Ce diaporama a bien été signalé.
Nous utilisons votre profil LinkedIn et vos données d’activité pour vous proposer des publicités personnalisées et pertinentes. Vous pouvez changer vos préférences de publicités à tout moment.

7 aspectos

358 vues

Publié le

  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

7 aspectos

  1. 1. 77 Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana* GRÉGORY ALFONSO GARCÍA MORÁN1 ANANÍAS GARCÍA CARDONA2Resumen La familia de las lipocalinas está compuesta de varios miembros proteicos que son defini- dos, en general, por la actividad de unión de ligandos lipofílicos. Un subgrupo de lipocalinas, notablemente la glicoproteína ácida alfa 1, la-microglobulina alfa 1, la glicodelina, la lipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo, la subunidad gamma del factor C8 del complemento, la prealbúmina lacrimal y la sintetasa de la prostaglandina D, ejercen signi- ficativas funciones inmunológicas, porque pueden tener actividad antiinflamatoria o antimicrobiana. Asimismo, muchos de los principales alergenos en los mamíferos son lipocalinas, lo que puede reflejar su conexión con el sistema inmune. Esta revisión resume estos hallazgos científicos y sus implicaciones en la salud humana. Palabras clave: Alergia, inflamación, inmunidad, inmunocalinas, lipocalina, prostaglan- dinas D2.* Este artículo es producto del grupo de Investigación Formativa en Ciencias Básicas del Instituto de Investigación, de la Facultad de Medicina, de la Fundación Universitaria Sánitas.1 Docente facilitador, y docente experto Genética, y Biología Celular y Molecular. Facultad de Medicina, Unidad de Educación e Instituto de Investigación, Fundación Universitaria Unisánitas; Docente posgrado, Laboratorio de Inmunología Clínica, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C.2 Docente, coordinador, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Bogotá, D.C. Recibido: 24/04/2007 Revisado: 30/05/2007 Aceptado: 15/06/2007 Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  2. 2. 78Tittle IntroducciónBiomedical aspects of the immunocalins in human La familia de las lipocalinas estáspecies compuesta por varios miembrosAbstract proteicos que comparten una estruc- tura común, en general, definida porThe lipocalin family is composed of various proteic la unión y el transporte de ligandosmembers that are defined in general by thelipophylic ligand binding. A subset of the lipocalins, lipofílicos.notably alpha(1)-acid glycoprotein, alpha(1)-microglobulin, glycodelin, neutrophil gelatinase- Las lipocalinas están implicadas en:associated lipocalin, complement factorgamma-subunit, tear prealbumin, and prostaglandin • Transporte de lípidos.D synthase, exert significant immunologyfunctions, because may have anti-inflammatory and/ • Fisiología hematoinmune comoor antimicrobial activity. Most major mammalianallergens are lipocalins and may reflect the antiinflamatorios y antimicrobianos.connection between lipocalins and the immune • Neurofisiología, en especial del sueño.system. • Fisiología de la reproducción y laThis review summarizes these findings and their fertilidad.implications in human heath. • Génesis de la inflamación alérgica,Key words: Allergy, inflammation, immunity, puesto que se comportan comoimmunocalin, lipocalina, prostaglandin D2(PGD2). alergenos. Figura 1. Fisiología general de las LCNGarcía G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  3. 3. 79• Embriogénesis renal y transporte del hierro (figura 1). El objetivo de este artículo es revi- sar la información aportada por la in- Las lipocalinas desempeñan un rol vestigación biomédica del papel de lasen la fisiopatología y la bioclínica de lipocalinas en biología, fisiopatologíadiversas entidades patológicas, según y bioclínica hematoinmune, de talsus variaciones en la concentración manera que predomina un estilo deplasmática y en diversos líquidos bio- revisión descriptiva.lógicos. En la electroforesis proteicasanguínea, las lipocalinas equivalen y Metodologíase sitúan en la banda alfa (2µ)-microglobulina. Esta revisión es de tipo narrativo y descriptivo. Nuestra búsqueda se sus- El nombre de lipocalina fue pro- tentó en dos campos: los bancos depuesto en 1987 por Pervai y Brew, para genética, genómica, proteómica yun grupo de más de 150 proteínas has- enzimología, y los bancos de biblio-ta ahora identificadas, de expresión grafía científica.predominantemente extracelular, demasa molecular promedio de 18 a 20 En el primer caso se consultó elkDa, con una longitud promedio de Banco de Genética y Genómica Hu-200 aminoácidos; están presentes mana MIM (Mendelian Inheritancefilogenéticamente en las eubacterias, McKusick)[3] y el HUGO (Humanrelacionadas estructuralmente, com- Genome Organization)[4]. La nomen-partiendo una identidad menor del 20% clatura y codificación para genes, pro-en promedio, las cuales tienen capa- teínas y trastornos relacionados, quecidad de acarrear sobre sí pequeñas se utiliza es la asignada por MIM ymoléculas lipofílicas. HUGO. Las lipocalinas, junto con los miem- Para la búsqueda de bibliografía ybros de la familia de las proteínas literatura científica médica humana, seunidoras de ácidos grasos (fatty acid consultaron los dos principales ban-binding proteins, FABP), los miembros cos electrónicos: el banco norteame-de la familia de la avidina (proteínas ricano PubMedline (National Librarypresentes en la clara del huevo, que of Medicine database)[5] y el bancosecuestran la vitamina llamada biotina), europeo EMBASE (The bibliographiclos miembros de la familia de las database for biomedical andtriabinas y ciertos inhibidores de pharmacological information)[6]. Lametaloproteinasas, constituyen la matriz de búsqueda que se aplicó parasuperfamilia de las calicinas[1, 2]. PubMed y EMBASE fue “human Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  4. 4. 80lipocalin review” con los campos ra similar a una canasta de balonces-“immunology, hematology, biology, to, denominada barril beta, que le per-immunobiology, pathobiology, patho- mite unir ligandos lipofílicos.logy”, con los conectores “or, and, or/and”, y los límites de fecha “2000- La actividad molecular y bioquími-corriente”. Decidimos aplicar límites ca de las lipocalinas se sustenta en seisanuales desde 2000, dada la poca in- eventos:formación existente. • Unión y transporte de moléculas lipofílicas, como componentes delCaracterísticas generales de las complejo vitamínico A (por ejem-lipocalinas: estructura y función plo, ácido retinoico todo trans, áci- A pesar de la poca similitud en la do 9-cis-retinoico, retinal todosecuencia de los distintos miembros trans, 13-cis-retinal, retinol todo(20%), los estudios de la estructura trans), incluso retinoides y precur-tridimensional (3D) sugieren una es- sores carotenoides, hormonastructura unidora de ligandos, depen- esteroideas y tiroideas, ácidosdiente de secuencias muy conservadas grasos (en especial de cadena lar-de aminoácidos, que exhiben la for- ga), ácidos biliares, agentesmación de un número variable de lá- inmunógenos lipofílicos, fármacos-minas plegadas beta (usualmente 8) tóxicos y moléculas odorantes,con las que se conforma una estructu- olfatorias y gustativas. El término Figura 2. Lípidos ligandos para las LCNGarcía G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  5. 5. 81 apolipocalinas hace referencia a la ganeso, la cual disminuye en pre- proteína libre que no está uniendo sencia de sales de sodio. Esta acti- y transportando ligandos lipófilos vidad podría ser fundamental como (figura 2). microbicida (figura 3).• Unión y transporte de hierro.• Actividad unidora de receptores de Estas actividades bioquímicas sus- membrana. tentan diversos fenómenos celulares y tisulares, como la proliferación, la di-• Actividad formadora de complejos visión y la supervivencia celulares, y macromoleculares, como con cier- la apoptosis. tas proteasas o mediadores de la co- municación celular, como la La gran variedad de funciones bio- interleucina 8 (IL8). lógicas de las lipocalinas es mediada• En forma variable, algunos miem- por la conjunción de las seis capaci- bros tienen la capacidad de dades mencionadas, cada una de ellas biosintetizar eicosanoides del tipo ejercida en una menor o mayor pro- prostaglandinas de la serie D2 porción, entre los distintos miembros. (PGD2). Así, por ejemplo, la actividad unidora• Actividad como endonucleasas, y transportadora de moléculas dependiente de magnesio o man- odorantes (feromonas), olfatorias y Figura 3. Actividad molecular de las LCN Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  6. 6. 82gustativas, les confiere un papel fun- • Receptor de membrana quedamental en la fisiología del sentido interactúa con la lipocalina 1compuesto sensitivo y sensorial del (lipocalin-interacting-membrane-gusto y el olfato. La unión y el trans- receptor, LIMR), yporte de moléculas antigénicas • Megalina.lipofílicas las relaciona con funcionesinmunes. La actividad unidora de me- El LIMR (MIM610007) es una pro-tales como el hierro, depende de la teína decodificada a partir de un genpresencia variable de grupos de 17 exones, con 487 aminoácidos,prostéticos. una masa molecular de 55 kDa, 9 re- giones transmembrana y una región El transporte y la unión son clave amino-terminal orientada hacia el es-en la fisiología para la captación de pacio extracelular. El LIMR se expre-tipo nutricional, la depuración o acla- sa en testículos, glándula pituitaria,ramiento (clearance) y la reabsorción glándula suprarrenal, placenta, timo,de compuestos endógenos y cerebelo, estómago, glándula mamariaexógenos en el epitelio (por ejem- y médula espinal de adultos, y en riñonplo, el sistema tubular renal). Tam- y pulmón fetales; hay baja expresiónbién son esenciales en el transporte en colon, páncreas y próstata. Por sucitosólico de moléculas lipofílicas parte, la megalina, también denomi-que ejercen control sobre la trans- nada LRP2 (lipoprotein receptorcripción a través de receptores nu- related 2, LRP2), es un receptorcleares, es decir, complejo vitamínico epitelial que forma parte de un com-A, ácidos grasos, ácidos biliares y plejo captador de membrana denomi-metabolitos intermedios de los nado megaCUBAM.esteroles (por ejemplo, farnesoides).Algunas de ellas tienen actividad El megaCUBAM, según el tipo ce-barredora de lípidos modificados, lular variable, está constituido por pro-que pueden desencadenar situacio- teínas como:nes patológicas[1, 2, 7, 8]. • Megalina.Receptores de superficie para las • El receptor para la alfa-2-macrog- lobulina, también denominadolipocalinas CD91 o LRP1 (lipoprotein recep- Al parecer hay muchos receptores tor related 1).para las lipocalinas, pero se han defi- • Cubilina.nido parcialmente sólo dos: • AMN (amnionless).García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  7. 7. 83• RAP (receptor associated protein). Lipocalinas como enzimas• Uromodulina, también denomina- involucradas en la biosíntesis de da como proteína de Tamm- prostaglandinas de la serie D2 Horsfall. La biosíntesis de la serie D2 de las Este complejo puede unir prostaglandinas es efectuada por doslipocalinas solas o unidas a sus tipos de enzimas:ligandos lipofílicos, captarlos con fi- • Sintetasa de lipocalina, denomina-nes nutricionales celulares o para su da L-PGDS (lipocalina-prostaglan-reabsorción tubular renal o para su dina D2-sintetasa).degradación lisosómica. También pue- • Sintetasa no lipocalina, denomina-de generar cascadas de segundo men- da H-PGDS, de alta expresión ensajeros tras la unión de las lipocalinas células y tejidos hematoinmunesy así regular la expresión génica (fi- (figura 5).gura 4) (9-11). Figura 4. Complejo receptor de membrana para LCN Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  8. 8. 84 De acuerdo con la clasificación Inmunocalinasenzimática de la International Union (inmunolipocalinas): lipocalinasof Biochemistry and Molecular de acción hematoinmuneBiology (IUBMB), se clasifica tal acti-vidad como EC 5.3.99.2. y el nombre Algunas lipocalinas participan ensistémico bioquímico corresponde a la inmunidad innata, de tipo(5,13)-(15S)-9a, 11a-epidioxi-15- antiinflamatorio, antimicrobiano ohidroxiprosta-5, 13-dienoato D- ambos, como:isomerasa. Ambas enzimas utilizancofactores sulfhidrilos; es así que la • Alfa-1-microglobulina.actividad de la sintetasa de lipocalina, • Glicoproteína ácida alfa 1.L-PGDS, depende de la presencia de • Glicodelina.compuestos sulfhidrilos distintos al • Lipocalina1.glutatión. Por el contrario, la sintetasano lipocalina, H-PGDS, sí es depen- • Lipocalina 2.diente de glutatión y se clasifica como • Fracción C8G del complemento yuna transferasa de glutatión, miembro L-PDGS (figura 6).de la subfamilia sigma[12, 13]. Figura 5. Biosíntesis de la PGD2García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  9. 9. 85 Figura 6. Las inmunoLCN Muchas de estas inmunocalinas son geno invasor[14]. Hasta el presente, enproteínas de fase aguda de la inflama- la especie humana se encuentran 20ción producidas en el hígado. Su acti- miembros bien definidos. En la tablavidad se relaciona variablemente con 1 se consignan los datos genómicos,su carácter de lipocalinas unidoras y proteómicos y bioquímicos de las sie-transportadoras de moléculas te principales inmunocalinas.lipofílicas, tanto del huésped como delmicroorganismo patógeno; otro aspec- Lipocalina 1: una lipocalinato principal de su participación en la glandular exocrinainmunofisiología se deriva de la unión,el secuestro y el transporte del hierro, La lipocalina 1 se decodifica de uncomo también de su actividad en la gen a partir del cual se producen cuatrobiosíntesis de prostaglandinas. Otras isoformas por corte y empalme alterna-poseen actividad antimicrobiana direc- tivo. La variedad de 176 aminoácidos,ta por sus propiedades catiónicas que que es la más estudiada, une los lípidosunen paredes celulares microbianas de la capa lipídica del fluido lacrimalnegativamente cargadas, como suce- de la córnea; al unir estos lípidos pro-de en particular con la lipocalina 2. ducidos por las glándulas de Meibomio,Esta última secuestra hierro creando se estabiliza la capa lipídica de interfaseun ambiente ferropénico para el pató- y disminuye la tensión superficial. Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  10. 10. 86 La lipocalina 1 es producida, tam- nativo, que explican los diversos re-bién, por las glándulas sudoríparas portes de masa molecular variableecrinas, las glándulas salivares, la (19,2, 22,6 ó 25 kDa); la versión másglándula prostática, las células estudiada es la de 198 aminoácidos.mucosas nasales, las glándulas traque-obronquiales y las células corticotro- Originalmente, se aisló de los grá-pas de la adenohipófisis. nulos de los neutrófilos polimorfonu- cleares. Puede ser monomérica y La lipocalina 1 participa activamen- homodimérica o heterodimérica; ente en la captación de sabores. La este último caso forma un complejolipocalina 1 es inducida por inflama- con la metaloproteinasa MMP9, tam-ción, infección o hierro. La lipocalina bién conocida como la gelatinasa del1, la lactoferrina, la cistatina S y la neutrófilo polimorfonuclear. Lalisozima son proteínas antibacterianas lipocalina 2 estabiliza y aumenta laque se encuentran en el fluido lacri- vida media de la MMP9.mal, de las cuales las tres primeras sonmiembros de la familia de las cistininas La lipocalina 2 también puede for-(inhibidores de la proteinasa cistinina), mar macrocomplejos con la IL8, co-que ofrecen un mecanismo más de nocida citocina promotora decontrol negativo para la inflamación migración y activación del polimorfo-desaforada. La producción de estas nuclear. El secuestro de la MMP9 y lacuatro proteínas varía en diversas en- IL8 explican en gran parte su activi-fermedades autoinmunes que afectan dad antiinflamatoria.las glándulas lacrimales, como la en-fermedad de Sjögren, la enfermedad La lipocalina 2 también es produ-Adamantiades-Behçet o la enfermedad cida por muchos tejidos que son ex-de Vogt-Koyanagi-Harada; incluso, la puestos a microorganismos, enlipocalina 1 es un autoantígeno en la especial, los tejidos epiteliales duran-enfermedad de Sjögren[15-18]. te la inflamación. Se ha sugerido que podría tener actividad en la biosíntesis de las prostaglandinas como algunasLipocalina 2 como inhibidora y de sus familiares. A diferencia de lasestabilizadora de la otras lipocalinas, posee gran una ma-metaloproteasa de matriz tipo 9 yor cantidad de aminoácidos polares cargados positivamente, por lo cual, La lipocalina 2 es una glicoproteína por mucho tiempo, se sugirió que laque se decodifica a partir de un gen lipocalina 2 reconoce los formil-que contiene 7 exones y genera cinco péptidos microbianos, pero su estruc-versiones por corte y empalme alter- tura no sustenta esta hipótesis; es másGarcía G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  11. 11. 87 Tabla 1 Genética y genómica de las inmunocalinas Miembro Nomenclatura alterna MIM Localización cromosómicaLCN1 (lipocalina 1) VEGP (proteína similar a la proteí- 151675 9q34 na producida por la glándula salival menor sublingual posterior de von Ebner de los mamíferos), prealbúmina lacrimalLCN2 (lipocalina 2) NGAL (lipocalina asociada a la 600181 9q34 gelatinasa del neutrófilo), OBCN 24P3 (lipocalina oncogénica 24P3), uterocalina, siderocalinaC8G (subunidad gamma 120930 9q34del componente 8 de la cas-cada del complemento)PTGDS (sintetasa de pros- Beta-TRACE, cerebrina-28 176803 9q34taglandina D2)ITI (inhibidor de la inter- AMBP (microglobulina alfa 1), 176870 9q34alfa-tripsina) cadena li- bikuninavianaORM1 (oroso-mucoide 1) AGP1 (glicoproteína ácida alfa 1) 138600 9q34 tipo 1Glicodelina Beta-lactoglobulina, PP14, PAEP 173310 9q34 (proteína endometrial asociada a progestágenos)probable su interacción con la porción estómago, apéndice cecal, colon, trá-lipídica de los lipopolisacáridos. quea, pulmones, glándula mamaria y, en el feto, en el bazo y el pulmón. La lipocalina 2 se puede detectaren médula ósea, útero, próstata, glán- La lipocalina 2 es un factor reguladordulas salivales, glándulas lacrimales, negativo de la hematopoyesis de tipo pro- Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  12. 12. 88apoptótico, cuya expresión es suprimida Lipocalina 2 y el metabolismo delpor la interleucina 3 (IL3). Estudios adi- hierrocionales a este respecto han mostrado queel fármaco MK886, que es un inductor La lipocalina 2 une sideróforosde apoptosis por la inhibición que hace bacterianos de la clase catecolato tipode la 5 lipooxigenasa al interactuar férrico, como la enteroquelina, a tra-específicamente con su proteína vés de una interacción permutadaactivadora (FLAP), también induce cíclicamente entre el híbrido electros-apoptosis directamente y, posiblemente, tático y el catión pi. Esto explica sua través de la inducción de lipocalina 2. potente acción bacteriostática, ya que atrapa hierro y limita su disponibili- dad. Incluso atrapa los sideróforos de Hoy hay más tendencia, por las las micobacterias, denominadosevidencias existentes, a pensar que la carboximicobactinas.lipocalina 2 se produce en células queestán en estrés y que es una defensa El gen que codifica la lipocalina 2en contra de los tóxicos (por ejemplo, es activado en la inflamación secun-lípidos oxidados o sobrecarga de hie- daria a infección, entre otros estímu-rro) o que facilita la supervivencia de los, por la cascada de señalamientolas células, más que sea o desempeñe dependiente de los receptores TLRun rol pro-apoptótico. Este efecto pro- (toll-like receptor 2).apoptótico, aún no definido, tambiénse ha encontrado en la glándula La lipocalina 2 participa en el me-mamaria y el endometrio no neoplási- tabolismo del hierro, ya que normal-cos en regresión hormonal. mente une y transporta este metal; incluso, hay evidencias de la filtración La lipocalina 2 es expresada junto glomerular del complejo y su conse-con la MMP9 en altas concentraciones cuente recaptación por la megalina enpor células neoplásicas y esto se el túbulo proximal, con la reabsorcióncorrelaciona con el pronóstico y el po- secundaria del hierro.tencial metastásico en algunos estudios;en otros estudios muestra que la expre- La lipocalina 2 forma parte de losión de lipocalina 2 sola promueve la que se llama pool de hierro no unidodiferenciación y es de buen pronósti- a transferrina (nontransferrin-boundco. Todo esto nos hace concluir que aún iron, NTBI), el cual es una ruta dese espera mayor investigación para elu- transporte importante durante el de-cidar las verdaderas actividades bioló- sarrollo en el útero y en estados degicas y fisiopatológicas de la lipocalina sobrecarga férrica (por ejemplo,2 en el cáncer[19-22]. hemocromatosis). La lipocalina 2García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  13. 13. 89dentro del NTBI une y transporta fe- de los cinco componentes del comple-rro-ascorbato, ferro-citrato y ferro- jo citolítico de ataque a membrana,nitrilotriacetato. La lipocalina 2 junto con C5b, C6, C7 y C9. El C8 esparticipa en la activación y represión un complejo triheteromérico formadode genes regulados por el hierro, pues por una subunidad alfa, una beta y unaune y libera hierro en el citoplasma gamma. Las subunidades C8 alfa y C8para tal efecto. La lipocalina 2 sufre gamma están ligadas covalentementeciclos de captación y liberación a par- por un puente disulfuro y se asociantir de los endosomas, pero su sensibi- no covalentemente con la subunidadlidad al pH y su localización subcelular C8 beta (25).difieren totalmente a partir de latransferrina. Esto parece ser fundamen- La inmunocalina alfa-1-tal tanto en la respuesta innata como microglobulinaen la embriogénesis epitelial, en espe- La alfa-1-microglobulina, tambiéncial, la renal[23]. denominada proteína HC, se libera por escisión proteolítica a partir del pre- cursor de la bikunina. Su masaLipocalina 2 y la promoción de la molecular es de 31 kDa y fue origi-embriogénesis renal nalmente aislada a partir de la orina La lipocalina 2 es un factor de pacientes con envenenamiento cró-nefrogénico que participa en algunos nico con cadmio.pasos de la embriogénesis. Es produ-cida por las gemas de los uréteres y Puede encontrarse libre o en un com-actúa sobre el mesénquima metanéfri- plejo con la inmunoglobulina A (IgA)co derivado del mesodermo interme- en la sangre, el líquido cefalorraquídeodio, regulando la diferenciación de y la orina, en bajas concentraciones, yéste hacia la formación de los está presente en altas concentracionesglomérulos y los túbulos de la en el síndrome nefrótico y en lanefrona[24]. proteinuria tubular, al igual que en la sangre y la orina de pacientes en diálisis renal. La alfa-1-microglobulina se en-La inmunocalina C8ã cuentra en el plasma sanguíneo y en los tejidos conectivos estromales de di- La subunidad de masa molecular versos órganos.de 22 kDa conocida como C8gammadel complemento es una lipocalina, Es más abundante o concentrada encodificada a partir de un gen polimór- la interfase entre las células y su in-fico en la especie humana. C8 es uno mediato espacio extracelular, en par- Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  14. 14. 90ticular, en los pulmones, intestinos, ri- la activación y consecuente degranu-ñones y placenta. lación plaquetaria. Es llamativo que su efecto sobre el linaje monocito- Filogenéticamente es antigua y se macrófago-célula dendrítica escorrelaciona con la coloración críptica activador, con la inducción deen varias especies de vertebrados, citocinas proinflamatorias, lo cualcomo las ranas y los peces, dado que hace pensar que esto es fundamentalune cromóforos amarillo-café de pe- para su posible inducción hepáti-queña talla generados por grupos ca[27].prostéticos unidos a los residuosaminoacídicos de ella. La inmunocalina L-PGD2S Se ha relacionado recientemente Esta enzima cataliza la conversióncon el catabolismo del grupo hem por de la prostaglandina de serie H2 haciamedio de un mecanismo desconocido la serie D2. L-PGDS representa,que conlleva a la formación concomi- aproximadamente, el 3% de las pro-tante de cromóforos derivados de la teínas del líquido cefalorraquídeo hu-quinurenina, los cuales están muy es- mano y es la segunda proteínatrechamente unidos a los residuos cuantitativamente más importante des-aminoacídicos del bolsillo hidrofóbico pués de la albúmina. Es expresada porde esta lipocalina[26]. oligodendrocitos, leptomeninges y epitelio de los plexos coroideos. Su expresión también es importante en elLa inmunocalina glicoproteína humor acuoso y el fluido amniótico.ácida alfa 1 Esta lipocalina es una proteína al- Su actividad se ha relacionado contamente glicosilada, en especial con inducción del sueño, termorregula-ácido siálico, lo cual le da una im- ción, modulación del dolor, inhibiciónportante carga negativa. Es una pro- de la agregación plaquetaria, relaja-teína de fase aguda hepática, aunque ción de músculos lisos, e incluyenpuede ser sintetizada por otros tipos como resultados la vasodilatación, lacelulares. Su glicosilación varía por respuesta inflamatoria en especialdiversos factores, lo cual, como se alérgica, la reproducción, la fertilidadha encontrado, redundaría en su ac- y la liberación hormonal. Al parecer,tividad. gran parte de las actividades mencio- nadas para la L-PGDS depende de su Su efecto es inhibitorio sobre la generación de PGD2. La actividad deactividad del neutrófilo, la plaqueta y la L-PGDS está más acoplada tempo-García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  15. 15. 91roespacialmente con las ciclooxigena- son activados por diversos ácidossas constitutivas (nCOX y eCOX). grasos poliinsaturados (AGEPI), algu- nos antiinflamatorios no esteroideos PGD2 actúa por medio de recepto- (AINE) y los fármacos antidiabéticosres serpentina asociados a sistemas de de la clase tiazolidinedionas, como latranducción de señales del tipo pro- ciglitazona. Los PPARG han sidoteínas G triméricos; se reconocen dos involucrados ampliamente contipos de éstos: DP1 y DP2 (también adipogénesis, metabolismo lipídico,denominados CRTH2 ó GPR44). La sensibilidad a la insulina, apoptosis, ePGD2 ejerce otros efectos indirecta- inmunorregulación (tanto antiinflama-mente puesto que es a partir de ella toria como inmunosupresora) [28].que se biosintetizan las prostaglandi-nas de la serie J2 (PGJ2, delta12-PGJ2 La inmunocalina glicodelinay 15-desoxi-delta(12,14)-PGJ2). (beta-lactoglobulina) Las PGJ2 se sintetizan espontá- La beta-lactoglobulina es la proteínaneamente y anaenzimáticamente por más abundante en la leche de las espe-deshidratación a partir de la PGD2. cies rumiantes equinas, ovinas y bovi-Las PGJ2 son ligandos para los re- nas, y también está presente en la lecheceptores nucleares y factores de de muchas otras especies, pero no to-transcripción denominados isotipos das, dado que está ausente en roedores,gamma del receptor activador de la lagomorfos y humanos. Por ejemplo, laproliferación peroxisomal (PPARG), vaca doméstica produce 2 a 3 g/L deen especial, la 15-desoxi-del- esta lipocalina. Une varios ligandosta(12,14)-PGJ2(15DDPGJ2). Para la lipofílicos como retinol, ácidos grasos,activación de PPARG se necesita de colesterol y vitamina D2. Fuera de esto,su heterodimerización con los recep- su exagerada expresión en la glándulatores nucleares para el ácido 9-cis- mamaria de muchas especies sugiereretinoico (también denominado que es importante principalmente comorexinoide), en especial, los isorrecep- fuente de aminoácidos.tores RXRB y RXRG En los humanos es una proteína de La activación de PPAARG por 172 aminoácidos y de masa molecular15DDPGJ2 puede estimular o reprimir de 18,787 kDa, sintetizada por ella expresión génica y ello depende del endometrio secretor y la decidua, ytipo de cofactores de transcripción que secretada abundantemente por else recluten y de los tipos de elemen- endometrio bajo la influencia de latos de respuesta presentes en los pro- progesterona. No se expresa en elmotores génicos. Los PPARG también endometrio posmenopáusico, la Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  16. 16. 92placenta, el hígado, el riñón ni las tra que la expresión de las glicodelinassuprarrenales. se correlaciona con un mejor pronós- tico, lo que sugiere que favorece más Existen dos isoformas denomina- la diferenciación que la inmunosupre-das glicodelina A (GdA) y glicodelina sión y la angiogénesis. Se necesitanS (GdS). La glicodelina A se encuen- más estudios en la relación con lastra en el líquido amniótico a partir del glicodelinas y el cáncer.tercer trimestre de la gestación; tienefunciones contraceptivas, ya que Una proteína de la misma familiainhibe la unión del espermatozoide a de la proteína plasmática macroglobu-la zona pelúcida del huevo. La lina alfa 2 es la PZP (pregnancy zoneglicodelina S se encuentra en el plas- protein), que se une de manera noma seminal y es secretada por las ve- covalente y forma un complejo con lasículas seminales. La expresión de lipocalina glicodelina. Tanto la PZPglicodelina A se regula negativamen- como la glicodelina son proteínas quete en la fase periovulatoria. Las se expresan en niveles elevados du-glicodelinas también se detectan en las rante la gestación; tienen accióntrompas de Falopio, ovarios, mamas, inmunomoduladora y producen inmu-vesículas seminales, médula ósea, nosupresión fisiológica en la gesta-plaquetas y glándulas sudoríparas ción. La PZP también se encuentra enecrinas (también denominadas las plaquetas. La PZP y la macroglo-merocrinas). Tanto la glicodelina A bulina alfa 2 son reconocidas por elcomo la S son inmunosupresoras, pues receptor LRP1[29].deprimen la respuesta de múltiplescélulas efectoras inmunes. Lipocalinas y la génesis de la Las glicodelinas son angiogénicas inflamación alérgicamediante la inducción del eje factorde crecimiento vascular endotelial A La interrelación de las lipocalinasy su receptor (VEGFA/VEGFR). Se con los trastornos inflamatoriosdetectan niveles elevados de alérgicos se hace a dos niveles:glicodelinas en forma circulante, enpersonas con neoplasias malignas 1) Como ya habíamos mencionado, lagenitourinarias o ginecológicas, al PGD2 actúa por medio de recepto-igual que en el tejido in situ. Esto se res serpentina asociados a sistemascorrelaciona con inmunosupresión y de tranducción de señales del tipoproangiogénesis paraneoplásica. Sin proteínas G triméricos: DP yembargo, en algunos estudios de cán- CRTH2. La PGD2 es sintetizada,cer de ovario y de mama, se demues- principalmente, por el linajeGarcía G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  17. 17. 93 basófilo-mastocito; actúa sobre re- epítopos se encuentran a todo lo largo ceptores presentes en el linaje de la molécula, mientras que en Bos linfoide T, por lo cual genera una d2 se ubican en el extremo carboxi- diferenciación funcional Th2, que terminal. Algunas de estas lipocalinas va a encargarse de desarrollar los poseen epítopos para el reconocimien- estigmas patognomónicos, como to por linfocitos T, como sucede con la eosinofilia y la presencia de Bos d5; estos sitios pueden variar en inmunoglobulinas relacionadas número, ya que en pacientes alérgicos como IgE, gracias al cambio y la se han detectado 5 epítopos distintos promoción de isotipo de anti- para Bos d2. El reconocimiento de es- cuerpo. tos epítopos varía en diversas pobla- ciones humanas alérgicas. Como es de2) Varias lipocalinas de diversos or- esperarse, la respuesta frente a estos ganismos son alergenos para la es- alergenos es de perfil celular y pecie humana. Entre las lipocalinas citocínico por linfocitos T ayudadores que actúan como aeroalergenos se 2 (Th2). destacan: Mus m1 (ratón), Rat n1 (rata), Can f1 y Can f2 (perros), En la actualidad se está trabajan- Equ c1 y Equ c2 (caballos), Bos d2 do, con genética e inmunogenética (vaca), Bos d5 (beta-lactoglobulina estructural dirigida, en la modificación de la leche de vaca), Bla g4 (cuca- de estas lipocalinas aeroalergénicas racha) y las kernel presentes en las para generar vacunas y para reorien- semillas leguminosas. tar la respuesta hacia un perfil linfoide Th1, que es contra-alergénico[30-33]. En general, lo que se denominaalergenos respiratorios mayores pro-venientes de perros, ratones, ratas, Conclusióncaballos y vacas, son lipocalinas. Sonfácilmente accesibles para nosotros, Es probable que filogenéticamentepues se sintetizan y expresan amplia- y evolutivamente las inmunocalinasmente en los tejidos y órganos de es- surgieran como una parte integral detos animales, al igual en la especie los sistemas de defensa de los orga-humana. Curiosamente, algunas nismos y, al parecer, constituyen unalipocalinas aeroalergénicas puede po- red citocínica accesoria y ampliamen-seer actividad sobre la endonucleasa. te extendida. Gran parte de la funcionalidad de las inmunocalinas se El reconocimiento por la enfoca hacia la protección frente alinmunoglobulina E (IgE) varía; por daño de los tejidos. Este conocimien-ejemplo, en el alergeno Bos d5, los to abre una nueva frontera en la tera- Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  18. 18. 94péutica farmacológica humana en 5 de junio de 2007]. Disponible en:inmunomodulación, dado su potencial h t t p : / / w w w. i n f o . e m b a s e . c o m / embase_com/uso como captadores antigénicoscomo opsoninas, o como antídotos o 7. Flower DR, North AC, Sansom CE. Thecomo antagonistas. Otras lipocalinas lipocalin protein family: structural and sequence overview. Biochim Biophysmuestran también un potencial uso Acta. 2000; 1482: 9-24.como marcadores en patología clíni-ca y de laboratorio[34-37]; por ejem- 8. Yusifov TN, Abduragimov AR, Gasymov OK, et al. Endonucleaseplo, recientemente se encontró que la activity in lipocalins. Biochem J. 2000;lipocalina 2 urinaria es un potencial 347: 815-9.marcador de nefritis lúpica[38]. 9. Flower DR. Beyond the superfamily: the lipocalin receptors. Biochim Biophys Acta. 2000; 1482: 327-36.Bibliografía 10. Faber K, Hvidberg V, Moestrup SK, et al.1. García GA, Clavijo DA, Mejía OR, et al. Megalin is a receptor for Aspectos biomédicos de la familia de apolipoprotein M, and kidney-specific las lipocalinas (LCN) en la especie hu- megalin-deficiency confers urinary ex- mana. Univérsitas Médica, 2007; 48 (2). cretion of apolipoprotein M. Mol Endocrinol. 2006; 20: 212-8.2. Grzyb J, Latowski D, Strzalka K. Lipocalins - a family portrait. J Plant 11. García GA, Hernández S, Mejía OR, et Physiol. 2006; 163: 895-915. al., Biología y patobiología humanas del complejo de absorción y transporte3. OMIM [base de datos]. Baltimore: Johns epitelial MegaCUBAM. Rev Med. Hopkins University; 1966- [fecha de 2007; 15:94-104. acceso: 27 de abril de 2007]. Disponi- ble en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ 12. Urade Y, Hayaishi O. Prostaglandin D entrez/dispomim. synthase: structure and function. Vitam Horm. 2000; 58: 89-120.4. HUGO [base de datos]. Bethesda: National Library of Medicine and 13. Urade Y, Eguchi N. Lipocalin-type and others (exp.: Celera Genomics and the hematopoietic prostaglandin D Sanger Center); 1989- [fecha de acce- synthases as a novel example of func- so: 27 de abril de 2007]. Disponible tional convergence. Prostaglandins Other en: http://www.hugo-international.org/ Lipid Mediat. 2002; 68-69:375-82. index.html. 14. Logdberg L, Wester L. Immunocalins:5. PubMed [base de datos]. Bethesda: a lipocalin subfamily that modulates National Library of Medicine; 1966- immune and inflammatory responses. [fecha de acceso: 27 de abril de 2007]. Biochim Biophys Acta. 2000; 1482: Disponible en: http://www.ncbi. 284-97. nlm.nih.gov/PubMed/. 15. Wojnar P, Dirnhofer S, Ladurner P, et6. EMBASE [base de datos]. Amsterdam: al. Human lipocalin-1, a physiological Elsevier B.V.; 1974- [fecha de acceso: scavenger of lipophilic compounds, isGarcía G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
  19. 19. 95 produced by corticotrophs of the 24. Schmidt-Ott KM, Mori K, Li JY, et al. pituitary gland. J Histochem Dual action of neutrophil gelatinase- Cytochem. 2002; 50: 433-5. associated lipocalin. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 407-13.16. Katunuma N, Shiota H, Le QT. Medical significance of cysteine protease 25. Schreck SF, Parker C, Plumb ME, et al. inhibitors in mammalian secretory Human complement protein C8 gamma. fluids. J Med Invest. 2003; 50: 154-61. Biochim Biophys Acta. 2000; 1482: 199-208.17. Bron AJ, Tiffany JM, Gouveia SM, et al. Functional aspects of the tear film 26. García GA, Hernández S, Mejía OR, et lipid layer. Exp Eye Res. 2004; 78: al. Biología y patobiología humana del 347-60. ácido hialurónico en la estabilización de la matriz extracelular y la inflama-18. Navone R, Lunardi C, Gerli R, et al. ción. Rev Med UMNG. 2006; 14:80-7. Identification of tear lipocalin as a novel autoantigen target in Sjogren’s 27. Hochepied T, Berger FG, Baumann H, syndrome. J Autoimmun. 2005; 25: et al. Alpha(1)-acid glycoprotein: an 229-34. acute phase protein with inflammatory and immunomodulating properties.19. Neutrophil gelatinase-associated Cytokine Growth Factor Rev. 2003; 14: lipocalin as a survival factor. Biochem 25-34. J. 2005; 391: 441-8. 28. Herlong JL, Scott TR. Positioning20. Fernández CA, Yan L, Louis G, et al. prostanoids of the D and J series in the The matrix metalloproteinase-9/ immunopathogenic scheme. Immunol neutrophil gelatinase-associated Lett. 2006; 102:121-31. lipocalin complex plays a role in breast tumor growth and is present in the urine 29. Seppala M, Taylor RN, Koistinen H, et of breast cancer patients. Clin Cancer al. Glycodelin: a major lipocalin Res. 2005; 11: 5390-5. protein of the reproductive axis with diverse actions in cell recognition and21. lausen P, Niemann CU, Cowland JB, et differentiation. Endocr Rev. 2002; 23: al. On mouse and man: neutrophil 401-30. gelatinase associated lipocalin is not 30. Aalberse RC. Structural biology of involved in apoptosis or acute response. allergens. J Allergy Clin Immunol. Eur J Haematol. 2005; 75: 332-40. 2000; 106: 228-38.22. Levy O. Antimicrobial proteins and 31. Mantyjarvi R, Rautiainen J, Virtanen peptides: anti-infective molecules of T. Lipocalins as allergens. Biochim mammalian leukocytes. J Leukoc Biol. Biophys Acta. 2000; 1482: 308-17. 2004; 76:909-25. 32. Virtanen T. Lipocalin allergens.23. Flo TH, Smith KD, Sato S, et al. Allergy. 2001; 56 (Suppl 67): 48-51. Lipocalin 2 mediates an innate immune response to bacterial infection by 33. Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, et al. sequestrating iron. Nature. 2004; 432: Allergic cross-reactiviry: from gene to 917-21. the clinic. Allergy. 2004; 59:243-67. Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
  20. 20. 9634. Xu S, Venge P. Lipocalins as 37. Schlehuber S, Skerra A. Anticalins as biochemical markers of disease. an alternative to antibody technol- Biochim Biophys Acta. 2000; 1482: ogy. Expert Opin Biol Ther. 2005; 298-307. 5:1453-62.35. Skerra A. ‘Anticalins’: a new class of 38. Pitashny M, Schwartz N, Qing X, et al. engineered ligand-binding proteins Urinary lipocalin-2 is associated with with antibody-like properties. J renal disease activity in human lupus Biotechnol. 2001; 74:257-75. nephritis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 1894-903.36. Schlehuber S, Skerra A. Anticalins in drug development. BioDrugs. 2005; 19: 279-88.García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana

×