Mª Jesús Cancelo Hidalgo

1. Madrid 22 Febrero 2019
M.J. Cancelo Hidalgo
Hospital Universitario de Guadalajara
Universidad de Alcalá

2. Declaración de intenciones
• Agradecer
• No es “ganar” al Prof. Quereda
• Cambiar su punto de vista sobre la THM
• Razones de eficacia y seguridad
• Ustedes propicien que aquellas mujeres que la precisen, puedan acceder
a ella

3. ¿Se imaginan que todos los lideres del mundo estuvieran
de acuerdo en algo?

4. Tratamiento integral de la sintomatología
climatérica. THM
2013
2016
Consenso AEEM – SEGO. 2018

5. Terapia estroprogestativa E+P
• La opción de la T E+P es una decision individual en términos de
• Calidad de vida
• Prioridades de salud
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016
La influencia del profesional de la salud y el conocimiento sobre ella son
los determinantes principales para su uso

6. T E+P. Condicionantes para su uso.
• Elección terapéutica negociada
Profesional
Mujer
De acuerdo con el objetivo terapéutico
Entienda las indicaciones
Cómodo
Adaptado a su estilo de vida
Eficaz
Seguro
Pocas “interferencias”
Valoración de factores de riesgo personales
• Edad
• Tiempo desde la menopausia
• Riesgos específicos: TEV, ACVA, enfermedad cardiaca y cáncer de mama

7. Población diana
• THM, incluido tibolona y la combinación de ECE/ BZD es el tratamiento
mas efectivo para síntomas vasomotores asociados con la menopausia
No dice eficaz
ni eficiente
Sintomáticas
Sin afectación de
la calidad de vida
Con afectación de
la calidad de vida
Prevención
Prevención y
tratamiento
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016

8. ¿Qué elegir? Terapia E+P o bien ECE+Bzx
Eficacia
Seguridad
Cumplimiento
Ajustar dosis
Comodidad
Individualización del
tratamiento
La THM no es un régimen único para una mujer estándar.

9. Estrógenos. Eficacia
• Reconocido como el “patrón oro”

10. T E+P. Eficacia en síntomas
Martin K. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks UpToDate 2019

11. Síntomas vasomotores
La mayoría desaparecen en
algunos años pero….
Rodstrom K. Menopause. 2002 ;9(3):156-61.
Afectan a la calidad de vida en una de cada cuatro mujeres
que los padecen
Porcentaje de mujeres Tiempo
80% de las mujeres 1año o más
12-15% Presentes a los 60 años
9% Presentes a los 70 años
5% Presentes toda la vida
National Institutes of Health State-of-the-Science Conference Statement: Management of Menopause-
Related Symptoms. Ann Intern Med 2005; 142:1003
Momento Frecuencia
Perimenopausia 35-50%
Postmenopausia 30-80%

12. Study of Women's Health Across the Nation (SWAN)
• Febrero 1996-Abril 2013 (…17 años)
• 3302 mujeres. 13 visitas
Duración media 7,4 años
Afroamericanas 10,1 años
Edad joven
Bajo nivel de educación
Percepción de estrés
Depresión y ansiedad
Avis NE, Duration of Menopausal Vasomotor Symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 2015
Duración
Síntomas vasomotores
Contrasta con la
recomendación
de “uso corto
plazo”

13. Tiempo de uso
• No hay razones para establecer limitaciones estrictas en el tiempo de uso
• El continuar o no con la terapia debe quedar a discreción de la mujer
previamente informada y de su médico
• Según el objetivo terapéutico
• Y tras la estimación de actuales riesgos y beneficios.
Con terapia estroprogestativa tenemos experiencia e
información a muy largo plazo de uso
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016

14. Otros beneficios T E+P
• Mejora sueño y ánimo
• Dolor muscular y articulaciones
• Dispareunia
Eficacia en síntomas vasomotores y
SGUM: 80-90%
Calidad de vida
Baker FC. Nat Sci Sleep. 2018 ;10:73-95

15. Salud ósea
• La TE+P aumenta, de forma significativa,
la masa ósea y disminuye las fracturas
secundarias a la osteoporosis
Único tratamiento que ha demostrado reducción de fractura
vertebral y no vertebral en mujer no osteoporótica, sin riesgo de fractura
•Writing Group for the WHI Investigators. JAMA 2002.
•Writing Group for the WHI Investigators. JAMA 2004; 291:1701-1712.
Basado en la evidencia de efectividad, costo y seguridad, la T E+E puede ser considerada como una
de las terapias de primera línea para la prevención y tratamiento de osteoporosis en mujeres
postmenopáusicas, menores de 60 años, con alto riesgo de fractura, ….. y si además presenta sofocos
IMS 2016

16. Salud ósea
• La evidencia del efecto protector contra fracturas de la T E+P está
limitada a dosis estándar EEC y MPA, vía oral.
• Existe evidencia disponible sobre
protección de pérdida de densidad mineral ósea
para:
• dosis menores a la estándar vía oral (EEC y 17β-estradiol)
• administración transdérmica (17β-estradiol).
Tratamiento con estrógenos DMO en estudios controlados.

17. Preparado y dosis
• Establecer la dosis adecuada
• Puede variar en el tiempo y precisar menos dosis
Alta Estándar Baja Ultrabaja
ECE mg 1,2 0,65 0,45 (BZX)
17 B estradiol mg 2 1 0,5
Valerato Estardiol mg 2 1
17 B Estradiol transdérmico µg 100 50 25 14
NETA mg 1- 0,5- 0,1
Drospirenona mg 0,5 -1
Pg Micronizada mg 100
AMP mg 2,5 – 1,5
Levonorgestrel µg 10
Dienogest mg 2

18. Vía de administración
• Debe ser consistente con:
• Los objetivos del tratamiento
• Preferencia de la mujer
• Datos de seguridad
Parámetro Estrógeno transdérmico Estrógeno oral
Proteína C reactiva Neutro Aumento
Lípidos
Disminución mínima de triglicéridos
Aumento mínimo de HDL y
disminución mínima de LDL
Aumento de triglicéridos y HDL,
disminución de LDL
Presión arterial Disminución Aumento
Factor de crecimiento
insulínico
Neutro
Disminución (puede disminuir la masa
magra y aumentar la masa grasa)
Hemostasia Efecto mínimo Efecto procoagulatorio
Riesgo de trombosis Posiblemente menor aumento Aumento
Diferente perfil metabólico
Posicionamiento AEEM-SEGO 2018
Vía transdérmica:
No acumulación de metabolitos
con efecto estrogénico
Potencialmente mas seguro .
Ginecólogos españoles:
Consideran mejor perfil
metabólico vía transdérmica
Pero……
Prescriben mayoritariamente
oral
Data on file

19. Limitaciones de uso
…..otras consideraciones
personales

21. Ventana de oportunidad de la TE+P
• Edad joven
• Cercano a la menopausia
Riesgos personales
Los beneficios superan a los riesgos
• Si se inicia antes de 60 años
• Antes de 10 años de menopausia
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016

22. Efectos beneficiosos en las
lesiones ateroscleróticas
tempranas
• perfil lipídico
• mantenimiento de la
integridad de la célula
endotelial
• promoción en la
producción de ON.
Inestabilidad de la capa
fibrosa y rotura de la placa
Temprana Establecida
Reslam,O. Vascular Effects of Estrogenic Menopausal Hormone Therapy. Rev Recent Clin Trials 2012;7(1):4770.
Progresión de la lesión Inestabilidad de la placa
Efecto de la TE+P sobre los vasos sanos o con ateroesclerosis
inicial y los vasos con ateroesclerosis establecida

23. Mortalidad
< 60 años > 60 años
Schierbeck L L et al. Effect of Hormone Replacement Therapy on Cardiovascular Events in Recently Postmenopausal
Women: Randomised Trial. BMJ 2012;345-356

24. Perfil riesgo / beneficio
• Claramente favorable
• Edad < 60
• Tiempo de menopausia <10 años
50-59 años
La seguridad depende principalmente de la edad.
Los riesgos y beneficios de la T E+P difieren cuando se
compara a las mujeres en la transición de la menopausia
versus aquellas mayores.

25. “Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015.”
Para T E+P . Por cada 1000 usuarias/5años
2,5 casos adicionales de enf. Coronaria
3 casos de cáncer de mama
2,5 casos de enf. Vascular cerebral
3 casos mas de TEP
0,5 casos menos de ca de colon
Los mismos cánceres de endometrio
1,5 fracturas menos de cadera
5 casos menos de mortalidad por todas las causas
Para solo E. Por cada 1000 usuarias/5 años
5,5 casos menos de enf. Coronaria
2,5 casos menos de cáncer de mama
0,5 casos menos de enf. Vascular cerebral
0,5 casos menos de TEP
0,5 casos menos de ca de colon
1,5 fracturas menos de cadera
5,5 casos menos de mortalidad por todas las causas
Explicación: menor riesgo inicial en mujeres mas jóvenes
(Mujeres 50-60 años)Perfil riesgo / beneficio

26. Consideraciones sobre seguridad
• Las mujeres saludables menores de 60 años no deben preocuparse
excesivamente sobre el perfil de seguridad de la T E+P.
• Información nueva y re-análisis de estudios anteriores considerando la
edad, muestran que:
• los potenciales beneficios de la T E+P (dados por una indicación clara) son muchos
y los riesgos son escasos, cuando se inicia dentro de pocos años de menopausia.
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016

27. Repaso por la cronología
• Condición patológica en la que una mujer joven tiene niveles séricos de estrógenos mas
bajos que mujeres de su edad
• Recomendación TH unánime
• Mantener hasta la edad teórica de la menopausia
• No equiparar riesgos. WHI: media 63 años
• Manera cómoda (cumplimiento)
Insuficiencia ovárica primaria
Cancelo M.J.,: Insuficiencia ovárica prematura en una mujer de 16 años. Act Obstet Ginecol. 1998;10(13):148-149.
Hipp HS. Menopause. 2016; 23:993–9.
52%
-No inician
-Inician mucho después
-Abandonan antes de los
45 años
Riesgo cardiovascular
Osteoporosis / fracturas
Alteraciones afectivas y demencia
Mayor mortalidad

28. • Con que empezar?
• Similar al ovario
• Puede que precisen décadas
• Ideal: Estradiol transdérmico, PgNM vaginal pero ….
• Dosis 100 µg E2 precisa actividad gestagénica mas potente que PgNM
• Oral?
• Secuencial si menstruación?
Insuficiencia ovárica primaria
Comodidad
• NIH: 10mg AMP cíclico 12 días /mes
• Acetato de noretisterona
• Drospirenona
• No estudiado DIU LNG
KEEPS: E2+PNM efecto neutro en la medida del espesor de la
intima en carótidas, TA, lípidos y resistencia a la insulina
Harman SM, Ann Intern Med. 2014; 161:249–60
Empezaría por T E+P

29. Perimenopausia
• Niveles séricos hormonales variables e impredecibles
• Síntomas vasomotores
• Pérdida masa ósea
• SMA
• Diferentes perfiles: ¿Anticoncepción?
Cancelo MJ, Position of the Spanish Menopause Society regarding the management of perimenopause. Maturitas 2013
• AHC Si
No
AHC
SIU-LNG + E?
THM

30. Perimenopausia
• ¿Con que iniciar?
• THM:
• E+P
• Tibolona
• ECE+BZD
• Establecer dosis que mejore los síntomas
• Terapia secuencial
Ficha técnica: Un año de
amenorrea
Empezaría por T E+P
La terapia con estrógenos solos (TE) o combinada
con gestágenos (TH) es de primera elección y la
que presenta un balance riesgo/beneficio más
favorable.

31. Menopausia
• THM, incluido tibolona y la combinación de ECE/ BZD es el tratamiento
mas efectivo para síntomas vasomotores asociados con la menopausia a
cualquier edad
Los beneficios superan a los riesgos
Si se inicia antes de 60 años
O antes de 10 años de menopausia
¿No podría comenzarse después?
El perfil de riesgo no es tan claramente favorable
Evaluar en detalle riesgos /beneficios
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016

32. Riesgo estimado incidencia
cáncer de mama. THM
Bush TL. Obstet Gynecol. 2001; 98:498–508.
0,1 1 10
Mack et al, 1975
Hoover et al, 1976
Casagrande et al, 1976
Wynder et al, 1978
Jick et al, 1980
Ross et al, 1980
Hoover et al, 1981
Kelsey et al, 1981
Thomas et al, 1982
Hulka et al, 1982
Gambrell et al, 1983
Sherman et al, 1983
Kaufman et al, 1984
Horwitz & Stewart, 1984
Hiatt et al, 1984
Nomura et al, 1986
McDonald et al, 1986
Wingo et al, 1987
Hunt et al, 1987
Ewertz, 1988
Rohan & McMichael, 1988
Mills et al, 1989
Bergkvist et al, 1989
Kaufman et al, 1991
Palmer et al, 1991
Harris et al, 1992
Yang et al, 1992
Weinstein et al, 1993
Risch & Howe, 1994
Colditz et al, 1995
La Vecchia et al, 1995
Lipworth et al, 1995
Newcomb et al, 1995
Stanford et al, 1995
Persson et al, 1997
Brinton et al, 1998
Henrich et al, 1998
Sourander et al, 1998
Dupont et al, 1999
Magnusson et al, 1999
Persson et al, 1999
Lando et al, 1999
Schairer et al, 2000
Ross et al, 2000
Moorman et al, 2000
0,1 1 10
Antes 1990 Después 1990
¿Mama?

33. 0
0,01
0,02
0,03
0 1 2 3 4 5 6 7
• Tiempo (años)
RR = 1.26
95% IC = 1.00–1.59
95% IC = 0.83–1.92
 E+P
 Placebo
Riesgo cáncer de mama. WHI
Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002; 288:321–33.

34. ¿Mama?
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016
El riesgo de cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años asociado con
T E+P es un problema complejo con un menor riesgo para estrógenos
solos y un posible aumento del riesgo cuando se combinan con
progestágeno (acetato de medroxiprogesterona).
Por lo tanto, el mayor riesgo de cáncer de mama parece estar asociado
principalmente, pero no exclusivamente, con el uso de un progestágeno y
puede estar relacionado con la duración del uso.

35. Riesgo cáncer de mama
El riesgo de cáncer de mama atribuible a T E+P es raro. Equivale a una
incidencia de <1.0 por 1000 mujeres / año de uso.
El riesgo puede disminuir después de interrumpir el tratamiento, pero los datos
son inconsistentes.
Esto es similar o menor que el mayor riesgo asociado con factores comunes
como el estilo de vida sedentario, la obesidad y el consumo de alcohol.
Villiers TJ et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016

36. Riesgo de cáncer de mama
Factores de riesgo para cancer de mama:
• Primer embarazo despues de los 30 años: RR = 1,48
• B.M.I.> 29: RR = 1,48
• Consumo alcohol (>5g/d): RR = 1,16
• Nivel cultural elevado: RR = 1,36
• THS (W.H.I. Study) RR = 1,26
• THS E3N RR RR = 1,2
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997; 350:1047-1059.
Divorcio/separación RR: 2.26 (1.25-4.07)
Lillberg et al. Am J Epidemiol 2003

37. El problema de la continuidad en el tratamiento
• Principales determinantes:
• Las habilidades de comunicación del médico
• La cantidad de tiempo que los médicos dedican a las mujeres que buscan
tratamiento
• Percepción por parte de la mujer de no tener suficiente información para
tomar decisiones
• Reconocimiento de TH es buena para alivio de síntomas, pero mala
interpretación de los efectos adversos
Hunter M. S.,. BJOG: An Intern J Obst Gynaecol. 2012;119(1):40–50
Nappi R. E., Palacios S., Climacteric. 2016;19(2):188–197.

38. Por que empezaría con terapia estroprogestativa
• Insuficiencia ovárica prematura: Porque puedo ajustar la dosis y tengo
información a largo plazo
• Perimenopausia: Porque puedo hacer pauta secuencial y utilizar
gestágeno que controle los ciclos
• Menopausia: Porque puedo ajustar la dosis y conozco el perfil de
riesgo/beneficio después de años de uso
• Porque me lo dicen las recomendaciones

39. Comiencen con lo que quieran, pero comiencen.