Toxínas Bacterianas de importancia en Medicina Veterinaria

EXOTOXINAS
• Producidas y excretadas por G- y G+
• Polipeptidos
• Inestables
• Altamene antigenicas
• Convertida en toxoide
• Suele unirse a receptores especificos
• Generalmente controladas por genes
extracromosomicos
• Específicos a ciertas funciones
celulares
ENDOTOXINAS
• Parte integral de la pared celular de
bacterias G-
• liberadas en la lisis bacteriana y durante
el crecimiento
• LPS complejos (lipido A)
• Estables
• Débiles inmunogenos
• No se transforman en toxoide
• Síntesis dirigida por genes
cromosómicos
• Sintomas de choque generalizado o
hipersensibilidad

CONTENIDO
3
Toxinas
bacterianas
Exotoxinas
G+
Bacilos
Toxinas cloatridiales
Toxina antracica
Cocos
Estreptolisina
Leucocidina
Enterotoxina
estafilocicica B
Alfa/beta/delta
toxina
Actinobacteria
Toxina de la
difteria
G- Toxina Shiga
Enterotoxina
termoestable de E.coli
ColeratoxinaEndotoxinas LPS

BoNT
• Permanece en el nervio terminal
TeNT
• Transporte axonal retrogrado (dineina)
e intercambio transinaptico a las
terminales de celulas de Renshaw
(glicina)
4
• El género Clostridium comprende un número de bacilos formadores de esporas gram
positivas.
• Pertenece al grupo de las metzicinas (metaloproteasas dependientes de Zn)

TOXICOCINETICA
Esporas en un ambiente
anaerobio, germinan, se
replican y producen la
toxina
La toxina es absorbida por
cualquier superficie
mucosa, generalmente en
el tracto gastrointestinal y
heridas.
Existe solo un tipo de presentación
clínica, sin importar la vía de
exposición
Desaminacon oxidativa por L-
glutamato deshidrogensas  α-
cetoglutarato y amoníaco  Urea
Sus mecanismos de biotransformacion,
distribución cinética, y excreción son
desconocidos (Peterson y Talcott, 2006)
NEUROTÓXICA BOTULÍNICA
5

6
(Lacy, et al. 1998)
10402 aminoácidos
100-kDa
heavy
chain
disulfide bond
50-kDa
light
chain

TOXICODINAMIA
La escisión de cualquier proteína SNARE resulta en la inhibición de la
liberación de acetilcolina
las proteínas SNAP-25, sintaxina y VAMP (sinaptobrevina), componen
el aparato responsables de la exocitosis de acetilcolina
la cadena ligera es una proteinasa dependiente de zinc que escinde
diferentes componentes de la familia (SNARE) –
La cadena pesada facilita la unión a gangliósidos de membrana.
Endocitosis mediada por receptor  protonacion del endosoma.
7

jueves, 24 de julio de 2014 8
(Lalli et al, 2003)
Dineina, F-actina (rojo),microtubulos (marron)
Sitios de acción de TeNT y BoNT en la unión
neuromuscular
Molecular targets of clostridial neurotoxins (CNTs). (Y Tambe, 2007)

Mode of action of botulinum toxin type A :
©2014 Lindsey Pionek Designs
9

BoNT (Neurotoxina Botulinica )
Pertenece al grupo de las
metzicinas (metaloproteasas
dependientes de Zn), Existen
8 tipos (A, B, C-1, C-2, D, E, F, y
G).
Esta categorizada como agente
de amenaza tipo A, dentro de
los agentes de bioterrorismo
(CDC).
Crystal structure of Botulinum Neurotoxin Serotype
A. (Lacy et al, 1998)
• 150 kDa
• DL50 = 1.3–2.1 ng/kg
(Stephen, 2001)

• Clostridium botulinum
• C. butyricum (tipo E)
• C. baratii (tipo F)
• C. argentinense
C. botulinum se encuentra
normalmente en suelos y
sedimentos acuiferos de la
mayoria de regiones del
mundo.
Regiones deficientes en
fosforo (“pica”), gestación y
lactancia.
11
FUENTES U ORIGEN
(J. Craig Venter Institute, 2009)

SIGNOS CLÍNICOS
Muerte
Parálisis muscular
flácida progresiva
Disfagia
Falla respiratoria
Disminución en la
producción de lagrimas ,
saliva
Disminución del reflejo palpebral
(queratitis y conjuntivitis )
Midriasis
13

DIAGNOSTICO
14
DIFERENCIALES
• Miastenia gravis
• Rabia
• Fiebre de leche
El ensayo tradicional (prueba de sero
neutralización en ratón), depende de
la adquisición de 4mL de suero o 50g
de vómito, Heces o muestras de
alimento, Secreciones nasales
ELISA
Cultivo del microorganismo a partir
de los tejidos afectados

TERAPIA
• Los cuidados de soporte: consisten en el mantenimiento de la hidratación y
soporte nutricional, Oxigenoterapia en los casos que sea necesario,
alimentación por tubo nasogástrico, Reposicionamiento, ungüento oftálmico,
enemas con agua tibia (Plumlee, 2004).
• Inmunoterapia pasiva mediante antitoxina botulínica trivalente (A, B y E), e
inmunoterapia activa con toxoide (Madsen, 2001). La recuperación puede tomar
de 2 a 8 semanas y depende de la regeneración de la unión neuromuscular
(Salzman, Madsen, & Greenberg, 2006)
16
1. Manejo de la dieta
2. Cuidados de soporte, lavado gástrico, debridar heridas
3. Toxoide (inmunización)
4. Antitoxina (Dosis de 30.000 IU, IV), ha tenido éxito en potros

TETANOSPASMINA (Toxina tetánica )
Clasificacion: DLminima de 2.5
ng/kg
El gen estructural para TeNT, tent, se encuentra en
un plásmido grande en C. tetani. Es precedido por
tetR, y la proteína reguladora TetR, activa la
expresión de tent (Marvaud et al. 1998).
La producción de toxina está regulada en última
instancia por los factores nutricionales y
microambientales, pero los mecanismos
moleculares son desconocidos (Gyles, Prescott,
Songer, & Thoen, 2010).
17
Transporte axonal retrogrado
(dineina) e intercambio
transinaptico a las terminales de
celulas de Renshaw (glicina)

SIGNOS CLÍNICOS
19
CUATRO TIPOS DE TÉTANO
GENERALIZADO
involucra los músculos
respiratorios
inestabilidad cardiovascular
interferir con la
respiración.
SEVERO
marcado por disfunción
autonómicaespasmo muscular
ESPASMO MUSCULAR
opistotonos
risa sardónica
presión sanguínea labil.
Tetano cefalico
Tétano local
OTRAS
Neonatal (cordon
umbilical )
(Salzman et al, 2006)

DIAGNOSTICO
Toxina tetánica
20
Akbulut, Grant, y McLauchlin (2005),
describen un analisis por PCR para detectar
fragmentos geneticos de la neurotoxina
Los ensayos de laboratorio para la detección
de tetanospasmina no están ampliamente
disponibles, y C. tetani sólo se recupera a
partir de cultivos de la herida en el 30% de
los casos (Salzman, Madsen, & Greenberg,
2006).
Se basa en los hallazgos clínicos DIFERENCIALES
Intoxicación por estricnina
Hipocalcemia en neonatos
Rabia
(Rejas, 2007)

TERAPIA
Diazepam (0.1 mg/kg),
Vencuronio (100 µg/kg)
Ventilación asistida
Debridar herida, minimizar estimulos
metronidazol IV (10–15 mg/kg)
Toxoide tetánico e Ig específica
Toxina tetánica
21(Goonetilleke & Harris, 2004)

TOXINA COLÉRICA
22
Clasificación: es producido por serogrupos de V. cholerae
O1, O139 , O141 y Se trata de una subunidad A de 28 kDa
con dos dominios estructurales, en donde A1 tiene actividad
ADP-ribosiltransferasa, y A2 se une a la subunidad B.
La porción B de la toxina es un oligómero de 12 kDa con 5
subunidades que se unen con alta afinidad a gangliósido
GM1.

FUENTE U ORIGEN
Vibrio cholerae
Por la ingestión
de agua de
contaminada
comida
contaminada
con materia
fecal
Con crustáceos
contaminados

TOXINA COLÉRICA
(Touluse, 2001)

TOXICODINAMIA
Las subunidades B se
unen a los receptores
del gangliosido GMt en
las células epiteliales de
la mucosa intestinal.
Después de la unión, se
separan la subunidad A
y el componente A2, lo
cual facilita la entrada
del componente Al en la
célula.
EI componente Al estimula
la produccion de la enzima
adenilciclasa, la cual rige la
producción del
monofosfato de adenosina
ciclico (AMPc).
Las altas concentraciones intracelulares de AMPc
dan como resultado una alteración del transporte
activo de los electrolitos a traves de la membrana
celular, lo cual impide la absorcion de líquido y
conduce a su secrecion en el intestino delgado.
Cuando el volumen de líquido
que entra en el colon
proveniente del intestino
delgado es mayor que la
capacidad de reabsorción de
aquel, se presenta la diarrea.
25
TOXINA COLÉRICA

SIGNOS CLINICOS
Se manifiesta
dentro de 4 horas a
5 días
incluyendo dolor de
cabeza
La fiebre de grado
bajo o ausente.
vómito
diarrea que es
característica la
apariencia de “agua
de arroz ''.
Deshidratacion
(Líquidos y
electrolitos )
hipopotasemia
acidosis
colapso
cardiovascular
muerte
26
TOXINA COLÉRICA

DIAGNOSTICO
Con base en los signos y síntomas (diarrea acuosa)
Agar Kligler hierro
Aislar de las heces o de hisopados rectales.
Enriquecimiento en caldo agua peptona alcalina,
Serología para el serogrupo O1 y sus serotipos
Ogawa e Inaba y para el serogrupo O139
27
TOXINA COLÉRICA

TERAPIA
dirigido principalmente a la
reposición de líquidos y
electrolitos ya sea por vía oral o
intravenosa.
antibióticos como la
ciprofloxacina, doxiciclina,
trimetoprima- sulfamethoxisole .
30
TOXINA COLÉRICA

TRATAMIENTO
31
Ciprofloxacina Tabletas Antibacteriano quinolónico
Perros: 5 a 15 mg/kg peso vivo cada 12 horas
bacteremia y patógenos resistentes 10 - 15 mg/ kg
Gatos(anorexia ) 8 a 15 mg/kg peso vivo cada 12 horas
Doxicilina:
perro :Infecciones intestinales : 5 a 10 mg/kg de peso corporal cada 24 hs,
10 a 15 días; 1/2 a 1 para cada 5 kg de peso (Doxilina 50 mg); 1 a 2 comp.
cada 30 kg de peso (Doxilina 150 mg).
Gatos: intestinales 5 a 10 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, 7 a 14
días; 1 comp. cada 5 kg de peso (Doxilina 50 mg).
Trimetoprim-sulfametoxazol:
Perros: 5 ml por cada 16 kg de peso cada 12 horas, tratamiento mínimo
por 5 días.
Gatos: 1.5 ml por cada 5 kg de peso cada 12 horas, tratamiento mínimo
por 5 días.

TERAPIA
MINISTERIO DE SALUD PUBLICO GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DEL COLERA 2010

TOXINA LETAL ANTHRACICA
33
La Toxina ántracica es una combinación de dos toxinas
binarias, la toxina letal ( LeTx - 90 kDa ) y la toxina del
edema ( EdTx - 89 kDa ), y un antigeno protector (PA,
83 kDa), (Young y Collier 2007 ).
(University of Toronto/Jeremy Mogridge)

TOXICODINAMIA
Factor I o edematógeno: es una adenilciclasa que hace que los
niveles de AMPciclico en el interior de la celula, aumenten la
permeabilidad y promueve los edemas, hemorragias, trombos y
fallo cardiaco.
Factor II o antígeno protector: facilita la endocitosis de la toxina
en las células huésped.
Factor III o letal: es responsable de los efectos letales de la
toxina, altera la integridad de la membrana de la celular,
originando permeabilidad capilar, trombosis capilar, shock
secundario y asfixia.
36

Mechanism of Anthrax Toxins
Protein Lounge animations @
37

SIGNOS CLINICOS
SOBREAGUDA
4 -6 horas
Hipertermia /confusion,
Esplenomegalia
estreñimiento /diarrea
SUBAGUDA
muerte en 48-96 horas
AGUDO
24 -48 horas
Congestión de
mucosas
Temblor muscular
(suinos,equinos y caninos)
bazo de color rojo oscuro o
negruzco
CRONICA
Descarga espumosa y
sanguiolenta por la boca
Edema de faringe y lengua
Asfixia
septicemia generalizada
Disnea
Fiebre
Edemas
incoordinación de
mvtos,.
Muerte
Convulsiones
terminales
Hematuria
Cianosis de mucosas
Cese de alimentación y
producción
Sangre sin coagular

DIAGNÓSTICO
39(Salinas, 2003)
1. Tinción de Gram
2. Detección de la cápsula con tinta
china o la mancha M'Fadyean
3. Fluorescencia directa ( DFA )
4. Reacción en cadena de la polimerasa
(PCR).
(Salzman, 2006)
(Madar, 2005)

LISIS DEL FAGO GAMMA Y LA DE LA
SENSIBILIDAD A LA PENICILINA
sembrar en placa
mediante estría una
línea de la muestra
sospechosa de
contener B. anthracis
placa con agar sangre
o nutriente, y colocar
una gota de 10–15 μl
de la suspensión del
fago sobre un lado de
la zona
sembrada y un
disco de
penicilina de
10 unidades
en el otro
lado.
la gota de la
suspensión del
fago penetre en
el agar antes de
incubar la placa
a 37°C.
Si el cultivo problema contiene B.
anthracis, en el área bajo el fago no
aparecerá crecimiento bacteriano,
debido a la lisis, y se podrá ver una
zona clara alrededor del disco
Sensibilidad a
la penicilina
algunas cepas de B.
anthracis puede ser
resistentes al fago o a
la penicilina.
Dado que el rendimiento de la prueba de la lisis del fago
gama puede resultar afectada por la densidad del inóculo
bacteriano, Abshire et al. (2005)
40

TERAPIA
Algunos investigadores están investigando inhibidores del factor letal.Shoop et al (2005),
han identificado un inhibidor del factor letal hidroximato que, en los animales, fue
protectora cuando se administra de forma profiláctica y curativa cuando se utiliza en
combinación con la ciprofloxacina.
Curiosamente , la enfermedad puede progresar a pesar de la eliminación de las bacterias,
porque las toxinas formadas continúan ejerciendo sus efectos devastadores incluso
después de la muerte de las células que las elaboran .
terapias bactericidas, tales como la ciprofloxacina o doxiciclina .
41

42
Penicilina e grandes dosis (10,0000 a 22,000 UI /Kg
de peso ) IV iniciando con penicilia cristalina (luego
preparados de accion prolongada)
• Cada ml de producto contiene ≥a 1 x 107 esporas de Bacillus
anthracis, en solución salina con glicerina y saponina.
• Dosificación: vía subcutánea Bovinos (región post - ecapular) 1,0 mL
Ovinos (cara interna muslo) 0,5 mL Generalmente basta una sola
vacunación al año, La primera vacunación se efectúa a los 6 meses de
edad.

SHIGATOXINA (VEROTOXINA)
Clasificacion: Dentro de los dos
principales subgrupos de Stx (Stx1 y
Stx2), Stx2 es de gran importancia
clínica, debido a que es responsable de
la una mayoría de casos.
Posee una estructura AB, similar a la Colera
toxina, la subunidad A es una proteína de ~ 30
kDa con actividad enzimática que se une no
covalentemente a la subunidad B, la cual está
compuesta por 5 proteinas idénticas de ~ 7
kDa, (Obring , Louise, & Lingwood, 1993).
43

las toxinas Shiga (Stx) son producidas por dos diferentes bacterias
gram-negativas y anaerobias, Shigella dysenteriae tipo 1 y,
Escherichia coli toxigenica conocidas por causar enterocolitis
hemorrágica y síndrome urémico hemolítico.
44
ORIGEN
Fuente
Consumo de agua y alimento contaminado

TOXICODINAMIA
una vez formada, la subunidad B de la toxina, se una con gran afinidad a
receptores Gb3 en las células endoteliales y epiteliales (Obring , Louise, &
Lingwood, 1993).
La toxina intacta es endocitada y transportada al retículo endoplásmico
por medio de aparato de Golgi.
Allí la subunidad A es escindida en subunidad A1 y A2, la subunidad A1
es liberada al citoplasma, donde inhibe la síntesis de proteínas por
medio de la ruptura de 28S rARN de la subunidad 60S ribosomal.
Adicionalmente a interrumpir la síntesis de proteínas, la Stx ha
demostrado inducir apoptosis y estimular la liberación de citoquinas
proinflamatorias.
46

SIGNOS CLÍNICOS
dolor abdominal típico de
cólico
vómito Diarrea sanguinolenta
El síndrome urémico hemolítico
se puede desarrollar 2 a 14 días
despues, caracterizado por
nefropatia, anemia hemolítica, y
trombocitopenia.
hallazgos neurológicos tempranos
(letargo y confusión, estos
síntomas pueden progresar a
convulsiones, parálisis, coma y
finalmente la muerte. †
trombocitopenia
47

DIAGNÓSTICO
48
kits de ensayo enzimático ligado
inmunoabsorbente (ELISA)
serotipificación con coprocultivo y
análisis en agar sorbitol-MacConkey

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Diarreas por Rotavirus
• Corona virus
• Salmonelosis

TERAPIA
GENTAMICINA Administrar por vía
intramuscular o endovenosa lenta 1 a 2 ml
cada 30 kg de peso vivo (2 a 4 mg/kg) cada 12
horas durante 3 días.En terneros menores de 7
días aplicar la mitad de la dosis.En equinos,
administrar cada 8 horas.:
CIPROFLOXACINAPerros:5 a 15 mg/kg peso vivo
cada 12 horas Infecciones de vías urinarias: 5 - 8
mg/kg óseas, sistémicas, bacteremia y patógenos
resistentes (p.e. Enterobacter spp.): 10 - 15 mg/ kg
Gatos:8 a 15 mg/kg peso vivo cada 12 horas
Infecciones del tracto urinario: 5 - 8 mg/kgjueves, 24 de julio de 2014 50

ENDOTOXINAS (LPS)
• Parte de la membrana celular de
bacterias Gram negativas
• La longitud del antigeno O se asocia
con la morfologia de la cepa y su
patogenisidad.
51
Escherichia coli, Salmonella, Shigella,
Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus influenzae,
Bordetella pertussis y Vibrio cholerae.
Antigeno O
Nucleo
Lipido A
(Vickers, 2008)

Lisis bacteriana
Proteina de union a
LPS de fase aguda
Celulas de Kupffer
Monocitos
CINETICA Y DINAMIA
52
pro-inflammatory cytokines, nitric oxide, and
eicosanoids.
(Hodgson, 2006)
DL50: 1,093 mg/Kg (Gallego, 1972)

53
TNF
IL-1B
IL-6
IL-8
IL-12
IL-18
Anorexia
Fiebre
Proteínas de fase
aguda
ON (vasoldilatacion)
Inflamación
Inmunidad celular
(Lança, 2010)

SIGNOS CLINICOS
54
ENDOTOXEMIA
Shock séptico (Haubro, 2003)
• Taquicardia
• Taquipnea
• Fiebre
• Membranas
mucosas pálidas
• Deshidratacion
Experimentalmente (Smith, 2010).
1 µg/Kg  linea toxica
100 µg/Kg  Transtornos hemostaticos
• Deshidratacion
• Hipotermia
• Baja produccion de
orina
• Equimosis
• Hipercoagulabilidad
• Edema

DIAGNOSTICO
• Examen clínico
• Recuento sanguíneo
• Análisis de gases sanguíneos
55
Leucopenia
Neutropenia
Desviación a la izquierda
Hipoxia arterial
Acidosis metabólica
Lactato > 4mmol/L; >5
en neonatos

TERAPIA
1. Reanimacion
cardiovascular
2. Prevencion de laminitis
Inhibir la inflamación
3. Eliminacion de las causas
de endotoxemia
4. Neutralizacion de
endotoxinas cirulantes
56
1. -Suero compatible, 5L/caballo
o 2L/neonato. Sln salina 0,9%.
-2 mL dextrosa 5%/Kg/H para
neonatos.
2. -Flunixin meglumina (0,25
mg/Kg IV C/8h
Plasma (10ml/Kg)/heparina
(4U/ml de plasma).
3. ANTIBIOTICOS RESTRINGIDOS
4. Polimixina B (1mg/Kg C/ 8h-
12h)
Smith, 2010

REFERENCIAS
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59

VIDEOS
• https://www.youtube.com/watch?v=NZZ9fI3U4k0
• https://www.youtube.com/watch?v=IDWeeAGRxvM
• https://www.youtube.com/watch?v=T1mlakCyscM
• https://www.youtube.com/watch?v=4_Mnn0NJErE

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