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Cuarto Debate. Tratamiento del Síndrome Genitourinario de la menopausia

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Fernando Losa Domínguez

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Cuarto Debate. Tratamiento del Síndrome Genitourinario de la menopausia

  1. 1. Posicionamiento del tratamiento No Hormonal oral versus Terapia vaginal en SGM Dr. Fernando Losa Clínica Sagrada Familia de Barcelona @dr.fernandolosa
  2. 2. • Esta presentación se presenta como un servicio a la profesión médica. El contenido de la misma refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de los autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con la opinión de los laboratorios propietarios/comercializadores de las correspondientes moléculas/medicamentos. Se ha solicitado que el contenido sea veraz, preciso, equilibrado y no engañoso, y que se apoye en datos científicos relevantes. • Toda la información presentada es acorde en su totalidad con la correspondiente Ficha Técnica aprobada por las autoridades sanitarias correspondientes. • El ponente declara que ha recibido los honorarios correspondientes a fair market value para la realización de la siguiente presentación por Shionogi.
  3. 3. Pero: La vía Oral No Hormonal presenta ventajas adicionales que la van a hacer preferible 2. La vía oral de tratamiento puede aportarnos a. Tratamiento No Hormonal (SERM) b. Efectividad. Acción terapéutica tanto a nivel vaginal como vulvar c. Seguridad (mamaria, endometrial) Riesgo cardiovascular. d. Mejor Adherencia al tratamiento e. Escasos efectos secundarios f. Otras aportaciones g. Conclusiones 1. La TH vía vaginal parece el tratamiento lógico de la Atrofia vaginal. Terapia local para afectación local.
  4. 4. Menopausia Distribución de pelo Osteoporosis Sofocos E. Cardiovascular Atrofia mamaria Atrofia urogenital Cambios cutáneos colágeno Adaptado de Simpson, 1981
  5. 5. • La prevalencia de mujeres posmenopáusicas con VVA es superior al 50% • Solo el 56% de las participantes posmenopáusicas con síntomas vulvovaginales en la encuesta REVIVE informaron comentar sobre su problema con el profesional de la medicina, • Estos síntomas suelen estar mal diagnosticados y mal tratados Kingsberg SA, Wysocki S, Magnus L, Krychman ML. Vulvar and vaginal atrophy in postmenopausal women: Findings from the REVIVE (REal Women's VIews of Treatment Options for Menopausal Vaginal ChangEs) survey. J Sex Med 2013;10:1790–1799 [PubMed] Gandhi J, Chen A, Dagur G, et al. Genitourinary syndrome of menopause: An overview of clinical manifestations, pathophysiology, etiology, evaluation, and management. Am J Obstet Gynecol 2016;215:704–711
  6. 6. Sequedad vaginal 81 % Dolor con las relaciones sexuales 25 % Irritación 24 % Sensibilidad 6 % Sangrado con las relaciones sexuales 2 % Dolor con el ejercicio 3 % Impacto en actividades diarias y vida sexual Encuesta REVIVE Participantes españolas S. Palacios, M. J. Cancelo, C. Castelo Branco, P. Llaneza, F. Molero & R. Sanchez Borrego (2017): Vulvar and vaginal atrophy as viewed by the Spanish REVIVE participants: symptoms, management and treatment perceptions. Climacteric. 2017;20:55-61.
  7. 7. ENFOQUE GLOBAL Abordaje biológico: - Causas - Síntomas Abordaje psicosexual - Terapia sexual - Terapia de pareja Indicaciones: presencia de signos o síntomas Management of sympthomatic VVA: 2013 position statement of NAMS. Menopause 2013; 20: 888-902 Entre todas las mujeres posmenopáusicas, la sequedad vaginal per se, independientemente de la dispareunia, es la MBS más frecuente Palma F, Xholli A1, Cagnacci A; as the writing group of the AGATA study. The most bothersome symptom of vaginal atrophy: Evidence from the observational AGATA study. Maturitas. 2018 Feb;108:18-23.
  8. 8. pH vaginal -Proliferación de la capa basal -Engrosamiento epitelial -Aumento de la vascularización -Equilibrio microbiota -Proliferación lactobacillos -Confort vaginal -Calidad sexual -Calidad de vida. Indice Madurativo Seguridad Sintomas -Mama -Endometrio -Cardiovascular
  9. 9. Indice Madurativo
  10. 10. Disminución consistente del pH en los diferentes estudios, mantenido en el tiempo * p<0.0001 vs. placebo Study 15-50821 (dyspareunia)2Study 15-503101 Study 15-507184 Study 15-50821 (dryness)3 Adapted from: 1. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: 480-6. 2. Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: 623-30. 3. Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-8. 4. Goldstein SR, et al. Climacteric 2014; 17: 173-183.; 5. Di DOnato V. et al Maturitas 2018 In Press
  11. 11. Incremento consistente de las células superficiales en los diferentes estudios, mantenido en el tiempo Adapted from: 1. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: 480-6. 2. Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: 623-30. 3. Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-8. 4. Goldstein SR, et al. Climacteric 2014; 17: 173-183.; 5. Di DOnato V. et al Maturitas 2018 In Press * p<0.0001 vs. placebo Study 15-50821 (dyspareunia)2Study 15-503101 Study 15-507184 Study 15-50821 (dryness)3
  12. 12. Disminución consistente en las células parabasales en los diferentes estudios, mantenido en el tiempo * p<0.0001 vs. placebo Study 15-50821 (dyspareunia)2Study 15-503101 Study 15-507184Study 15-50821 (dryness)3 Adapted from: 1. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: 480-6. 2. Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: 623-30. 3. Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-8. 4. Goldstein SR, et al. Climacteric 2014; 17: 173-183.; 5. Di DOnato V. et al Maturitas 2018 In Press
  13. 13. Ospemifene for the treatment of vulvar and vaginal atrophy: A meta-analysis of randomized trials. Part I: Evaluation of efficacy. Violante Di Donatoa, Michele Carlo schiavia Conclusión El presente metanálisis sugiere que el 60 mg de ospemifeno se asocia con una mejora significativa en las características morfológicas y fisiológicas de la mucosa vaginal que se correlacionan con los síntomas asociados con el VVA posmenopáusico. Di Donato V, et al. Ospemifene for the treatment of vulvar and vaginal atrophy: A meta-analysis of randomized trials. Part I: Evaluation of efficacy. Maturitas. 2018 Nov 24. [Epub ahead of print]
  14. 14. • Efecto comparable con los estrógenos vaginales con respecto al alivio de los síntomas de atrofia y dispareunia vaginal – mejorando el epitelio vaginal y el pH de la vagina. – aumento significativo en el porcentaje de células superficiales del epitelio vaginal – una disminución en el porcentaje de células parabasales – una disminución en el pH vaginal. Palma F, Xholli A1, Cagnacci A; as the writing group of the AGATA study. The most bothersome symptom of vaginal atrophy: Evidence from the observational AGATA study. Maturitas. 2018 Feb;108:18-23. características visuales del vestíbulo vulvar antes (A) y después (B) tras 60 días de tratamiento con ospemifeno. Bachmann 2010 Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 17, No. 3, pp. 480/486 Portman 2013 Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 20, No. 6, pp. 000/000 Murina F, et al.Gynecol Endocrinol. 2018 Jul;34(7):631-635; Schiavi MC, et al. Gynecol Endocrinol. 2018 Aug;34(8):666-669; La mayoría de mujeres que utilizan E locales mejoran la Atrofia pero persiste el dolor Vestibular
  15. 15. Petequias Palidez Friabilidad Sequedad Vaginal Irritación VaginalGoldstein SR, Bachmann GA, Koninckx PR, et al. Ospemifene 12-month safety and efficacy in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy. Climacteric. 2013;17(2):173-82. P<0,001
  16. 16. Bruyniks N, Nappi RE, Castelo-Branco C, de Villiers TJ, Simon J. Effect of ospemifene on moderate or severe symptoms of vulvar and vaginal atrophy. Climacteric. 2015;19(1):60-5. Diferencias clínicamente relevantes en el tratamiento de la sequedad vaginal moderada o grave, la dispareunia y la irritación / prurito vaginal y / o vulvar según lo evaluado por (a) mejoría, (b) mejoría sustancial y (c) alivio, en un análisis conjunto de estudios
  17. 17. A las 12 semanas se observaron efectos uniformes en todos los dominios del FSFI Cambio desde la basal a la semana 4 y 12 (LOCF) en los dominios del FSFI en la población ITT Constantine G, et al. Climacteric 2015; 18: 226-32.
  18. 18. Seguridad
  19. 19. – Ca endometrio – Mama – Tromboembolismo (2 años) – Hepático – Renal Menopause. 2019 Jan 28. Efficacy and safety of ospemifene in postmenopausal women with moderate-to-severe vaginal dryness: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Archer DF, Goldstein SR, Simon JA, Waldbaum AS, Sussman SA, Altomare C, Zhu J6, Yoshida Y, Schaffer S, Soulban G. Nico B, Fabio De G, Trevor G, Robert C, Kathy H F, et al. Safety of Ospemifene during Real-Life Use. J Gynecol Women’s Health 2018; 9(3): 555762. DOI: 10.19080/JGWH.2018.09.555762.
  20. 20. -Ni Raloxifeno, ni bazedoxifeno ni Ospemifeno están asociados a un aumento del sangrado vaginal. -Tamoxifeno aumenta 10 veces el riesgo de sangrado (0,2%2%) -Lasofoxifeno aumenta 2 veces el riesgo de sangrado (1,3%2,6%) Nico B, Fabio De G, Trevor G, Robert C, Kathy H F, et al. Safety of Ospemifene during Real-Life Use. J Gynecol Women’s Health 2018; 9(3): 555762. DOI: 10.19080/JGWH.2018.09.555762.
  21. 21. Nico B, Fabio De G, Trevor G, Robert C, Kathy H F, et al. Safety of Ospemifene during Real-Life Use. J Gynecol Women’s Health 2018; 9(3): 555762. DOI: 10.19080/JGWH.2018.09.555762. Por lo tanto como un posible efecto de clase, el sangrado Vaginal fue incluido en el EPA de Seguridad. Estudio a 2 años
  22. 22. Resultados de Biopsias Endometriales Constantine et al. Menopause 2015: Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 22, No. 1, pp. 36/43
  23. 23. Constantine et al. Menopause 2015: Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 22, No. 1, pp. 36/43
  24. 24. • El síndrome genitourinario de la menopausia es más frecuente en los sobrevivientes de cáncer de mama • Generalmente no se diagnostica , ni se trata la sintomatología de AVV • Tiene un inicio temprano debido a los tratamientos para el cáncer o las estrategias de reducción de riesgos .
  25. 25. Factores que influyen en la toma de decisiones de tratar el GSM • cáncer de mama • recurrencia del riesgo • la gravedad de los síntomas • la respuesta a tratamientos previos • Preferencias del médico Menopause. 2018 Jun;25(6):596-608. Management of genitourinary syndrome of menopause in women with or at high risk for breast cancer: consensus recommendations from The North American Menopause Society and The International Society for the Study of Women's Sexual Health.Faubion SS1, Larkin LC2, Stuenkel CA3, Bachmann GA4, Chism LA5, Kagan R6, Kaunitz AM7, Krychman ML8, Parish SJ9, Partridge AH10, Pinkerton JV11, Rowen TS12, Shapiro M13, Simon JA14, Goldfarb SB15, Kingsberg SA16. El tratamiento de GSM es individualizado, y los tratamientos no hormonales generalmente son de primera línea en esta población Los tratamientos hormonales vaginales en mujeres con o en alto riesgo para el cáncer de mama se han evitado afectando negativamente la calidad de vida y las relaciones íntimas
  26. 26. No hay contraindicación en mujeres antecedentes de cáncer de mama Ospemifeno: es el primer fármaco por vía oral actualmente disponible para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal, sin contraindicación en mujeres con antecedentes de cáncer de mama que han completado su tratamiento, incluyendo la terapia adyuvante Bruyniks N, Del Pup L, Biglia N. Safety and Efficacy of Ospemifene in Women with A History of Breast Cancer. J Gynecol Women’s Health. 2019: 13(5): 555871. DOI: 10.19080/JGWH.2019.13.555871. Senshio Ficha Técnica; European Medicines Agency. Senshio Public Assessment Report, 2015.
  27. 27. Durante un año no se produce alteraciones ni en Mx ni en exploracion por palpacion Constantine et al. Menopause 2015:Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 22, No. 1, pp. 36/43 • No Surgieron problemas de Seguridad relacionados con la mama con 60 mg de ospemifeno en un estudio de 1 año sobre la seguridad. • En los estudios preclínicos ospemifeno es un anatgonista estrogénico
  28. 28. La incidencia de tromboembolismo asociado con el ospemifeno en los estudios pivotales fue comparable al placebo; sin embargo, como SERM, debe considerarse el efecto de la clase en relación con el aumento del riesgo de trombosis venosa y este medicamento debe evitarse en pacientes con un mayor riesgo de trombosis venosa. Senshio Ficha Técnica; European Medicines Agency. Senshio Public Assessment Report, 2015. Constantine et al. Menopause 2015:Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 22, No. 1, pp. 36/43 Di Donato V, et al. Ospemifene for the treatment of vulvar and vaginal atrophy: A meta-analysis of randomized trials. Part I: Evaluation of efficacy. Maturitas. 2018 Nov 24.
  29. 29. El riesgo de ACV estaba incluido, debido al aumento de ACV observado con los estrógenos. Incidencia de episodios cerebrovasculares y de trombosis venosa profunda por 1000 pacientes/año entre todos los ensayos clínicos controlados con placebo de Ospemifeno O s p e m i f e n o No se observó diferencia relevante en la Tasa de Incidencia de Eventos Tromboembólicos Venosos (TEV) y Cerebrovasculares Senshio Ficha Técnica; European Medicines Agency. Senshio Public Assessment Report, 2015. Constantine et al. Menopause 2015:Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 22, No. 1, pp. 36/43
  30. 30. Rabe T, Bruyniks N, Merkle E et al. Selective Estrogen Receptor Modulators an Update. J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2015; 12 (4):287-317 El Riesgo de TEV disminuye en el tiempo con SERMs
  31. 31. Pacientes con atrofia VV sin tratamiento Ospemifeno Otros SERMs Tiempo hasta el primer evento en días (TEV) en cada cohorte durante el primer episodio de tratamiento La cohorte de Ospemifeno se separa muy temprano Nico B, Fabio De G, Trevor G, Robert C, Kathy H F, et al. Safety of Ospemifene during Real-Life Use. J Gynecol Women’s Health 2018; 9(3): 555762. DOI: 10.19080/JGWH.2018.09.555762. Seguridad a 2 años
  32. 32. HDLc LDLc Colesterol Total Trigliceridos Archer DF, Altomare C, Jiang W, Cort S. Ospemifene's effects on lipids and coagulation factors: a post hoc analysis of phase 2 and 3 clinical trial data. Menopause. 2017;24(10):1167-1174.
  33. 33. En pacientes con insuficiencia renal o hepatica leve-moderada no requieren ajuste de dosis. The effect of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of ospemifene, a tissue-selective estrogen agonist/antagonist. Preston RA1, Marbury TC, Wajima T, Graham S. Am J Ther. 2015 May-Jun;22(3):171-81 Senshio Ficha Técnica; European Medicines Agency. Senshio Public Assessment Report, 2015. The effect of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of ospemifene, a tissue-selective estrogen agonist/antagonist. Preston RA1, Marbury TC, Wajima T, Graham S. Am J Ther. 2015 May-Jun;22(3):171-81
  34. 34. Adherencia
  35. 35. Facilidad de toma (un comprimido al día) continuo Importante valorar adherencia al tratamiento. – Duración media de tto con óvulos: 103,4 días – Duración media de tto con cremas 48,1 días – Persistencia al año: 1,8% con cremas, 12,9% con óvulos Portman D et al. One-year treatment persistence with local estrogen therapy in postmenopasal women diagnosed as having vaginal atrophy. Menopause 2015; 22(11): 1197-1203. Krychman M, et al. The Women’s EMPOWER Survey: Women’s knowledge and awareness of treatment options for vulvar and vaginal atrophy remains inadequate. J Sex Med 2017; 14(3): 425-433 - Ante fracaso terapéutico: descartar otras causas - Ante abandono del tratamiento: discutir con la paciente la mejor opción • Riesgo de absorción sistémica . • Preocupación seguridad a largo plazo • Incomodidad presentación vaginal • Necesidad de reutilizar un aplicador Motivos de abandono:
  36. 36. ADHERENCE, PERSISTENCE, AND HEALTHCARE COSTS ASSOCIATED WITH OSPEMIFENE COMPARED WITH LOCAL ESTROGEN THERAPY AMONG COMMERCIALLY-INSURED WOMEN IN THE UNITED STATES Brooke Faught, DNP, WHNP-BC, IF1; Jason Yeaw, MPH2; Katharine Coyle2; Sam Schaffer, MD3;Christiane Maroun, Ph.D.3; Graziella Soulban, Ph.D.3 1Women’s Institute for Sexual Health, Nashville, TN USA, 2IQVIA, Fairfax, VA USA, 3Duchesnay, Blainville, QC Canada ADHERENCE, PERSISTENCE, AND HEALTHCARE COSTS ASSOCIATED WITH OSPEMIFENE COMPARED WITH LOCAL ESTROGEN THERAPY AMONG COMMERCIALLY- INSURED WOMEN IN THE UNITED STATES Brooke Faught, DNP, WHNP-BC, IF1; Jason Yeaw, MPH2; Katharine Coyle2; Sam Schaffer, MD3;Christiane Maroun, Ph.D.3; Graziella Soulban, Ph.D.3 1Women’s Institute for Sexual Health, Nashville, TN USA, 2IQVIA, Fairfax, VA USA, 3Duchesnay, Blainville, QC Canada
  37. 37. Otras Aportaciones
  38. 38. Agonista (efecto estrogénico) Antagonista (Efecto antiestrogénico) 1. Berga SL. Reprod Sci 2013; 20: 1130-1136. 2. Senshio Summary of Product Characteristics. 3. Kangas L, Unkila M. Steroids 2013; 78: 1273-80. Cerebro • Agonista/estrogenico Estudios Preclinicos Epitelio Vaginal Agonista/estrogenico 1-3 Hueso • Agonista/estrogenico estudios preclínicos 1-3 Mama • Antagonista/anti-estrogenico. Estudios preclínicos 1-3 Corazon • Efecto neutro 1 • Note: los efectos cardiometabólicos y parámetros hematológicos sugieren un efecto global neutro Utero • Efecto débil parcial agonista/antagonista 1-3 1 Gruber CJ, et al. New Engl J Med 2002; 346: 340-350 2 Edmonds DK. Dewhurst’s Textbook of Obstetrics & Gynaecology, 8th Edition. 2012. Wiley-Blackwell, Chichester, UK 3 Mutter GL & Prat J. Pathology of the female reproductive tract. Chapter 7. Vagina: histology and pathology. 3rd edition, 2014
  39. 39. • Mejora notable de varias características morfológicas y fisiológicas del epitelio del vestíbulo vaginal y vulvar, incluido el contenido de colágeno de los tejidos. Mejora del colágeno en general. (1) • Mejora en IUE en mujeres afectadas por AVV. Se sugiere que mejora los síntomas de vejiga hiperactiva y la QOL.(2) 1.-Alvisi S, Baldassarre M, Gava G, et al. StrucSexualture of Epithelial and Stromal Compartments of Vulvar and Vaginal Tissue From Women With Vulvo-Vaginal Atrophy Taking Ospemifene. J Sex Med 2018;15:1776-1784. 2.-Schiavi Mcet als GYNECOL ENDOCRINOL 2017; 11:1-4 • Eficacia en el perfil de marcadores óseos (estudios desarrollo de producto) (3-8). 3. Constantine GD, et al. Menopause 2016; 23: 638-644. 4. Michaell H, et al. Br J Pharmacol 2007; 151: 384-395. 5. Qu Q, et al. J Cell Biochem 1999; 73:500-507. 6. Qu Q, et al. Endocrinol 2000; 141: 809-820. 7. Kangas L, Unkila M. Steroids 2013; 78: 1273-1280. 8. Komi J, et al. Gynecol Endocrinol 2004; 18:152-158. 9. Komi J, et al. J Bone Miner Metab 2006; 24: 314-318.
  40. 40. Tratamiento de la atrofia vulvovaginal postmenopausica y Dispareunia • Primer farmaco oral para esta indicacion • Probado en metaanálisis • Datos de eficacia • Datos de seguridad a 1-2 años incluyendo endometriales (biopsias basales y al año). • Seguridad mamaria Ospemifeno Tratamiento oral NO HORMONAL Constantine et al. Menopause 2015: Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 22, No. 1, pp. 36/43 Senshio Ficha Técnica; European Medicines Agency. Senshio Public Assessment Report, 2015. Bachmann 2010 Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 17, No. 3, pp. 480/486 Portman 2013 Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 20, No. 6, pp. 000/000 Como Se Toma? 1 comprimido al día todos los días Debe tomarse con alimentos, a la misma hora todos los días Resultados óptimos tras 12 semanas de tratamiento continuado Control a los 3 – 6 meses Confirmar eficacia Reforzar adherencia
  41. 41. Via Vaginal o 44% abandonos o No comodidad o Interferir espontaneidad sexual o Residuos vaginales incómodos Vía Oral 50% mujeres la prefieren (encuesta REVIVE) N. Bruyniks, et. Al. Climateric 2017 http://dx.doi.org/10.1080/13697137.2017.1284780; S. Palacios, et al. Climacteric. 2017;20:55-61 Mejora en la Adherencia Otros Potenciales beneficiosos Perfil Lipidico Posible efecto a nivel óseo Efecto sobre aumento colágeno En mujeres con AVV posible efecto positivo sobre IUE Mujeres con antecedentes de Ca Mama Tras completar tratamiento adyuvante de Ca mamario Senshio Ficha Técnica; European Medicines Agency. Senshio Public Assessment Report, 2015. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: 480-6; Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: 623-30; Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-8; Goldstein SR, et al. Climacteric 2014; 17: 173-183.; Di DOnato V. et al Maturitas 2018 In Press; Goldstein SR, et al. Climacteric. 2013;17(2):173-82; Bruyniks N. et al. Climacteric. 2015;19(1):60-5; Constantine G, et al. Climacteric 2015; 18: 226-32. Constantine et al. Menopause 2015: Vol. 22, No. 1, pp. 36-43; Nico B, et al. . J Gynecol Women’s Health 2018; 9(3): 555762. DOI: 10.19080/JGWH.2018.09.555762; Archer DF, et al. Menopause. 2017;24(10):1167-1174. Portman D et al. Menopause 2015; 22(11): 1197-1203. Krychman M, et al.. J Sex Med 2017; 14(3): 425-433; Poster: Adherence, persistence and healthcare costs associated with ospemifene compared with local estrogen therapy among commercially.insured women in the United States Brooke F. et al. Women’s Institute for Sexual Health, Nashville, TN USA, 2IQVIA, Fairfax, VA USA, 3Duchesnay, Blainville, QC Canada; 4. Michaell H, et al. Br J Pharmacol 2007; 151: 384-395. 5. Qu Q, et al. J Cell Biochem 1999; 73:500-507. 6. Qu Q, et al. Endocrinol 2000; 141: 809-820. 7. Kangas L, Unkila M. Steroids 2013; 78: 1273-1280. 8. Komi J, et al. Gynecol Endocrinol 2004; 18:152-158. 9. Komi J, et al. J Bone Miner Metab 2006; 24: 314-318; Murina F, et al.Gynecol Endocrinol. 2018 Jul;34(7):631-635; Schiavi MC, et al. Gynecol Endocrinol. 2018 Aug;34(8):666-669.
  42. 42. Muchas Gracias Carpe diem

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