours (30 patients chacune) : </li></ul><ul><ul><li>Phase I ( The New York Eye & Ear Infirmary) </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase II/III (Kaplan Medical Center) </li></ul></ul>
  43. 46. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs <ul><li>Sirolimus/Rapamycine [Sous-conj] </li></ul><ul><ul><li>Macrolide immuno-suppresseur </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prévention rejet de greffe, cardiologie (stents) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibiteur de m-TOR </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Développé dans OMD et DMLA néovasculaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase I/II dans DMLA atrophique (NEI) en cours </li></ul></ul>
  44. 47. CONCLUSION
  45. 48. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul>
  46. 49. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul><ul><li>Au stade d’atrophie géographique centrale </li></ul><ul><ul><li>Régénération ? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cellules souches </li></ul></ul></ul>
  47. 50. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul><ul><li>Au stade d’atrophie géographique centrale </li></ul><ul><ul><li>Régénération ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Suppléance et rééducation </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Réalité augmentée </li></ul></ul></ul>
  48. 51. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul><ul><li>Au stade d’atrophie géographique centrale </li></ul><ul><ul><li>Régénération ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Suppléance et rééducation </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rétine artificielle ? </li></ul></ul></ul>

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