Resolución de la respuesta inmune celular
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El documento describe el sistema del complemento. Brevemente: 1) El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que se activan en cascada para marcar patógenos extraños. 2) Hay tres vías de activación del complemento: la vía clásica iniciada por anticuerpos, y las vías alternativa y de lectinas. 3) La activación del complemento conduce a la formación del complejo de ataque de membrana que causa la lisis de células.
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- 4. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) RECHAZO DE TRANSPLANTES DE TEJIDOS EN RATONES ANTIGENO LEUCOCITARIO HUMANO (HLA) Familia de las Ig Son moléculas que se localizan en la superficie de las células
- 5. Definición Las moléculas de histocompatibilidad constituyen un sistema de transporte de antígenos desde el interior celular hasta la superficie celular donde son presentados y reconocidos por los linfocitos T α1,2, 3 β2µ
- 6. Importancia 1. Son necesarias para presentación antigénica por APCs y el reconocimiento antigénico por linfocitos T 2. Determinan la histocompatibilidad. Las moléculas de histocompatibilidad son las principales dianas moleculares de las reacciones de rechazo de órganos, patologías autoinmunitarias y alergicas α1,2,3 β2µ
- 7. FUNCIONES Recoger Péptidos del Interior de la Célula Transportarlos a la superficie celular Extraño Propio LINFOCITOS T PRIMER PASO PARA LA RESPUESTA INMUNITARIA 2
- 8. Dos tipos: Moléculas MHC clase IMoléculas MHC clase I ⇒ Linfocitos T CD8+CD8+ Moléculas MHC clase IIMoléculas MHC clase II ⇒ Linfocitos T CD4+CD4+ Moléculas clase I están expresadas en todas las células nucleadas. Moléculas clase II se expresan en célulasen células especializadas presentadoras de antígenoespecializadas presentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células endoteliales y tímicas. Complejo Mayor De Histocompatibildad (MHC)
- 9. HLA Clases I y II
- 12. Biosíntesis y transporte de moléculas MCH II a endosomas
- 13. RECEPTOR DE CELULAS T
- 14. Células B y T permanecen inactivos hasta que encuentran antigeno Células T y B expresan RECEPTORES DE ANTIGENO Cada receptor de antigeno reconoce un antigeno diferente CELULAS B IMMUNOGLOBULINA DE SUPERFICIE (BCR) El BCR es un anticuerpo ligado a la membrana CELULAS T RECEPTOR DE CELULAS T (TCR) El TCR es una molécula distinta y no está ligada a la membrana LB LT RECEPTORES DE ANTIGENO DE LOS LINFOCITOS
- 15. LINFOCITOS T RESPUESTA INMUNE CELULAR RECEPTOR DE CELULAS T TCR
- 16. Linfocitos T Tienen reordenados los genes del TCRTienen reordenados los genes del TCR Reconocimiento: Son importantes porque reconocen antígenosReconocimiento: Son importantes porque reconocen antígenos provenientes del espacio intracelularprovenientes del espacio intracelular Acciones:Acciones: 1.1. Coordinan respuestas de células B y accesoriasCoordinan respuestas de células B y accesorias 2.2. Eliminan células infectadas y tumoralesEliminan células infectadas y tumorales
- 18. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DEL TCR SIMILITUDES Y DIFERENCIAS CON FAB El TCR es homólogo al fragmento Fab de inmunoglobulina Similitudes 1. Formado por dos cadenas 2. Cada una tiene un dominio variable aminoterminal y uno constante 3. Las cadenas están unidas entre si por un puente difsulfuro intercatenario en región bisagra 4. Extremo carboxiterminal intracitoplásmico Diferencias Difieren en dominio hidrofóbico y otro domino intracitoplasmático
- 19. TCR Y CD3
- 20. LFA-1 ICAM-1 CD28 B7 CD8 MHC-1 RECEPTOR DE CELULAS T
- 21. EL TCR SE ASOCIA NO COVALENTEMENTE AL COMPLEJO CD3
- 22. Estructura del TCR SS SS SS SS --SS--SS-- VVαα CCαα VVββ CCββεε εεδδ γγ ζ ζζ ζ TCRTCR Varía de clon a clon.Varía de clon a clon. Reconoce el complejo formado por el antígenoReconoce el complejo formado por el antígeno y la molécula de histocompatibilidady la molécula de histocompatibilidad Dominios variablesDominios variables Dominios constantesDominios constantes αα--hélicehélice anfipáticaanfipática La parejaLa pareja αβαβTCRTCR : presente en el: presente en el 95% de los linfocitos de sangre periférica.95% de los linfocitos de sangre periférica. La parejaLa pareja γδγδTCRTCR : presente en el: presente en el 5% de los linfocitos de sangre periférica5% de los linfocitos de sangre periférica Son moléculas diferentes la parejaSon moléculas diferentes la pareja γδγδTCRTCR y el CD3y el CD3γγ o el CD3o el CD3δδ
- 23. El TCR como complejo molecular SS SS SS SS --SS--SS-- VVαα CCαα VVββ CCββεε εεδδ γγ ζ ζζ ζ El TCR necesita estar asociadoEl TCR necesita estar asociado con las proteínas CD3 para sucon las proteínas CD3 para su ensamblaje, transporte yensamblaje, transporte y expresión en superficieexpresión en superficie Actúan como tres módulos deActúan como tres módulos de transduccióntransducción de señal paralela delde señal paralela del TCRTCR TCR/CD3TCR/CD3TCR/CD3TCR/CD3 Las parejas CD3Las parejas CD3Las parejas CD3Las parejas CD3 εγ ,εγ ,εγ ,εγ , CD3CD3CD3CD3 εδεδεδεδ yyyy ζζζζζζζζ Secuencia ITAM (Secuencia ITAM ( ImmunoreceptorImmunoreceptor Tyrosine Based Activation MotifsTyrosine Based Activation Motifs )) con dominios SH2, responsables delcon dominios SH2, responsables del acoplamientoacoplamiento intracelularintracelular de PTKde PTK
- 24. ¿Qué reconoce el TCR? Antígenos presentados en la superficie de células propias: fragmentos de péptidos transportados por proteínas transportadoras especializadas en la presentación antigénica Provienen del interior celular o han sido internalizados desde el fluido extracelular
- 25. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO A LAS CÉLULAS T
- 29. Hay dos clases de MHC que presentan péptidos de distintos compartimientos celulares y promueven la interacción con distintos tipos de linfocitos T CTLCTL THTH MHCMHC clase Iclase I MHCMHC clase IIclase II CD8CD8 CD4CD4 Linfocito TLinfocito T citotóxicocitotóxico Linfocitos TLinfocitos T colaboradorescolaboradores TCRTCR (αβ)(αβ)
- 33. DEFINICION CASCADA BIOQUIMICA QUE ATACA LA SUPERFICIE DE LAS CELULAS EXTRANAS “COMPLEMENTA” LA DESTRUCCION DE PATOGENOS INICIADA POR ANTICUERPOS ES EL MAYOR COMPONENTE HUMORAL DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA
- 34. DEFINICIÓN El sistema del complemento forma parte del sistema inmunitario innato. Es un sistema de proteínas plasmáticas solubles que interactúan entre sí de forma muy controlada para proporcionar muchas de las funciones efectoras de la inmunidad humoral y de la inflamación. No obstante, su acción puede ser nociva cuando su activación ocurre en forma extemporánea o cuando se prolonga innecesariamente como ocurre en enfermedades autoinmunes.
- 35. PROPIEDADES 1.Comprenden múltiples enzimas proteolíticas que se activan de forma secuencial ( cimógenos ) en forma de una cascada enzimática. Esto permite unas gran amplificación. 2 Están presentes en la sangre en forma inactiva. Su activación se produce en ciertos puntos localizados: a. Los anticuerpos que están unidos a sus antígenos pueden activar el complemento. Actúan como un mecanismo efector de la inmunidad humoral específica, lo hacen a través de la Vía Clásica
- 36. b. Algún componente del complemento se activa directamente al unirse a la superficie de los microorganismos. Participan en la inmunidad natural. Lo hacen a través de la Vía Alterna. 3.El complemento está regulado por varias proteínas solubles asociadas a las membranas que inhiben su activación. Estos mecanismos reguladores tienen dos funciones: a. Limitar o detener la activación del complemento en respuesta estímulos fisiológicos. b. Evitar la activación anormal o espontánea del complemento sin la presencia de microorganismos y de anticuerpos.
- 39. GENERALIDADES • El componente central es una proteína llamada C3 · Las formas biológicas activas de C3 son sus productos de escisión proteolítica. Las vías clásicas y alternativas tienen diferentes componentes proteicos que se activan de diferente forma para generar la enzima llamada Convertasa de C3.
- 40. • En la vía clásica los anticuerpos unidos a sus antígenos específicos se unen y activan de forma secuencial la proteolisis de tres proteínas del complemento: C1, C4, C2 lo que conduce a la formación del complejo C4b2a., que es la Convertasa de la Vía Clásica En la vía alternativa el C3b generado de forma espontánea o por la vía clásica se une a un fragmento proteico llamado Bb, que resulta de la escisión del Factor B. El complejo C3bBb es la convertasa de C3 de la vía alternativa y que genera el C3b
- 41. · El siguiente paso de ambas vías es la unión de C3b a las enzimas convertasa del C3 cambiándolas a Convertasa del C5 que cataliza la escisión proteolítica de C5 · Una vez que C5 es escindido, las dos vías comparten los mismos pasos finales que son uniones secuenciales de varias proteínas solubles del complemento: C6, C7, C8 y C9 a la superficie activadora. Estos conducen a la formación de una estructura de poros liposolubles llamada Complejo de ataque de la membrana que produce la lisis osmótica de las células.
- 42. – VÍA CLÁSICA: – Se inicia: • Por el complejo Ac-Ag, pues al formarse se descubre un lugar reactivo en el fragmento Fc del Ac que activa al componente C1qrs del complemento
- 43. Se activa por la unión de C1 a las porciones Fc del complejo Ag-Ab. Condiciones para que los anticuerpos activen C1: · C1 deben unirse a los dominios CH3 de IgM y CH2 de IgG · Solo ciertas subclases de IgG son activadores: IgG1, IgG2, IgG3, no IgG4 VIA CLASICA
- 44. Una sola molécula de C1 debe unirse simultáneamente al menos a dos porciones Fc de la Ig, teniendo cada porción un solo lugar de unión al C1. Esto confiere cambios conformacionales de C1 que el confieren actividad enzimática. Solo los complejos Ag-Ab, y no los Ab libres o solubles activan el complemento. VIA CLASICA
- 45. LA VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL C’ SE INICIA POR LA UNION DE C1q A UN ANTICUERPO EN LA SUPERFICIE
- 47. C1 Esta constituido por una subunidad C1q asociada a dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s. C1r y C1s son zimógenos esterasas de serina. C1q consta de seis subunidades idénticas que forman un núcleo central y de brazos radiales que terminan cada uno en una cabeza globular ( H ) que es la que se pone en contacto con Fc de Igs. C1r y C1s forman un tetrámero que se envuelve en los brazos radiales de C1q de forma que exponen los dominios catalíticos. C1r se escinde a sí mismo generando un fragmento proteolítico que escinde C1s el que finalmente actúa sobre C4 y C2.
- 48. C1q LOS FRAGMENTOS Fc DE LOS ANTICUERPOS ASI UNIDOS A SUS ANTIGENOS SE UNEN A LOS BRAZOS DE LA MOLECULA C1q Y ACTIVAN EL COMPLEJO C1qrs ESTE COMPLEJO POLI-C1qrs A SU VEZ CAUSA PROTEOLISIS DE LOS COMPONENTES C4 EN C4a Y C4b Y C2 EN C2a Y C2b ESTA ACCION SOLO PARA CUANDO ES INACTIVADO CON SU INHIBIDOR
- 49. COMPLEMENTO C1
- 50. C4 Es la segunda proteína sérica participa en la formación de la convertasa de C3; es un heterotrímero: α β γ es homóloga a C3. La cadena α es escindida por C1s y produce C4b que se une covalente a moléculas cercanas de la superficie bacteriana para que continúe la activación, o se inactiva por hidrólisis: iC4b .
- 53. C2 Tercer componente soluble de la vía clásica del complemento, también implicado en la formación de la convertasa de C3, es un polipéptido de una sola cadena. Se une al C4b que está unida a la superficie celular y es escindido por una molécula de C1s para general el C2b que difunde fuera de la superficie celular y el C2a que se une a C4b formando el complejo C4b2a que es la convertasa de C3 a quien escinde proteolíticamente.
- 55. C3 CONVERTASA ES FORMADA POR LA UNION DE C4b Y C2a EN PRESENCIA DE MAGNESIO LA C3 CONVERTASA TIENE ACCION PROTEOLITICA SOBRE EL FACTOR C3 FRAGMENTADOLO EN C3a Y C3b LA UNION DE C3b SOBRE LA MEMBRANA ES UN CRITICO ELEMENTO PARA EL PROCESO DE OPSONIZACION POR FAGOCITOSIS
- 57. C5 CONVERTASA C3b SE UNE AL COMPLEJO C4b2a FORMANDO LA CONVERTASA C5 (C4b2aC3b) C4b2aC3b CAUSA EXCISION DE C5 EN C5a Y C5b. C5b SE UNE A LA MEMBRANA ESTABILIZADA POR C6 C7 SE INSERTA EN LA DOBLE CAPA LIPIDICA DE LA MEMBRANA UNIDA AL COMPLEJO C5bC6b. LUEGO SE FIJAN C8 Y POLY-C9
- 59. Complejo de Ataque C5b se une a C6 y C7 formando un complejo trimolecular que se adhiere a la membrana celular y ejerce una acción especial sobre C8 que se une al anterior y forma un complejo de mayor tamaño que inicia la lesión en la membrana celular que es poco estable. La fijación subsiguiente de C9 y su polimerización permite la formación de una estructura tubular capaz de producir daño permanente en la bicapa lipídica.
- 66. 11 Sistema inmunitario 8 Vías clásica y alternativa del complemento C5b6789 C9 C8 C7 C6 C5 C3 C4 C1 C2 C3b C3b C5b C5b67 C3a C5a C3b LISIS C3bBb Factor B C4b2b VÍA ALTERNATIVA VÍA CLÁSICA Microorganismos Inmunocomplejos Activación de macrófagos Quimiotaxis - Reacción inflamatoria - Contracción del músculo liso - Aumento de la permeabilidad vascular Complejo de ataque a membrana (MAC) La vía clásica no se desencadena sin una respuesta inmunitaria específica previa. La vía alternativa no necesita la existencia de una inmunidad específica previa.
- 67. Sistema inmunitario Resumen de acciones del complemento 1 2 3 45 6 7 COMPLEMENTO Aumento de la permeabilidad vascular Contracción del músculo liso Desgranulación de mastocitos Ayuda a la fagocitosis (opsonización) Activación y quimiotaxis de neutrófilos Lisis de bacterias Lisis de células extrañas
Notas del editor
- Los LT se definen porque molecularmente tienen de modo análogo a las células B, en este caso los LT tiene reordenados otros genes, que son genes del TCR y de estos genes hay dos grandes tipos llamados ya veremos. Hay unos linfocitos que tiene un receptor α y β y que tienen reordenados los genes que codifican para ese receptor, hay otros linfocitos T que tienen reordenados los genes que codifican para otro tipo de receptor que son los . La importancia de los LT, los LT realmente son las células que van a permitir al sistema inmune reconocer antígenos que están dentro de la célula, eso las células B por ejemplo no lo pueden hacer, las células B siempre van a secretar los Abs o van a producir Abs de membrana, los LT son importantes, por que gracias a ellos vemos antígenos dentro de las células los Abs están muy bien para reconocer antígenos. Pero antígenos que están dentro de la célula, también los LT son muy importantes por que tiene capacidad para cooperar y coordinar las respuestas de otras células, por ejemplo y esto lo hacen un tipo de LT que son lo linfocitos CD4+, que son capaces de cooperar con células B, células accesorias, células fagocíticas, LT CD8, células NK, es decir su función fundamental es interaccionar con otras células para que provoque una respuesta, por el otro lado hay otra población de LT la CD8 es muy importante porque va a ser encargada de eliminar células infectadas como células tumorales.
- Como decíamos antes el TCR es homólogo en el sentido genético y evolutivo de la palabra al fragmento que se une Ab, que significa antigen binding el fragmento que une el antígeno de la Ig, es decir, a ese fragmento formado por el dominio variable y el primer dominio constante de la Ig, recordad que la Ig además de eso tenían otros dominios, el TCR no, solo tiene un variable y un constante. El TCR como os decía esta formado por dos cadenas, una cadena alpha y otra beta, la beta decíamos que es homóloga de la cadena pesada de la Ig, por que como veremos luego los genes tiene segmentos D, J y V, mientras los que de la cadena alpha y de la cadena ligera de la Ig solo tiene segmento alpha y J. También otra similitud es la unión de estas cadenas por puentes de disulfuro, esto ocurría en la Ig, os acordáis en las Igs estaba asociada una cadena ligera con la cadena ligera y luego las dos cadenas pesadas estaban asociadas entre si, es decir, que esto en cierto modo es como media Ig en la cual la cadena pesada la hubiéramos cortado, la hubiéramos quitado un par de dominios constantes. Tambien en cierto modo es parecida en la orientación de los dominios, el dominio variable esta en la zona apical y aminoterminal y en el extremo carboxiterminal va a estar el extremo digamos de inserción en la membrana, en cuanto con las diferencias con las Igs, que veis tenemos aquí una molécula de Ig y aquí un TCR, pues las diferencias están fundamentalmente en que la Ig tiene mas dominios costantes es sus cadenas pesadas, en este caso serian los homólogos de las cadenas beta
- ¿Que más similitudes son importantes con la Igs?, igual que las Igs eran moléculas que tenían formas de membrana, como proteinas integrales de membrana pero que eran poco capaces de transducir señales al interior intracelular pues aquí ocurre lo mismo, aquí el TCR es una molécula de membrana pero que necesita formar complejos moleculares con otras moléculas para que pueda transducir señal, os acordáis que en las Igs había un par de proteinas que se asociaban, eran Ig alpha e Ig Beta y también había otra serie de proteinas como CD19, CD21 que participaban en la transducción de señales desde la Ig al interior de la célula, aquí en el TCR ocurre lo mismo, el TCR se va a ocupar de reconocer el complejo Ag-molécula de histocompatibilidad, pero va a ser incapaz de transducir por si solo señales al interior celular, requiere de otras proteinas, concretamente un complejo que se denomina CD3 y que esta formado por tres tipos de proteinas, una proteina que se llama , otra que se llama y otra que se llama , bien pues estas proteinas forman complejos con el TCR y participación en la señalización al interior, hay otra proteina que tiene una letra griega rara otros le llaman (Zeta y otros Teta), pero bueno lo tenéis ahí en la fotocopia, pero lo que tiene estas proteinas es que tienen dominas ITAM que son capaces de activar tirosin quinasas y que son capaces de transducir señales al interior celular. En cuanto a las diferencias recordad que hemos dicho que una Ig tiene dos sitios de unión, esto posiblemente en el caso de la IgA es un poco para poder unirse más a su ligando, normalmente una molécula bivalente………, la avidez o la afinidad final de esa molécula es el producto de las afinidades de los……………………………, se parece más al producto que a la suma, esto es importante por que realmente las Igs se basan en una estrategia de unir el Ag con alta afinidad, el TCR si embargo se basa en otra estrategia, el TCR no va tener tanta afinidad química, pero realmente tampoco le hace falta, el TCR no es una molécula que se vaya a secretar para neutralizar al Ag, si no que el TCR es una molécula que sirve para señalizar la presencia del antígeno a la célula y en ese contexto se produce una paradoja y es que precisamente por el hecho de tener una afinidad más baja, esta molécula de TCR para lo que sirve es para transmitir señales al LT, realmente aquí se da una paradoja y es que tener una baja afinidad o una afinidad no tan alta como la que tiene una Ig que va a permitir estimular muy eficientemente a la célula. ¿Cómo se produce esto?, sabéis que las constantes de asociación y disociación de las moléculas. Ahí lo que vamos a tener es que si tenemos mucha afinidad es una unión muy fija, que no se suelta, que no se va a disociar, si se disocia va a ser para mucho tiempo, sin embargo una afinidad más baja, en principio una pensaría, pero bueno una afinidad baja va en contra del reconocimiento específico, una afinidad más baja al permitir disociación permite otra cosa es la asociación en cadena que ahora mismo se cree que los TCRs, ahora mismo el modelo que hay de reconocimiento en base a las cosas que se saben de la físico-química es que el TCR se asocia a su ligando y se disocia, pero a una velocidad elevada y que eso permite que se produzcan repetidas disociaciones de baja afinidad, pero repetidas interacciones que son suficientes para que esta molécula transduzca señal, es decir, que un complejo MHC-Ag y una molécula presentadora puede a lo mejor y hay estudios que demuestran, pueda estimular exclusivamente hasta 300 o más moléculas de TCR, esto si la afinidad fuera altísima y si se pegara y se soltara no seria posible, sin embargo con estas condiciones con las condiciones de afinidad del TCR por sus ligandos pues más o menos se puede producir una disociación cercana en el tiempo al minuto o a unos pocos digamos en el rango segundo a minuto y esto permite que durante una serie de minutos, digamos por ejemplo 300 minutos pues si cada minuto tenemos una disociación y hay una asociación a continuación podemos una molécula en 5 horas, un ligando puede estimular 300 moléculas de receptor y eso da un gran poder de amplificación, se cree que funciona así, las sinapsis inmunológica del LT en la cual, tened en cuenta otra cosa, tened en cuenta que digamos la APC tiene muchas MCH, imaginaros una APC que presente 1 millón de MHC de clase II, pero de estas puede haber 22 tipos distintos y digamos 1 millón de ligandos, ya nos quedamos con 50000 pero que de estas 50000………………….., posiblemente cada una de ellas puede estar asociada a distintos TCR, una colección vamos de …………….., depende que como la pongamos, pero vamos a suponer que cada una de ellas esta unida a 20 péptidos distintos pues digamos por ejemplo entonces 50000 o 40000 que nos quedaban entre 20 ya nos quedan, que de ese millón de posibles ligandos solo valen 2000 incluso en otras condiciones, por ejemplo esto seria en el caso de una célula presentadora de Ag profesional, pero en el caso de una célula infectada que no expresa ese número…………., hay estudios que por ejemplo han demostrado que un LT es capaz de responder a 10 moléculas de ligandos…………….., claro 10 por 3000 estimulan 3000 receptores es una cantidad nada desdeñable, incluso hay algunos que bajo determinadas condiciones algunos trabajos han demostrado que con una molécula de péptido antigénico, pero bueno a mi eso ya me parece que no es , pero eso lo que permite es una gran sensibilidad…………………….., y es una estrategia distinta a que tiene las células B, las células B claramente han optado por producir receptores con una alta afinidad, por que tened en cuenta que la célula B no solo produce Ig, pero si la célula B tiene que endocitar, se une a su Ig tiene que ser una……….., ahí ayuda la ambivalencia, pero ahí también ayuda sus cetros de asociación del Ag, tienen una afinidad muy superior………………………, en esto también hay muchas teorías supramoleculares, por ejemplo si este modelo del TCR seria cierto si realmente el TCR funciona por dímeros que ………….., esto parece se deduce de estudios de cristalografía que demuestran que tanto las MHC cono las moléculas del TCR pueden formar dímeros en las membranas celulares, pero bueno esto ya son teorías de cristalógrafo cosas ya un poquito……. En cualquier caso lo importante es que el TCR siempre va a ser un receptor celular en segundo no van a ser sustancias que secretan las células para neutralizar el antígeno, el Ab si, el Ab por lo tanto tiene que ser mucho más, de hecho hay un isotipo de Ab el que se produce primero que es la IgM que es un pentámero, pero es un pentámero de dímeros, o sea que tiene 10 centros que eso le da mucha ventaja para poderse unir específicamente a los Ags y que por ejemplo luego tras la hipermutación somática veíamos que la afinidad de los Abs podía aumentar por mutación-selección-mutación-selección, pero ahí ya estamos optimizando un reconocimiento previo, pero digamos la célula B naïve el truco que hace es producir IgM, es multivalente y así tiene mucha más afinidad, pero cuando luego se trata de usar Abs que solo son bivalentes ahí la estrategia es que haya más afinidad en cada centro de unión. Otra cosa importante es que una consecuencia de que el TCR no se secrete es que el TCR siempre lleva detrás la célula, es decir, siempre que hay un TCR hay un LT detrás reconociendo y esto supone muchas posibilidades de contacto y el TCR va a decir si aquí hay un antígeno pero esa célula tiene una capacidad de interacción de señales de regulación y puede responder produciendo una IL. En el caso de la Ig secretada las asociación entre reconocimiento y respuesta que se desencadena contra el Ag, solo va a depender del isotipo de esa Ig y ahí va a ver otra célula de interacción, quiero decir, en cierto modo es como el que el Ab sería como una especie de proyectil que uno lanza pero una vez que uno lo ha disparado ya el control que tiene sobre el lo has perdido, una vez que secretamos un Ab ese Ab ya es un autómata, va a unirse al Ag cuando lo encuentre y va a desencadenar una serie de funciones y ahí ya no podemos, salvo que degrademos esa molécula no podemos regularla, sin embargo una célula con su receptor si que se puede digamos, esa célula por ejemplo dependerá de que reconozca al Ag………………………………., dependerá de otras señales tiene una capacidad de interacción de la cual la molécula del Ab carece ya, es decir que los TCR lo que aportan son receptores celulares y eso aporta mecanismos de regulación celular, digamos que no tiene una molécula…. Otra cuestión importante es que lo que reconoce el receptor de la célula T, lo hemos comentado ya, no es solo es Ag, si no va ser un Ag que ha sido transportado, que ha sido vehiculizado por una célula, es decir mientras el Ab es una herramienta que claramente sirve para reconocer la molécula de Ag, el TCR realmente esta formando, esta teniendo un papel en un proceso de comunicación entre dos células en el cual es una información muy importante que péptido se esta presentando pero también en que moléculas se esta presentando, quiero decir, esto como que es más complejo, las relaciones de células T y por eso no os debe extrañar que los LT sean un poquito los que estén ahí digamos dirigiendo, orquestando la respuesta inmune, van a producir las citocinas que van a decir a una célula actúa a otra no actúes o actúa de esta manera.
- Hemos hecho mucho incapie en diferencias, en similitudes entre el TCR y las Ig, yo creo que es esencial comprender esa diferencia pues para ver un poco las peculiaridades de estos receptores y bueno vamos a ver cosas del TCR, bueno ahí tenemos una estructura molecular del TCR e igual que con las Igs va a ser especial, el TCR va a ser especial en caca linfocito, al menos en cada clon de linfocito por que se va a producir sus regiones variables, las regiones que reconoce al antígeno se van a producir como resultados de una serie de recombinaciones genéticas muy similares, ya veremos, extraordinariamente similares a las………………………….., ya vais a ver que todos son homologias, ……………………., la molecula de hecho va a tener unos dominios variables, unos dominios constantes va a estar acopladas tambien a otras proteinas que transducen sus señales, esas proteinas que transducen sus señales, tambien lo van a ser mediante dominios ITAM, que va a activar a tirosin quinasas, y esto al fin y al cabo lo que nos demuestra que posiblemente el receptor de las células T y el receptor de las células B tiene un origen genético de sistemas génicos que sean dobles, incluso dentro de los mismos linfocitos T hay dos posibles receptores que estan formados por genes distintos, hay el receptor alpha-beta, que esta codificados por unos genes alpha-beta y que lo expresan 95% de LT, hay otro receptor que se llama gamma-delta, no confundir, no tiene nada que ver con las cadenas gamma y delta del CD3 si no que serian unas cadenas como estas que en lugar de llamarse V alpha se llamaria V delta V gamma, seria otro tipo de receptor, es alternativo, una célula T tiene uno o tiene el otro y el receptor gamma delta solo lo expresan un 5 % de los LT, una población minoritaria y cuya función inmunológica todavia no se entiende bien.
- Como os decía el TCR tiene capacidad para reconocer, pero transducir la señal de transducimiento del complejo péptido-MHC requiere que haya otras proteinas, esas proteinas que decíamos que se llaman el CD3 que estaba formado por estos dímeros gamma, epsilon, delta epsilon, esto hay Abs, los Abs antiCD3 que se usan para matar LT en los transplantes o para estimular mitogénicamente a los LT en ensayos in vitro, son normalmente Ab contra el Ab epsilon, que veis que es la cadena que más digamos que si tocamos un Ab contra ella tocamos todo. Hay este otro componente el zeta que bueno, esto que esta en amarillo son lo dominios ITAM, veis que contamos en total con 10 dominios ITAM que son capaces de activar bastantes tirosin quinasas por cada TCR que reconozca.
- ¿Cual va a ser el ligando de los LT?, ¿que es lo que van a reconocer con su receptor para el antígeno los LT?, bueno aquí tenemos en la parte de arriba lo que es el TCR que tiene, ya veremos, bastantes homologías con las Igs, tienen también dominios variables a (alpha) y b (beta) formados por dos cadenas en las Igs, que eran los dominios variables de la cadena pesada y de la cadena ligera, aquí vamos a cambiar digamos las letras, pero realmente el receptor es homólogo, concretamente la cadena b es homóloga de la cadena pesada de las Igs, esto se sabe, lo veremos luego, por que esta formada por los mismos tipos de segmentos, tiene un segmento…………………., cosa que no tiene la cadena alpha o que no tiene la cadena ligera…….., bien aquí también otra similitud es que la zona de reconocimiento del ligando también va a estar formada por esos lazos en posición aminoterminal, posición apical, realmente la tendríamos, la célula T estaría arriba que van a ser los que contactan con el péptido antigénico y la molécula de histocompatibilidad que los presenta, también en las Igs eran estos lazos que formaban el sitio de unión al Ag. Va a ver una diferencia importante, recordad que las Igs reconocían, podían reconocer estructuras por su estructura nativa, los LT normalmente van a reconocer péptidos desnaturalizados que van a ser transportados por una proteina transportadora, una molécula de histocompatibilidad, esto supone varias cosas, esto supone que tiene que haber una célula que haya ensamblado péptido con la molécula y eso significa que ese péptido en algún momento a estado dentro de la célula, ya que era un péptido que estaba en el citosol de la célula, en ese caso suelen estar presentados por moléculas de histocompatibilidad de clase I o por que esa célula a endocitado, a fagocitado. Por tanto el ligando del linfocito T va a ser, el LT va a reconocer por un lado un péptido pero presentado por una determinada molécula de histocompatibilidad y ese mismo péptido es presentado por otra molécula de histocompatibilidad distinta no va a ser reconocida por ese LT, por otro lado la misma molécula de histocompatibilidad presentando un péptido distinto tampoco va a ser un ligando de alta afinidad para el LT, por lo tanto el LT reconoce las dos cosas, una combinación entre este péptido antigénico, que por ejemplo en el caso de las moléculas de histocompatibilidad de clase suelen ser péptidos cortos de 9 a 10 aminoácidos y la molécula transportadora, la molécula transportadora también es parte de lo que se reconoce, esto es muy importante por que va a ser la causa de las reacciones de rechazo a moléculas de histocompatibilidad alogénicas de otros individuos, el LT va a reconocer como extrañas esas moléculas de histocompatibilidad que presenta por ejemplo un órgano transplantado.