SYNDROME NEURO-ANÉMIQUE
DR KHELLAF
DR SEMRA
MAI 2016
SERVICE DE NEUROLOGIE
CHU BENBADIS - CONSTANTINE
PLAN :
INTRODUCTION
HISTORIQUE
PHYSIOPATHOLOGIE
CLINIQUE
EXAMENS COMPLEMENTAIRES
ETIOLOGIES
DIAGNOSTIQUE DIFFERENTIEL
EVOL...
INTRODUCTION
 le déficit en vitamine B12 (cobalamine) est un désordre fréquent et
potentiellement grave.
 Il est souvent...
INTRODUCTION
 La sévérité potentielle de ses complications, notamment hématologiques
et neurologiques, rend compte de la ...
INTRODUCTION
 L’anémie pernicieuse est en réalité une cause rare d’hypovitaminose B12,
dont le mécanisme est une insuffis...
INTRODUCTION
 Le traitement de la carence en vitamine B12 est possible par voie orale,
quelle qu’en soit la cause, mais i...
INTRODUCTION
 La prévalence de la carence en vitamine B12 est d’environ15–20 % dans
la population générale [1] mais varie...
HISTORIQUE
 L’histoire de la vitamine B12 était toujours attachée à celle de l’anémie
pernicieuse (AP).
 La littérature ...
HISTORIQUE
 En 1832, Combe a pu caractériser cette maladie comme « anémie
pernicieuse » parce qu‘elle semblait plus nociv...
HISTORIQUE
 Les troubles neurologiques par carence en vitamine B12 ont été
considérés au début comme liés à l’anémie d’où...
HISTORIQUE
 En 1925, George Hoyte Whipple (Rochester) puis Minot, Murphy et
William B (Harvard), et suite à l’amélioratio...
HISTORIQUE
 Castel a également montré que l'anémie pernicieuse peut être contrôlée
par une alimentation à base de muscle ...
HISTORIQUE
 En 1948, La découverte de la vitamine B12 a été réalisée
indépendamment par différents chercheurs. Rickes, Fo...
HISTORIQUE
 Les manifestations neurologiques de la maladie de Biermer ont été
considérées, à partir de 1940, comme pouvan...
HISTORIQUE
 En 1955, Dorothy Hodgkin (Oxford) a découvert la structure
tridimensionnelle de la vitamine B12, pour lequel ...
HISTORIQUE
 En 1980, les apports journaliers recommendés (AJR) en vitamine B12 ont
été calculés et établis officiellement...
METABOLISME : Apports et Réserves
 La vit. B12 ou cobalamine est synthétisée uniquement par des bactéries
et provient exc...
METABOLISME : Apports et Réserves
 Cette vitamine est principalement stockée dans le foie et on estime ses
réserves entre...
METABOLISME : Absorption
Deux systèmes distincts contribuent à son absorption intestinale.
 Le premier, dépendant du FI, ...
METABOLISME : Transport
Même si la compréhension de la physiologie de la phase sanguine est
encore incomplète, on sait que...
METABOLISME : Cytoplasme
Dans le cytoplasme:
La vit. B12 intervient principalement en tant que coenzyme sous forme
méthyl-...
METABOLISME : Cytoplasme
Conséquences de la carence en méthyl-Cobalamine:
 Blocage de la réplication de l’ADN liée à la d...
METABOLISME : Mithochondrie
Dans la mithochondrie:
sous la forme d’adénosyl-B12 intramitochondriale, elle permet la
conver...
METABOLISME : Mitochondrie
Conséquences de la carence en 5’ déoxy-adénosylcobalamine
 Accumulation d’acide méthylmaloniqu...
METABOLISME
 L’acide méthylmalonique (AMM) et l’HC sont deux marqueurs
métaboliques de ces voies, ils augmentent en cas d...
Figure 1
Les troubles neurologiques observés au cours de la carence en vitamine
B12 seraient dus à un trouble de la méthylation des...
 Un autre mécanisme évoqué dans la genèse de ces troubles
neurologiques serait l’accumulation de l’acide méthylmalonique ...
 Un facteur précipitant l’apparition ou l’expression des troubles
neurologiques est classiquement décrit. En effet, ces d...
 La carence en B12 peut mettre plusieurs années avant de se révéler.
CLINIQUE
Vingt-six à 66 % des patients développent des complications neurologiques
dont :
 la sclérose combinée de la moelle (SCM)...
Représentée par un syndrome combiné de la moelle, les premiers signes sont ceux du
syndrome cordonal post :
 Paresthésies...
En absence de traitement:
 Les troubles sensitifs subjectifs s’accentuent avec extension proximale des troubles
sensitifs...
En absence de traitement:
 Les troubles sensitifs subjectifs s’accentuent avec extension proximale des troubles
sensitifs...
 les neuropathies représentent
 30 à 50 % de complications neurologiques d’une carence en B12 [Healton et
al., 1991 ;Aar...
 Dans les formes poly névritiques pures, le tableau est celui d’un syndrome sensitivo-
moteur de type périphérique, sur l...
CLINIQUE : Atteinte du SNP
Indépendamment des marqueurs biologiques, ces éléments contextuels face
à une neuropathie sensi...
CLINIQUE : Atteinte du SNP
 L’atteinte dysautonomique n’est pas rare au cours de la carence en B12
puisqu’elle est estimée a` 22 % des cas, inaugura...
 Il s’est démontré aussi que La carence en vitamine B12 est la maladie organique
(physique) associée la plus fréquente ch...
 Atteintes des nerfs crâniens : Des cas de diplopie ou de NORB ont été décrits , BAV
souvent bilatérale, un scotome centr...
CLINIQUE : Autres Manifestations [1]
1: K. Serraj, M. Mecili, E.Andrès ; Signes et symptômes de la carence en vitamine B12...
1-NFS :
• L’anémie n’est présente que dans 75% des cas, classiquement macrocytaire, elle est
normocytaire dans 1/4 des cas...
2- DOSAGE DE LAVIT. B12 :
• Il n’existe pas actuellement de critères biologiques formels pour affirmer le
diagnostic d’une...
Différentes propositions des critères de définition d’une carence enVit. B12 [1]:
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
1:Andrès E,Affen...
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
• Le dosage de l’holotranscobalamine II, fraction active de la vitamine B12,
suivi de celui de l’a...
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
• Contrairement aux idées reçues, un dosage sérique normal de vitamine B12
n’élimine pas une caren...
ETIOLOGIES
ETIOLOGIES
Figure 2
ETIOLOGIES :
1- CARENCE D’APPORT ENVIT B12
 La carence d’apport ou nutritionnelle est rare chez l’adulte bien portant.
• ...
ETIOLOGIES :
2- MAL ABSORPTION DE LAVIT. B12
 Chez l’adulte, les gastrectomies ainsi que les résections
chirurgicales du ...
ETIOLOGIES :
2- MAL ABSORPTION DE LAVIT. B12
 Actuellement, l’étiologie la plus fréquente est représentée probablement
pa...
ETIOLOGIES :
3- MALADIE DE BIERMER
Sur le plan clinique, l’une des particularités de la maladie de Biermer est
d’être asso...
• La recherche des AC anti facteur intrinsèque : sensibilité 50 %,
spécificité > 98 %.
• La recherche des AC anti cellules...
• Le LCR est en règle normal.
• Les potentiels évoqués somesthésiques montrent un allongement
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• L’imagerie du neuro-Biermer n’est pas spécifique.
• Les images typiques de sclérose combinée de la moelle associent un
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• Les signes IRM de sclérose combinée de la moelle peuvent manquer
dans certains cas au début de la maladie.
• L’IRM céréb...
A. Rimbot, R. Juglard, E. Stéphant, C. Bernard, F.Aczel, B.Talarmin, H. Paoletti, C.Artéaga; Sclérose combinée médullaire ...
A. Rimbot, R. Juglard, E. Stéphant, C. Bernard, F.Aczel, B.Talarmin, H. Paoletti, C.Artéaga; Sclérose combinée médullaire ...
ETIOLOGIES :
4- SNDB12PP (60%)
1-Syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses
protéines porteuses « food cobalam...
ETIOLOGIES :
4- SNDB12PP, CARACTÉRISTIQUES [1]
1. * Concentration sérique de vitamine B12 < 200 pg/Ml
2. * Test de Schilli...
ETIOLOGIES :
4- SNDB12PP, CAUSES [1]
Tableau 2
ETIOLOGIES :
5- LES CAUSESTOXIQUES :
 Le protoxyde d’azote utilisé en anesthésie est un agent oxydant
puissant qui oxyde ...
ETIOLOGIES :
6- MALADIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DE LAVIT B12 :
 Déficit en FI dans le cadre de formes juvéniles et f...
ETIOLOGIES :
6- MALADIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DE LAVIT B12 :
 Déficit en transcobalamine II lié à l’absence d’ARNm...
Andrés et al. 2004, 2005 et 2007
DGC DIFFÉRENTIELS :
Devant un tel tableau clinique et des hyper signaux en T2 postéro-
médullaire on évoque:
 une SEP a e...
TRAITEMENT:
 A l’heure actuelle, il n’existe aucune recommandation concernant les
modalités de traitement des complicatio...
TRAITEMENT:
TRAITEMENT:
ÉVOLUTION : sur le plan clinique
 Si diagnostic précoce, leTRT: disparition complète des troubles.
 Si non, l’aggravatio...
ÉVOLUTION : sur le plan clinique
 Généralement, les troubles nerveux commencent à régresser après une
semaine de traiteme...
ÉVOLUTION : sur le plan radiologique
 La réversibilité complète des images est corrélée à une guérison sans
séquelle.
 C...
TSET2: SCM avantTRT TSET2: SCM avantTRT/Vit B12
CONCLUSION :
 Les troubles neurologiques par carence en vitamine B12 sont
polymorphes et peuvent survenir en dehors de to...
CONCLUSION :
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Avitaminose B12 en Neurologie

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Avitaminose B12 en Neurologie

  1. 1. SYNDROME NEURO-ANÉMIQUE DR KHELLAF DR SEMRA MAI 2016 SERVICE DE NEUROLOGIE CHU BENBADIS - CONSTANTINE
  2. 2. PLAN : INTRODUCTION HISTORIQUE PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE EXAMENS COMPLEMENTAIRES ETIOLOGIES DIAGNOSTIQUE DIFFERENTIEL EVOLUTION TRAITEMENT CONCLUSION
  3. 3. INTRODUCTION  le déficit en vitamine B12 (cobalamine) est un désordre fréquent et potentiellement grave.  Il est souvent sous-diagnostiqué en raison de son installation insidieuse et de ses manifestations cliniques souvent frustes ou atypiques [1-3].
  4. 4. INTRODUCTION  La sévérité potentielle de ses complications, notamment hématologiques et neurologiques, rend compte de la nécessité d’une connaissance parfaite par le clinicien des signes et symptômes de cette affection.  Toutefois, il existe de nombreux cas de déficits peu ou pas symptomatiques [2].  Sur le plan neurologique, la sclérose combinée de la moelle est le tableau clinique le plus évocateur de la carence en vitamine B12.
  5. 5. INTRODUCTION  L’anémie pernicieuse est en réalité une cause rare d’hypovitaminose B12, dont le mécanisme est une insuffisance de facteur intrinsèque.  Les causes les plus fréquentes sont des pathologies gastriques, une insuffisance pancréatique exocrine, une pullulation bactérienne, ou la prise de médicaments, qui interfèrent avec la digestion de la vitamine B12, ou encore une atteinte de la muqueuse iléale qui diminue son absorption.
  6. 6. INTRODUCTION  Le traitement de la carence en vitamine B12 est possible par voie orale, quelle qu’en soit la cause, mais il n’a été validé que dans des petites séries.  Le traitement parentéral demeure donc indiqué en cas de troubles neurologiques sévères ou de doutes sur la compliance du patient.
  7. 7. INTRODUCTION  La prévalence de la carence en vitamine B12 est d’environ15–20 % dans la population générale [1] mais varie entre 5 %et 60 % selon la définition utilisée. Elle est plus élevée chez le sujet âgé et/ou institutionnalisé : entre 30 % et 40 % [2]. [1] Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PW, Stabler SP, Allen RH. Prevalenceof cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J ClinNutr 1994;60:2–11. [2] den Elzen WP, van der Weele GM, Gussekloo J, Westendorp RG, AssendelftWJ. Subnormal vitamin B12 concentrations and anaemia in older people:a systematic review. BMC Geriatr 2010;10:42.
  8. 8. HISTORIQUE  L’histoire de la vitamine B12 était toujours attachée à celle de l’anémie pernicieuse (AP).  La littérature médicale du XIXème siècle est caractérisée par des cas étranges et mortels d’anémie d’origine inconnue, caractérisée par des symptômes polymorphes : asthénie, glossite, diarrhée, douleurs abdominales, et une atteinte du système nerveux.
  9. 9. HISTORIQUE  En 1832, Combe a pu caractériser cette maladie comme « anémie pernicieuse » parce qu‘elle semblait plus nocive que les autres anémies et aussi parce qu‘elle n'a pas répondu au traitement habituel.  En 1849, ce type d'anémie a été étudié et décrit dans la littérature médicale par Thomas Addison. Et elle a été appelée ainsi la maladie de Thomas Addison ou anémie pernicieuse d’Addison.
  10. 10. HISTORIQUE  Les troubles neurologiques par carence en vitamine B12 ont été considérés au début comme liés à l’anémie d’où la dénomination de « syndrome neuroanémique » [4].  En 1887, Osler et Gardner ont décrit des signes neurologiques de l’anémie pernicieuse.  Russel en 1900, a pu dresser le tableau complet de sclérose combinée de la moelle [2, 3].
  11. 11. HISTORIQUE  En 1925, George Hoyte Whipple (Rochester) puis Minot, Murphy et William B (Harvard), et suite à l’amélioration des manifestations de la fameuse anémie pernicieuse par une alimentation à base du foie cru, ont émis l'hypothèse que le foie contenait un essentiel de facteur pour le traitement de l'anémie pernicieuse.  Ce facteur inconnu s’est appelé alors « le facteur antipernicieux ». Ce qui leur a valut le prix Noble de médecine en 1934.
  12. 12. HISTORIQUE  Castel a également montré que l'anémie pernicieuse peut être contrôlée par une alimentation à base de muscle de veau incubé dans le suc gastrique normale, bien que ni le muscle de veau ni le suc gastrique seul était effective dans le contrôle de l’anémie.  Ce constat a amené les autres chercheurs à postuler que deux considérations doivent être impliqués : un facteur extrinsèque présent dans les aliments et un facteur intrinsèque présent dans le suc gastrique normal, et c’est l’ensemble des deux facteurs est capable de promouvoir la régénération des globules rouges [4].
  13. 13. HISTORIQUE  En 1948, La découverte de la vitamine B12 a été réalisée indépendamment par différents chercheurs. Rickes, Folkers (Etats Unis) et Smith et Parker (Angleterre) qui ont réussi à isoler à partir du concentré du foie un pigment rouge cristallin qu'ils ont appelé la vitamine B12.  La première thérapie utilisant de la vitamine B12 a été rapporté par West et Reisner un an plus tard.
  14. 14. HISTORIQUE  Les manifestations neurologiques de la maladie de Biermer ont été considérées, à partir de 1940, comme pouvant être isolées et révéler la maladie de Biermer.  Cette atteinte neurologique était attribuée selon White et al à l’intervention de la vitamine B12 dans la réaction d’isomérisation de l’acide méthylmalonique en acide succinique [4].
  15. 15. HISTORIQUE  En 1955, Dorothy Hodgkin (Oxford) a découvert la structure tridimensionnelle de la vitamine B12, pour lequel elle a reçu le Prix Nobel en 1964.  Plus tard, il a été constaté que des concentrés de vitamine B12 hautement actifs pourraient être produits par cultures de certaines bactéries et champignons.  En 1965, docteur Herbert et Sullivan ont montré que de petites doses de vitamine B12, d’ordre de 0,1 microgrammes, peuvent être thérapeutiques et efficace.
  16. 16. HISTORIQUE  En 1980, les apports journaliers recommendés (AJR) en vitamine B12 ont été calculés et établis officiellement à : 2,5 - 3,0 microgrammes pour les adultes et 4,0 microgrammes pour les femmes enceintes et allaitantes [1]. « If it swims, flies, or runs it has vitamin B12… » Dr Herbert
  17. 17. METABOLISME : Apports et Réserves  La vit. B12 ou cobalamine est synthétisée uniquement par des bactéries et provient exclusivement de produits animaliers : Abats - viande (bœuf +++) - Poissons - Œufs - Produits laitiers.  Selon le régime alimentaire, son apport quotidien varie entre 5 et 7 mg pour une dose recommandée de 2 mg/j.
  18. 18. METABOLISME : Apports et Réserves  Cette vitamine est principalement stockée dans le foie et on estime ses réserves entre 2 et 5 mg, ce qui correspond à environ 1000 jours d’apport.  Les conditions de stockage hépatique participent à la difficulté diagnostique du dosage sérique de la cobalamine et expliquent le délai existant entre le déficit d’apport et le début du déficit cellulaire.
  19. 19. METABOLISME : Absorption Deux systèmes distincts contribuent à son absorption intestinale.  Le premier, dépendant du FI, est spécifique et efficace mais saturable : une succession de transports intraluminaux aboutit à la liaison du complexe vit.B12-FI au récepteur de la cellule iléale terminale.  Le second, indépendant du FI, permet l’absorption par diffusion simple de 1% à 5% de la dose ingérée de vit. B12 : il est insuffisant pour apporter à l’organisme la dose quotidienne nécessaire lors d’un régime alimentaire équilibré, mais il est non saturable, ce qui explique la possibilité de la substitution orale.
  20. 20. METABOLISME : Transport Même si la compréhension de la physiologie de la phase sanguine est encore incomplète, on sait que  Trois transporteurs sériques, les transcobalamines (TC I-III), participent à des systèmes de transport parallèles.  Seule la holotranscobalamine II (HoloTC II) semble avoir un rôle physiologiquement important par liaison spécifique à la membrane cellulaire, permettant ainsi l’apport vitaminique aux voies métaboliques cellulaires.  Son dosage sérique est plus précis que celui de la vit. B12 qui lui, quantifie la quantité de cobalamine liée aux trois transporteurs.
  21. 21. METABOLISME : Cytoplasme Dans le cytoplasme: La vit. B12 intervient principalement en tant que coenzyme sous forme méthyl-Cobalamine catalysant l’action de la méthionine synthétase permettant les deux réactions combinées suivantes :  Conversion de l’homocystéine en méthionine  Conversion du méthyl-tétrahydrofolate en tétrahydrofolate (THF) qui pourra être utilisé dans la synthèse des bases puriques et pyrimidiques.
  22. 22. METABOLISME : Cytoplasme Conséquences de la carence en méthyl-Cobalamine:  Blocage de la réplication de l’ADN liée à la diminution du THF  Myélogramme: mégaloblastose, anomalies nucléaires, asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique  Déficit en méthionine  Augmentation de l’homocystéinémie
  23. 23. METABOLISME : Mithochondrie Dans la mithochondrie: sous la forme d’adénosyl-B12 intramitochondriale, elle permet la conversion du propionyl-CoA en méthylmalonyl-CoA et finalement en succinyl-CoA, un métabolite du cycle de l’acide citrique.
  24. 24. METABOLISME : Mitochondrie Conséquences de la carence en 5’ déoxy-adénosylcobalamine  Accumulation d’acide méthylmalonique: • Vomissements, déshydratation, retard staturo-pondéral • Hypotonie, troubles de la conscience, coma • Acidose métabolique, hyperamoniémie, acétonurie, hyperglycémie, hypoglycémie • Anémie, leucopénie, thrombopénie  Déficit en succinyl CoA qui est un intermédiaire du cycle de Krebs
  25. 25. METABOLISME  L’acide méthylmalonique (AMM) et l’HC sont deux marqueurs métaboliques de ces voies, ils augmentent en cas de carence cellulaire en vit. B12.  L’élimination du surplus sérique est rénale. Le taux sérique est modulé par l’utilisation des réserves hépatiques, par un système de réabsorption tubulaire rénale et par un cycle entéro-hépatique.
  26. 26. Figure 1
  27. 27. Les troubles neurologiques observés au cours de la carence en vitamine B12 seraient dus à un trouble de la méthylation des gaines de myéline.  La méthionine qui participe à la formation de la protéine basique de la myéline.  L’hyperhomocystéinémie qui en résulte constitue un facteur de risque cérébrovasculaire indépendant et pourrait être responsable d’accidents cérébraux ischémiques et/ou de troubles cognitifs. PHYSIOPATHOLOGIE
  28. 28.  Un autre mécanisme évoqué dans la genèse de ces troubles neurologiques serait l’accumulation de l’acide méthylmalonique qui est un acide gras toxique pour la myéline. PHYSIOPATHOLOGIE
  29. 29.  Un facteur précipitant l’apparition ou l’expression des troubles neurologiques est classiquement décrit. En effet, ces derniers apparaissent parfois après un traitement substitutif insuffisant ou à la suite d’un traitement par folates.  C’est la théorie du « folate trap » où l’apport de folates mobiliserait les derniers stocks de vitamine B12 en faveur de la lignée hématologique plutôt que neurologique, maintenant ainsi la synthèse des acides nucléiques au détriment de la formation de la méthionine et donc de la myéline. PHYSIOPATHOLOGIE
  30. 30.  La carence en B12 peut mettre plusieurs années avant de se révéler. CLINIQUE
  31. 31. Vingt-six à 66 % des patients développent des complications neurologiques dont :  la sclérose combinée de la moelle (SCM),  les neuropathies  les syndromes démentiels sont les formes les mieux connues [Healton et al., 1991 ; Maamar et al., 2006]. Ces différents syndromes peuvent etre associés chez un meme patient et notamment les SCM et les neuropathies dans environ 50 % des cas [Saperstein et al., 2003). CLINIQUE :
  32. 32. Représentée par un syndrome combiné de la moelle, les premiers signes sont ceux du syndrome cordonal post :  Paresthésies (fourmillements, picotements, engourdissements et douleurs) prédominant aux membres inferieurs et parfois au niveau du tronc et membres supérieurs.  Un signe de Lhermitte.  Une ataxie proprioceptive qui est constante et qui peut être isolée sans anomalie de l’examen objectif.  À l’examen on retrouve des trouble de la sensibilité profonde surtout l’apallésthésie : constante dans 88% des cas CLINIQUE : Atteinte du SNC
  33. 33. En absence de traitement:  Les troubles sensitifs subjectifs s’accentuent avec extension proximale des troubles sensitifs objectifs, et accentuation de l’ataxie.  La survenue d’un syndrome pyramidal qui se manifeste par : • Un déficit moteur des 4 membres • ROT vifs • Un signe de Babinski • Une hypertonie spastique surtout aux membres inferieurs  L’aréflexie tendineuse, limitée aux achilléens ou touchant aussi les rotuliens, est un signe inconstant mais fréquent, indiquant la participation des fibres périphériques au processus pathologique. CLINIQUE : Atteinte du SNC
  34. 34. En absence de traitement:  Les troubles sensitifs subjectifs s’accentuent avec extension proximale des troubles sensitifs objectifs, et accentuation de l’ataxie.  La survenue d’un syndrome pyramidal qui se manifeste par : • Un déficit moteur des 4 membres • ROT vifs • Un signe de Babinski • Une hypertonie spastique surtout aux membres inferieurs  L’aréflexie tendineuse, limitée aux achilléens ou touchant aussi les rotuliens, est un signe inconstant mais fréquent, indiquant la participation des fibres périphériques au processus pathologique. CLINIQUE : Atteinte du SNC
  35. 35.  les neuropathies représentent  30 à 50 % de complications neurologiques d’une carence en B12 [Healton et al., 1991 ;Aaron et al., 2005 ; Puri et al., 2005 ; Maamar et al., 2006]  6 à 8 % des cas dans des études de cohortes toutes causes de neuropathies confondues [Saperstein et al., 2003 ; Nardin et al., 2007].  Il s’agit principalement de neuropathies sensitives, modérées, non ataxiantes, symétriques et longueur dépendantes. Le début peut être insidieux mais il est le plus souvent aigu ou sub-aigu. CLINIQUE : Atteinte du SNP 30 À 50%
  36. 36.  Dans les formes poly névritiques pures, le tableau est celui d’un syndrome sensitivo- moteur de type périphérique, sur le plan électrique c’est une polyneuropathie axonale, rarement démyélinisante ou mixte.  Les signes restent habituellement dominés par les paresthésies, les troubles de la sensibilité profonde.  Il est probable qu’une partie des symptômes attribués classiquement à la dégénérescence combinée de la moelle soit mise au compte de la neuropathie périphérique associée (Trb. sensibilité superficielle dans 25% des cas) CLINIQUE : Atteinte du SNP
  37. 37. CLINIQUE : Atteinte du SNP Indépendamment des marqueurs biologiques, ces éléments contextuels face à une neuropathie sensitive d’installation aigue¨ ou sub-aigue¨ doivent donc faire évoquer une carence en B12 afin de débuter au plus tot un traitement substitutif, qui, en cas d’efficacité sera l’argument le plus fort en faveur de cette hypothèse.
  38. 38. CLINIQUE : Atteinte du SNP
  39. 39.  L’atteinte dysautonomique n’est pas rare au cours de la carence en B12 puisqu’elle est estimée a` 22 % des cas, inaugurale 1 fois sur 2 [*]  Il s’agit principalement d’une hypotension artérielle orthostatique ou de troubles génitosphinctériens [*] * : El Otmani H, Moutaouakil F, Midafi N, Moudden M, Gam I, Hakim K, et al. Cobalamin deficiency: neurological aspects in 27 cases. Rev Neurol (Paris) 2009;165(3):263–7. CLINIQUE : Atteinte du SNA
  40. 40.  Il s’est démontré aussi que La carence en vitamine B12 est la maladie organique (physique) associée la plus fréquente chez les patients atteint de démense. Entre 29% et 47% des patients atteints de démense (l’Alzheimer en particulier), présentent des taux sériques bas de vitamine B12.  En France l’ANAES (agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé) recommande le dosage de la vitamine B12 dans le bilan de l’Alzheimer. D’autres auteurs proposent d’étendre ces recommandations au bilan de tous les démenses. CLINIQUE : Autres signes neurologiques
  41. 41.  Atteintes des nerfs crâniens : Des cas de diplopie ou de NORB ont été décrits , BAV souvent bilatérale, un scotome central et, tardivement, un aspect atrophique de la papille.  Des troubles psychiatriques à type d’instabilité de l’humeur, d’hallucination, d’agressivité, modification du caractère, ralentissement intellectuel, difficultés mnésiques ont été rapportés.  Des AVC et athérosclérose (hyperhomocystéinémie), syndromes parkinsoniens, dépression, épilepsie, troubles du sommeil. CLINIQUE : Autres signes neurologiques
  42. 42. CLINIQUE : Autres Manifestations [1] 1: K. Serraj, M. Mecili, E.Andrès ; Signes et symptômes de la carence en vitamine B12 : revue critique de la littérature. mt, vol. 16, n° 1, janvier-février-mars 2010
  43. 43. 1-NFS : • L’anémie n’est présente que dans 75% des cas, classiquement macrocytaire, elle est normocytaire dans 1/4 des cas. • Plus les anomalies sanguines sont marquées, moins on observe d’atteinte nerveuse, et inversement quand le tableau neurologique est prédominant et riche, les signes sanguins font souvent défaut. • La numération des GB et des plaquettes est normale, mais on peut observer une hyper segmentation des PNN. EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
  44. 44. 2- DOSAGE DE LAVIT. B12 : • Il n’existe pas actuellement de critères biologiques formels pour affirmer le diagnostic d’une carence en vitamine B12. EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
  45. 45. Différentes propositions des critères de définition d’une carence enVit. B12 [1]: EXAMENS COMPLÉMENTAIRES 1:Andrès E,Affenberger S,Vinzio S, Noel E, Kaltenbach G, Schlienger JL. Carences en vitamine B12 chez l’adulte : étiologies, manifestations cliniques et traitement. Rev Med Interne 2005 ; 26 : 938-46.
  46. 46. EXAMENS COMPLÉMENTAIRES • Le dosage de l’holotranscobalamine II, fraction active de la vitamine B12, suivi de celui de l’acide méthyle-malonique seraient, pour certains auteurs, les index les plus précoces et sensibles d’une carence en vitamine B12.
  47. 47. EXAMENS COMPLÉMENTAIRES • Contrairement aux idées reçues, un dosage sérique normal de vitamine B12 n’élimine pas une carence cellulaire. En effet, 54 % des patients carencés en B12 car répondeurs cliniquement et biologiquement a` la substitution en B12 ont un dosage préthérapeutique en B12 normal [*]. • Les métabolites cellulaires de la B12, l’homocystéinémie et l’acide méthyl- malonique sérique peuvent aussi être pris à défaut car ils sont normaux dans respectivement 50 et 25 % des cas [*]. • Ainsi, si l’on se limite aux marqueurs biologiques, 63 % des patients répondeurs ne seraient pas traités [*] * : Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005;105(3):978–85.
  48. 48. ETIOLOGIES
  49. 49. ETIOLOGIES Figure 2
  50. 50. ETIOLOGIES : 1- CARENCE D’APPORT ENVIT B12  La carence d’apport ou nutritionnelle est rare chez l’adulte bien portant. • régime d’exclusion stricte de type végétarien • chez des sujets déjà dénutris • les personnes âgées.  La supplémentation en vitamine C a été rapportée comme susceptible d’induire un déficit en cobalamine par inactivation de celle-ci.
  51. 51. ETIOLOGIES : 2- MAL ABSORPTION DE LAVIT. B12  Chez l’adulte, les gastrectomies ainsi que les résections chirurgicales du grêle terminal sont des étiologies classiques mais finalement rares de malabsorption de la B12.  Parmi les autres causes de malabsorption des cobalamines, plus rarement rencontrées citons : La maladie de Crohn, les lymphomes, la tuberculose, l’amylose, la sclérodermie... voire la maladie cœliaque ; la prise de colchicine ou de cholestyramine.
  52. 52. ETIOLOGIES : 2- MAL ABSORPTION DE LAVIT. B12  Actuellement, l’étiologie la plus fréquente est représentée probablement par les déficits de la fonction exocrine du pancréas suite à une pancréatite chronique (habituellement alcoolique) ou à une pancréatectomie.
  53. 53. ETIOLOGIES : 3- MALADIE DE BIERMER Sur le plan clinique, l’une des particularités de la maladie de Biermer est d’être associée à de nombreux désordres auto-immuns:  vitiligo,  dysthyroïdies,  maladie d’Addison,  syndrome de Sjögren...  D’exceptionnelles associations avec des hépatites chroniques C (traitées par interféron alpha),  des déficits immunitaires communs variables ont également été rapportées.
  54. 54. • La recherche des AC anti facteur intrinsèque : sensibilité 50 %, spécificité > 98 %. • La recherche des AC anti cellules pariétales gastriques : moins spécifiques (50 %), mais plus sensibles (> 90 %). • Le test de Schilling ou le chimisme gastrique : Ne sont plus préconisés pour le diagnostic de maladie de Biermer, l’intérêt du myélogramme reste discuté. • La fibroscopie gastrique : Demeure indiquée une fois le diagnostic établi. Elle sert d’examen de référence pour le suivi systématique ultérieur, étant donne la possible complication avec une néoplasie. ETIOLOGIES : 3- MALADIE DE BIERMER ; Examens de Diagnostic
  55. 55. • Le LCR est en règle normal. • Les potentiels évoqués somesthésiques montrent un allongement du temps de conduction centrale au niveau médullaire, en particulier cervical. • L’électromyogramme est altéré en cas d’atteinte périphérique associée à l’atteinte centrale. ETIOLOGIES : 3- MALADIE DE BIERMER ; Examens de Diagnostic
  56. 56. • L’imagerie du neuro-Biermer n’est pas spécifique. • Les images typiques de sclérose combinée de la moelle associent un élargissement du cordon médullaire et un hyper signalT2 étagé des cordons postérieurs le plus souvent cervical et de forme longitudinale et plus rarement multifocal. • L’existence d’une prise de contraste est possible. ETIOLOGIES : 3- MALADIE DE BIERMER ; Imagerie
  57. 57. • Les signes IRM de sclérose combinée de la moelle peuvent manquer dans certains cas au début de la maladie. • L’IRM cérébrale dans les cas de neuro-Biermer associe a une démence peut montrer, des images de leuco encéphalopathie diffuse, toutefois totalement aspécifiques ETIOLOGIES : 3- MALADIE DE BIERMER ; Imagerie
  58. 58. A. Rimbot, R. Juglard, E. Stéphant, C. Bernard, F.Aczel, B.Talarmin, H. Paoletti, C.Artéaga; Sclérose combinée médullaire : apport de l’IRM. Journal de Radiologie,Volume 85, Issue 3, Pages 271-343 (March 2004) Pages 326-328 MALADIE DE BIERMER ; Imagerie
  59. 59. A. Rimbot, R. Juglard, E. Stéphant, C. Bernard, F.Aczel, B.Talarmin, H. Paoletti, C.Artéaga; Sclérose combinée médullaire : apport de l’IRM. Journal de Radiologie,Volume 85, Issue 3, Pages 271-343 (March 2004) Pages 326-328 MALADIE DE BIERMER ; Imagerie
  60. 60. ETIOLOGIES : 4- SNDB12PP (60%) 1-Syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses « food cobalamine malabsorption » : Caractérisé par une incapacité à libérer la B12 des protéines alimentaires et/ou des protéines intestinales de transport, notamment en cas d’hypochlorhydrie alors que l’absorption de la B12 « non liée » est normale.
  61. 61. ETIOLOGIES : 4- SNDB12PP, CARACTÉRISTIQUES [1] 1. * Concentration sérique de vitamine B12 < 200 pg/Ml 2. * Test de Schilling standard (avec de la cyanocobalamine libre marquée au cobalt-58) normal ou test de Schilling « modifié » (utilisant de la vitamine B12 radioactive liée à des protéines alimentaires) anormal 3. * Pas de carence nutritionnelle en vitamine B12 (apport > 2 μg par jour) 4. Existence d’un facteur prédisposant à la carence en vitamine B12 : • gastrite atrophique, infection chronique à Helicobacter pylori, gastrectomie, by-pass gastrique ; • insuffisance pancréatique exocrine (éthylisme...) ; • éthylisme chronique ; • prise d’anti-acides (antihistaminiques 2 ou inhibiteurs de la pompe à protons) ou de biguanides (metformine) ; • pullulation microbienne, sida ; • Sjögren, sclérodermie ; • « Idiopathique » : lié à l’âge ou au déficit congénital homozygote en haptocorrine. * Présence nécessaire. 1: Andrès E, Perrin AE, Demangeat C, et al.The syndrome of food-cobalamin malabsorption revisited in a department of internal medecin.A monocentric cohort study of 80 patients. Eur J Intern Med 2003;14:221-6.
  62. 62. ETIOLOGIES : 4- SNDB12PP, CAUSES [1] Tableau 2
  63. 63. ETIOLOGIES : 5- LES CAUSESTOXIQUES :  Le protoxyde d’azote utilisé en anesthésie est un agent oxydant puissant qui oxyde de façon irréversible l’atome de cobalt de la vitamine B12, ce qui rend la méthyl-cobalamine inactive.  La conversion de l’homocystéine en méthionine est ainsi inhibée.  Chez les patients avec une réserve limite de vitamine B12, une brève exposition au protoxyde d’azote est suffisante pour déclencher l’apparition d’une carence en vitamine B12.
  64. 64. ETIOLOGIES : 6- MALADIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DE LAVIT B12 :  Déficit en FI dans le cadre de formes juvéniles et familiales de la maladie de Biermer.  Déficit en cubiline comme dans la maladie d’Imerslund-Gräsbeck de transmission AR, s’accompagne d’un défaut sélectif de l’absorption de la B12 et d’une protéinurie tubulaire par défaut d’expression du récepteur (cubuline) et d’un cofacteur produit du gène AMN à la surface de l’entérocyte et du tubule rénal par anomalie de structure.
  65. 65. ETIOLOGIES : 6- MALADIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DE LAVIT B12 :  Déficit en transcobalamine II lié à l’absence d’ARNm et de la protéine (le gène étant normal).  Exceptionnellement des déficits en enzymes intracellulaires participant à la biosynthèse des formes actives des cobalamines : adénosyl- et méthyl-cobalamine.  Notons que ces déficits sont de révélation néonatale et ne concernent habituellement pas les adultes.
  66. 66. Andrés et al. 2004, 2005 et 2007
  67. 67. DGC DIFFÉRENTIELS : Devant un tel tableau clinique et des hyper signaux en T2 postéro- médullaire on évoque:  une SEP a expression clinique purement médullaire  une neuro-myélite optique de Devic  une myélite infectieuse  une CML ?
  68. 68. TRAITEMENT:  A l’heure actuelle, il n’existe aucune recommandation concernant les modalités de traitement des complications neurologiques par carence en B12.  Deux mille microgrammes par voie orale sont aussi efficaces qu’un microgramme par voie intramusculaire, meme dans la maladie de Biermer [1].  La majorité des patients répondent dans les 3 mois de substitution par voie orale [2], le risque de séquelles dépendant du délai d’introduction de la vitaminothérapie. 1: Vidal-Alaball et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD004655. 2: J. Franques, S. Gazzola ; Neuropathies métaboliques et carentielles : mise au point sur le diabète, les carences en vitamine B12 et les carences en cuivre. Rev, neurol. 169 (2013) 991–996
  69. 69. TRAITEMENT:
  70. 70. TRAITEMENT:
  71. 71. ÉVOLUTION : sur le plan clinique  Si diagnostic précoce, leTRT: disparition complète des troubles.  Si non, l’aggravation se poursuit de façon plus ou moins régulière vers un tableau de paraplégie flasque avec troubles sphinctériens et atteinte grave des divers modes de sensibilité.
  72. 72. ÉVOLUTION : sur le plan clinique  Généralement, les troubles nerveux commencent à régresser après une semaine de traitement.  L’amélioration est optimale après 2 à 3 mois. Parfois, l’état de certains patients s’améliore jusqu’à 12 mois, voire 3 ans.  En cas d’anémie associée au syndrome neurologique, la récupération nerveuse est moins bonne.
  73. 73. ÉVOLUTION : sur le plan radiologique  La réversibilité complète des images est corrélée à une guérison sans séquelle.  Cependant au stade trop tardif de dégénérescence axonale et de gliose, les lésions sont irréversibles : il persiste alors des anomalies en imagerie et des séquelles neurologiques.
  74. 74. TSET2: SCM avantTRT TSET2: SCM avantTRT/Vit B12
  75. 75. CONCLUSION :  Les troubles neurologiques par carence en vitamine B12 sont polymorphes et peuvent survenir en dehors de tout contexte hématologique.  De ce fait et indépendamment de l’étiologie, le dosage de la vitamine B12, mais aussi des marqueurs précoces comme l’homocysteine et l’acide méthyle-malonique doivent être systématiques, voire répètes devant tout signe clinique compatible, ce malgré l’absence d’anémie ou de macocytose.
  76. 76. CONCLUSION :  Cette recherche doit d’autant plus être motivée lorsque l’ordonnance des patients mentionne une substitution en folates sans substitution en vitamine B12 car responsable alors d’un piège folique. En effet, le retard diagnostique et ainsi de substitution vitaminique est le principal facteur pronostique de cette maladie « bénigne » dont la prévalence est probablement sous-estimée.
  77. 77. ‫ا‬ ً ‫شكر‬

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