SlideShare une entreprise Scribd logo
1  sur  138
Télécharger pour lire hors ligne
Bien que la sclérose en plaques (SEP) ait
été décrite pour la première fois au XIXe siècle,
la physiopathologie de cette maladie reste
encore obscure. Il s’agit d’une maladie
chronique inflammatoire démyélinisante et
dégénerative du système nerveux central (SNC)
entraînant un handicap parfois sévère.
Les symptômes de la maladie sont très
variables, et se traduisent généralement par des
atteintes motrices, sensorielles, visuelles ou
même cognitives .
Sur le plan physiopathologique, la maladie
se caractérise par l’apparition de plaques de
démyélinisation au sein de la substance blanche,
responsables d’une altération de la conduction
nerveuse.
Une dégénérescence axonale peut aussi
survenir de manière secondaire.
Ces plaques sont caractérisées par la
présence d’un infiltrat de cellules immunitaires
essentiellement composé de macrophages et dans
une moindre mesure de lymphocytes T (LT).
À ce jour, l’étiologie de la maladie reste
indéterminée, mais la SEP est considérée comme
une maladie multifactorielle, résultant de la
conjonction
de
facteurs
génétiques
et
environnementaux.
Il est important de décrire ces facteurs en
prenant soin de donner quelques clés pour
répondre aux questions que se posent
fréquemment les patients.
Enfin la description des bases immunitaires
de cette maladie est capitale afin de mieux
comprendre les mécanismes d’actions des
différentes thérapeutiques ayant une Autorisation
de Mise sur le Marché (AMM).
La SEP est une maladie complexe dont
l’origine reste mysterieuse malgré le travail
important réalisé et l’exposition des techniques
d’immunologie, de biologie cellulaire et de
génétique. L’étude anatomo-pathologique des
lésion de SEP est essentielle pour mieux
comprendre la physiopathologie de la maladie,
meme si les premieres descriptions de Charcot au
XIXe siecle sont toujours valides.
La définition classique d’une maladie
démyélinisante est la présence d’une atteinte de
la myéline avec une préservation relative des
axones, au contraire de la dégénérescence
wallérienne où l’atteinte primitive est axonale
avec une démyélinisation secondaire.
Les catégories habituelles de lésions
observées dans le parenchyme cérébral des
patients sont les suivante:
- Lésions aigues - actives
- Lésions chroniques - actives
- Lésions chroniques - inactives

Cette classification n’a pas de rapport avec
la clinique, on peut donc observer des lésions
aigues chez des patients ayant une forme
progressive et vice versa.
A. IRM en coupe axiale, pondération T2, montrant une lésion
étendue en hyper signal de la protubérance et du pédoncule
cérébelleux moyen gauche.
B. Aspect neuropathologique de la même lésion après
coloration au Bodian Luxol.
Photographie: J.M. Vallat
C. Au centre de la lésion, on ne distingue que quelques
gaines de myéline marquées en bleu
D. A distance de la lésion, les internoeuds myélinisés sont
présents en abondance.
Photographie: J.M. Vallat
Les infiltrats cellulaires autours des vaisseaux de petit
calibre de la substance blanche profonde sont polymorphes
mais dominées par les lymphocytes T. En A et B, on visualise
des infiltrats de lymphocytes T CD4 et CD8 respectivement.
Photographie: J.M. Vallat
C. Quelques lymphocytes B sont visibles au sein de cet
infiltrat périvasculaire.
D. De nombreux macrophages sont présents autour de ce
vaisseau. Les immunomarquages ont été réalisés sur un
fragement biopsique d’une patiente ayant présenté une SEP
de forme pseudo- tumorale.
Photographie: J.M. Vallat
Assez récemment, Lucchinetti et al 2000, on
décrit une importante collection de cas de lésions
aigues de SEP. En fonction de leurs observations, à
l’aide de marquages immuno-histochimiques
spécifiques, ils ont pu classer les lésions observées
en quatre profils, permettant de réinterpréter la
pathogénie de la démyélinisation.
Cette étude a permis de proposer une tentative de
corrélation anatomo clinique, en différenciant
globalement quatre sous groupes de lésions
(Tableau ), en fonction du type d’inflammation,
par exemple de la prédominance de lymphocytes T
et de macrophages (type I), de lymphocytes B et
de complément (type II) ou d’anomalies
démyélinisantes
prédominantes
et
caractéristiques (types III et IV).
Le type I serait associé aux formes typiquement
rémittentes.
Le type II a été rapporté dans la neuromyélite
optique de Devic, qui s’accompagne fréquemment
de stigmates d’autoimmunité systémique et de
l’absence
de
synthèse
intrathécale
d’immunoglobuline.
Le type III a été décrit dans la sclérose
concentrique de Balo.
Enfin, le type IV serait associé à certaines formes
progressives. Les corrélations anatomocliniques de
cette classification ne sont qu’hypothétiques pour
l’instant.
Devic, Marburg
Les premiers arguments impliquant le
système immunitaire dans le développement de la
SEP proviennent des modèles animaux
d’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE).
1- l’injection d’extraits de cerveaux de lapin chez
le singe est suivie, chez certains sujets, par une
infiltration de cellules immunitaires et par une
démyélinisation périvasculaire dans le SNC
ressemblant à ce qui est observé dans la maladie
humaine.
2-

Cette EAE peut être induite activement, par
injection d’épitopes de la myéline ou passivement,
par injection de LT réactifs contre ces mêmes
épitopes.
3- D’autres arguments forts étayant le rôle de
l’auto-immunité dans le développement de la SEP
proviennent des études neuropathologiques,
génétiques et immunologiques, mais aussi de
l’utilisation de molécules immunomodulatrices
comme traitement de la maladie.
Sur les dix dernières années, la
physiopathologie de la SEP a connu des progrès
qui n’avaient jamais été réalisés auparavant.
Il faut retenir que la plupart des cellules
de la cascade immunitaire peuvent être
impliquées dans cette maladie. Il n’en reste pas
moins qu’il existe des acteurs majeurs, tels les
lymphocytes T CD4, T régulateurs, les
lymphocytes B, les lymphocytes T CD8 ou les
macrophages.
L’implication des LT dans la SEP est depuis
longtemps suggérée par les données
scientifiques obtenues aussi bien chez l’homme
que dans le modèle animal de la maladie.
En effet, ces cellules sont présentes au
sein des lésions de SEP avec une répartition
oligoclonale évoquant une sélection antigènedépendante.
- La SEP est classiquement considérée comme

une maladie médiée principalement par les LT
CD4+, notamment grâce aux études sur l’EAE
- La découverte de gènes de susceptibilité pour
la SEP a aussi conforté le rôle de ces cellules.
En effet, certains variant du CMH-II ont été
fortement associés à la maladie, en particulier

HLADRB1*1501
- Dans l’EAE, l’immunisation active par des

épitopes de la myéline entraîne la mise en place
d’une réponse immune médiée par les LT CD4+
Th1, comme en témoigne notamment la
présence d’interféron-γ (IFNγ) dans les lésions.
- Chez l’homme, il a été montré que
l’augmentation de l’activité de la maladie était
corrélée à une augmentation d’expression
d’IFNγ et d’interleukine 12 (IL-12) dans le SNC et
le liquide céphalorachidien (LCR) de patients
- De plus, l’administration d’IFNγ exacerbe la

maladie . Cette cytokine est probablement
directement impliquée dans la pathologie en
induisant l’apoptose des oligodendrocytes
humains.
- Dans les années 1990, certaines observations
ont suggéré que les LT Th1 n’étaient peut-être
pas la seule sous-population de LT CD4+
impliquée dans la maladie;
- Chez l’homme, le nombre de cellules exprimant
l’ARN messager de l’IL-17 est augmenté dans le
sang des patients par rapport aux témoins.
- Il existe aussi une corrélation positive entre le
nombre de ces cellules et l’activité clinique de la
maladie
- Au niveau anatomopathologique, la quantité
de LT producteurs d’IL-17 est augmentée dans le
cerveau des patients par rapport aux témoins,
et plus particulièrement dans les lésions actives
ou en bordure des lésions chroniques actives
(80 % des LT produisent de IL-17, contre 20 % dans les
lésions inactives)
- Un autre argument pour l’implication des Th17
vient des traitements utilisés couramment dans
la SEP. Ainsi, le fingolimod entraînerait une
baisse des Th17 circulants et l’IFNβ augmenterait
l’apoptose des Th17
Fig. 1. Différenciation des LT CD4+ naïfs en lymphocytes T (LT) helper. Les LT CD4+ naïfs se
différencient en différentes sous-populations helper sous l’action de cytokines et de facteurs
de transcription particuliers. Ils sécrètent ensuite des cytokines effectrices propres à chaque
sous-population. Dans la sclérose en plaques, les LT CD4+ Th1 et Th17 sont les acteurs les plus
décrits. Les facteurs de transcription sont en italique.
La complexité des interactions entre LT Th1 et
Th17, ainsi que leur implication respective dans
la physiopathologie de la maladie reste encore
peu claire et nécessite de poursuivre les
investigations.
Néanmoins, les traitements déplétants les LT
CD4+ n’ont pas amélioré la maladie, suggérant
l’implication d’autres populations cellulaires
dans le développement de la SEP
- Les LT CD8+, par leurs effets cytotoxiques,
semblent mieux armés que les LT CD4+ pour
induire directement des lésions au sein du SNC.
- Chez l’homme, les LT CD8+ sont retrouvés au
sein des lésions de SEP en plus grande
proportion que les CD4+ . Ces LT CD8+ infiltrants
ont une répartition oligoclonale, et les mêmes
clones peuvent être retrouvés dans différents
endroits du cerveau
- Ces informations évoquent une sélection
dépendante de l’antigène (Ag) et suggèrent
fortement que ces clones CD8+ sont impliqués
dans la maladie. Des CD8+ oligoclonaux sont
aussi retrouvés dans le LCR de patients SEP
- Il semble que l’activité cytotoxique des LT CD8+
contre la MBP soit augmentée chez les
patients SEP.
- Les dernières études pangénomiques ont
permis de montrer que certains variants du
CMH-I conféraient un effet protecteur
indépendant.
Au sein du SNC, les astrocytes et les
oligodendrocytes expriment le CMH-I, ainsi que
les neurones, au moins en conditions
d’inflammation, ce qui en fait des cibles
potentielles pour la lyse par les LT CD8+
Bien que longtemps sous-estimé, le rôle
des lymphocytes B (LB) et des anticorps dans la
physiopathologie de la SEP est de plus en plus
reconnu.
1- L’un des premiers arguments est la présence
de bandes oligoclonales d’immuno-globulines
(Ig) dans le LCR de plus de 95 % des patients.
2- présents dans les lésions actives et aux
marges des chroniques actives, mais très peu
dans les inactives
3- Présence de follicules ectopiques B dans les
méninges de 41% des patients atteints de SEP de
forme secondairement progressive, corrélée
avec des dommages tissulaires plus sévères du
SNC.
5- Ces follicules se sont avérés tout comme les
lésions actives; des sites de réactivation du virus
de l’EBV, suggérant donc leur implication dans la
physiopathologie de la maladie.
6- Le traitement par rituximab (anticorps
monoclonal anti-CD20), qui déplète les LB,
permet de réduire les lésions inflammatoires
décelées par l’IRM ainsi que les poussées chez les
patients atteints de SEP de forme rémittente.
En dehors de la production d’anticorps via
leur différenciation en plasmocytes, les LB
remplissent en effet des fonctions qui entrent
certainement en jeu dans la physiopathologie de
la SEP :
1- Ils peuvent par exemple présenter des
antigènes aux LT. des LB mémoires de patients
pouvaient entraîner une prolifération et une
production d’IFNγ par les LT CD4+ en réponse a
une stimulation par antigènes de la myéline.
2- Ils peuvent aussi produire des cytokines et
chémokines, modulant ainsi la réponse et le
recrutement des LT .
3- L’effet thérapeutique du rituximab passe
certainement par un effet sur les fonctions des
LB. En effet, les taux d’anticorps sont inchangés
sous ce traitement alors qu’une baisse de
l’activité pro-inflammatoire des LT Th1 et Th17
est observée.
La présence de LT autoréactifs chez les
témoins
sains suggère
l’existence
de
mécanismes contrôlant leur possible action
délétère.
Ainsi, l’action de cellules suppressives,
telles que les LT ou LB régulateurs, peut être
centrale dans le développement ou non de la
maladie.
- Les lymphocytes T régulateurs (Treg), naturels
(nTregs) sont des LT CD4+ issus du thymus, et
caractérisés par l’expression du marqueur
extracellulaire CD25 et du facteur de
transcription FoxP3.
- Dans le modèle EAE, des études ont montré que
ces
cellules
pouvaient
contrôler
le
développement et la sévérité de l’EAE .
De plus, il a été montré in vivo et in vitro
que l’action suppressive des Tregs était en partie
médiée par l’IL-10.
- Les LB régulateurs (Bregs) : l’action est médiée
par la production d’IL-10. Depuis la découverte
que les souris EAE déficientes en LB n’entraient
pas en rémission, différentes études ont
impliqué les Bregs dans l’EAE par des
mécanismes dépendants de l’IL-10.
En effet, les souris déficientes pour l’IL-10
seulement dans le compartiment des LB ont une
maladie aggravée. Le transfert adoptif de LB IL10+/+ restaure la rémission, ce qui n’est pas le
cas après transfert de LB IL-10−/− .
Bien que la littérature soit abondante
concernant
l’implication
de
l’immunité
adaptative dans la SEP, quelques grandes
questions restent encore en suspend.
Répondre à ces questions permettra de
faire de grandes avancées dans la
compréhension de la physiopathologie de la
maladie.
* Quels sont les autoantigènes impliqués ?
* Comment et pourquoi les lymphocytes T
autoréactifs en périphérie s’activent-ils et
deviennent-ils pathogènes ?

* Comment les cellules immunitaires migrentelles à travers la barrière hématoencéphalique ?
* Quelles sont les cellules qui migrent en
premier ?
Les nombreuses données concernant
l’implication des différents acteurs de
l’immunité dans la physiopathologie de la SEP
ont permis de mettre en place (04) Quatre
différentes hypothèses mécanistiques pour
expliquer le déclenchement de la maladie.
Ces différentes hypothèses ont l’avantage
d’essayer
de
relier
les
données
neuropathologiques, génétiques, épidémiologiques et immunologiques collectées chez
l’homme et chez l’animal.
La théorie qui a dominé la connaissance
sur la SEP durant les dernières décennies est
celle impliquant des LT Th1 autoréactifs qui
seraient activés en périphérie par mimétisme
moléculaire suite à la présentation d’épitopes de
l’EBV proches de ceux de la myéline.
Cette activation leur permettrait ensuite
de migrer à travers la BHE, par des mécanismes
de migration spécifique encore mal décrits, et de
rejoindre le SNC au sein duquel ils exerceraient
une action délétère avec création d’un
environnement inflammatoire et recrutement
d’autres cellules du système immunitaire.
La deuxième hypothèse se base sur un
défaut de régulation existant chez les patients
SEP. l’activation en périphérie des LT par
mimétisme moléculaire avec l’EBV n’est pas
contenue par la régulation . Une première vague
de migration dans le SNC mettrait alors en jeu
des LT Th17 qui entreraient par les plexus
choroïdes de fac¸ on dépendante de CCR6, et qui,
après activation des cellules endothéliales,
permettraient l’entrée d’autres LT Th17 et Th1 au
sein du SNC.
La
troisième
hypothèse
proposée
récemment implique les LT CD8+, et a l’avantage
de lier la génétique, l’environnement, et le
système immunitaire. Dans cette hypothèse,
l’infection à EBV serait mal contrôlée par les LT
CD8+ des patients à cause d’un déficit
fonctionnel d’origine génétique. Le virus
pourrait alors infecter les cellules endothéliales
de la BHE, entraînant une perméabilisation
de la barrière.
Des LB autoréactifs et infectés par l’EBV
pourraient alors gagner le parenchyme cérébral
et y survivre. Ils seraient alors responsables de la
survie de LT autoréactifs en apportant des
signaux de costimulation et présenteraient des
autoantigènes à ces LT autoréactifs médiant
ainsi les dommages et entretenant la réaction
inflammatoire locale. Cela entraînerait aussi la
génération de follicules lymphoïdes ectopiques
au sein du SNC
La dernière hypothèse ne fait intervenir le
système immunitaire qu’en second, la
physiopathologie de la maladie s’expliquant
alors par une dégénérescence primaire des
oligodendrocytes par des mécanismes inconnus,
menant à un relargage de peptides de la myéline
en périphérie puis à une activation du système
immunitaire entretenant ensuite les dommages.
Un des arguments probablement majeur
du rôle de l’immunité dans la physiopathologie
de la SEP est l’efficacité des thérapeutiques a
visée immunologique, que ce soit dans le cadre
du traitement de la poussée avec les corticoïdes
a forte dose, ou dans le cadre de l’utilisation de
traitements de fond a visée anti inflammatoire
comme les agents immuno-modulateurs,
immunosuppresseurs
ou
les
anticorps
monoclonaux.
Cependant, force est de constater que
tous ces traitements, quels qu’ils soient, ont une
éfficacité essentiellement sur la phase
inflammatoire de la maladie, mais peu sur la
phase de progression.
méthylprednisolone IV a forte
dose, permet de réduire la réponse inflammatoire du
système immunitaire par différents effets:
- Inhibition de la prolifération lymphocytaire
- Baisse du taux de Lymph T helper circulants
- Baisse du taux de monocytes et des eosinophiles
- Inhibe la synthèse de prostaglandine et de
leucotriènes
- Inhibe l’expression du CMH II a la surface des
macrophages
Mode d’action de l’interféron béta, du copolymère
(acetate de glatiramere) et du natalizumab sur
l’immunologie de la SEP (de gauche à droite).
Modes d’action des nouvelles thérapeutiques utilisées ou évaluées dans la SEP,
d’apres Barten et al
Savoir si la SEP est ou non une maladie
génétique dépend du sens donné au terme
« maladie génétique ». Il est clair que la SEP
n’est pas génétiquement déterminée à la
naissance (ni par la mutation d’un gène, ni
même par une combinaison donnée de facteurs
génétiques ) comme en atteste un taux de
concordance modeste chez les jumeaux
monozygotes.
Par ailleurs, et malgré l’observation de
quelques familles comportant de nombreux cas,
il ne semble pas non plus qu’un sous groupe de
malades puisse être totalement déterminé
génétiquement.
Il existe au contraire un faisceau
d’arguments pour dire que le(s) processus
pathogénique(s) implique(nt) à la fois des
facteurs
génétiques
et
des
facteurs
d’environnement.
la hiérarchie de leurs rôles respectifs dans
ce(s) processus est, à ce jours, inconnue et leur
importance relative n’est pas mesurable, sauf à
faire de simples hypothèses simplificatrices.
Il est très important de préciser, ici, la
différence entre la susceptibilité génétique et les
mutations génétiques responsables des
maladies mendéliennes héréditaires. Il est
fréquent, en effet, de considérer comme
synonyme: génétique et hérédité.
Le mot génétique correspond à l’influence
des gènes dans une maladie. Le mot héréditaire
correspond au fait qu’une maladie se transmette
dans une famille de génération en génération.
Il est intéressant de noter l’existence de familles comportant un très
grand nombre de malades, ces familles laissent a penser que certains cas sont
dus a la simple mutation d’un gêne (déterminisme mendélien). Ces sousentités mendéliennes existent en effets dans d’autres maladies neurologiques
(épilepsie, Parkinson, maladie d’Alzheimer). Cependant, les analyses de liaison
menées sur ces familles n’ont pas conforté une telle hypothèse.
Une famille multi générationnelle avec SEP observée sur les iles Féroé
L’implication de facteurs génétique dans
la physiopathologie de la SEP est suggérée par
l’augmentation du risque observé chez les
apparentés des malades comparé au risque en
population générale.
Elle est confortée par l’observation d’un
taux de concordance plus élevé chez les jumeaux
monozygotes (MZ) que chez les jumeaux
dyszygotes (DZ) de même sexe.
Le premier facteur génétique identifié a
été le complexe majeur d’histocompatibilité
(CMH) et ceci en 1973, les patients porteurs de
l’haplotype
HLA DW2 avaient plus
fréquemment la SEP que les patients contrôles.
Depuis 40 ans, les techniques on changé,
et l’on parle maintenant du locus HLA DR2 ou,
plus précisément, DRB1*1502, DQB1*0602
Ce locus n’est pas le seul impliqué (il y a
aussi, par exemple, DR4 dans le pourtour
méditerranéen).
Par ailleurs, il est probable qu’il existe
également des gênes de protection, notamment
dans la région de classe 1 (HLA-A*02, HLA-B*44
et HLA-C05)
Il est certain que c’est la région HLA qui
porte la plus forte charge génétique, qui
atteindrait jusqu’à 40% selon certaines études.
l’implication de cette région dans la
susceptibilité génétique est importante pour
comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie.
le système HLA présente les particules
antigéniques aux cellules de la réponse
immunitaire, notamment les lymphocytes.
Ce n’est qu’a partir de 2005 que des gènes
non liés au locus HLA ont pu être formellement
impliqués dans la SEP. C’est grâce aux études
d’association pangénomique à l’échelle du
Genome-Wide Association Studies (GWAS) que
des gènes ayant une faible implication dans la
susceptibilité ont pu être identifiés.
Gene

nucleotide

Location

Protein function

CD58

rs2300747

1p13

Cell adhesion;
Immunological co-stimulation

EVI5

rs10735781

1p22.1

Rab GTPase activator; cell cycle

RGS1

rs2760524

1q31

GTPase activator

IL7R

rs6897932

5p13

Cytokine receptor

IL2RA

rs2104286

10p15-p14

Cytokine receptor

CD6

rs17824933

11q13

Cell adhesion

TNFRSF1A

rs1800693

12p13.2

Cytokine receptor

CLEC16a

rs12708716

16p13.3

Not determinated

IRF8

rs17445836

16q24.1

Transcription

CD226

rs763361

18q22.3

Cell adhesion

TYK2

rs34536443

19p13.2

Intracellular signaling

CD40

rs6074022

20q12

Immunological co-stimulatory receptor
Depuis une trentaine d’années, de
nombreuses études se sont penché sur la
présence de virus dans le système nerveux de
personnes atteintes de sclérose en plaques
sur la base de la présence plus fréquente chez les
malades que chez les sujets contrôles de virus ou
d’anticorps dirigés contre ces virus, ces études
on incriminé plusieurs espèces virales (rougeole,
herpes, maladie de carré du chien ...)
Plus récrément, les études se sont portée
sur l’association de la SEP avec des séquences
rétrovirales endogènes ainsi qu’avec deux virus
herpès particuliers, le virus HHV-6 et le virus
Epstein-Barr.
Plusieurs études on proposé une
association entre l’activité d’un retrovirus
endogène humain (HERV-W) et la SEP. Les
rétrovirus sont des virus à ARN qui ont la
particularité de copier leur génome sous forme
d’ADN double brin, puis d’intégrer cet ADN dans
le matériel génétique de la cellule infectée.
il en sera ainsi le cas pour les cellules
germinales une fois infectées; de sorte que la
descendance de cet organisme possède aussi la
séquence virale dans son génome.
(environ 8% du génome humain)
Une hypothèse intéressante incriminant le
rôle des rétrovirus endogènes dans la SEP est
que l’activité de ces rétrovirus serait la
conséquence d’une anomalie épigénétique par
défaut de régulation d’expression de régions
chromosomiques.
la séroprévalence de HHV-6 est très élevée
à l’échelle mondiale et dépasse 95% en Europe.
l’association de HHV-6 avec la SEP a été
suggérée par Challoner et al 1995
L’activation du virus HHV-6 dans le SNC
peut être une cause, une conséquence, ou
simplement un cofacteur de la SEP.
Cependant un mécanisme invoqué pour
expliquer l’influence du HHV-6 sur la SEP est le
mimétisme moléculaire (voir plus loin)
En effet il existe une séquence de 7 acides
aminés (PRTPPPS) partagés entre la protéine
U24 du HHV-6 et la protéine basique de la
myéline (MBP)
Des lymph T CD4+ cross-réactifs pour ces
deux antigènes ont été détectés à plus haute
fréquence chez les patient SEP et seraient
responsable d’une activation anticorps .
le EBV infecte plus de 90% de la
population
mondiale,
l’infection
primaire est le plus souvent
asymptomatique, mais peut aussi se
manifester
sous
forme
de
mononucléose infectieuse. Ce virus a
un tropisme particulier pour les Lym B.

MNI: L’angine se traduit par
une inflammation du pharynx
et parfois par un gonflement
des amygdales.© BSIP ©
Larousse 2006

MNI: Le frottis sanguin
montre les lymphocytes
anormalement volumineux.
© BSIP © Larousse 2006
Après une primo infection, qui est
généralement rapidement résolue par la
réponse immunitaire, le virus reste à l’état
latent dans les lymphocytes B, et ce, pour la vie
entière. La présence du virus dans les LB peut
provoquer l’expansion et l’immortalisation de
ces cellules.
le EBV est incriminé dans la SEP devant
plusieurs arguments:
- Prévalance plus importante de l’infection et
des titres d’AC anti capside accrus dans le
serum de patients SEP
- Confirmé par des études de détéction d’Ac
anti-EBNA1 surtout chez les jeunes patients
-

-

Les faits les plus marquants sont sans doute
l’extreme rareté des cas de SEP chez les
personnes séronégatives pour l’EBV
L’acroissement net (> 2x) du risque de
développer une SEP chez les individus qui ont
eu une MNI.
-

Enfin, une étude a décrit la présence dans le
cerveaux de SEP de nodules lymphoides
intrathécaux, dans lesquels des Lym B
exprimeraient des gènes associés à la latence
mais aussi à la réactivation de l’EBV.
A: une protéine virale est reconnue par le récepteur des lymph B.
Ceux-ci se différentient en plasmocytes qui produisent des AC dirigés
contre un épitope de la protéine virale.De par la ressemblance locale
des structures, ces Ac peuvent aussi reconnaitre un antigène de la
myéline.
B: une cellule présentatrice d’antigène (APC) présente un peptide
virale et active des Lym T munis d’un TCR capable de reconnaitre
l’antigène viral, mais également un peptide de la myéline.
Absence d’exclusion allélique dans un Lym T, celui-ci peut exprimer
deux chaines alfa ou deux chaines beta du récepteur T, de spécificité
différentes
Suite à la destruction
d’une cellule infectée
(virus / LT cytolytique)
Les epitopes de myéline
pourraient être
présentés en quantité
anormale par les APC
et rompre la tolérance
immunitaire.
La réponse
immunitaire humorale
ou cellulaire qui s’en
suit augmente la
disponibilité d’epitopes
de myéline pour les APC
et peut ainsi induire
une réponse contre
d’autres epitopes de la
myéline.
La reconnaissance de cellules infectées par les cellules immunitaires
(lymphocytes T, macrophages...) induit la libération de cytokines qui
peuvent etre toxiques pour les cellules gliales et notamment les
oligodendrocytes.
Le rôle de la vitamine D sur l’immunité, en
ce qui concerne la SEP, certains points
spécifiques méritent d’être soulignés, en
particulier parmi les facteurs de risque de
développer la maladie.
À ce jour, quatre grands facteurs de risque
de SEP sont connus et font consensus : la
carence en vitamine D durant l’adolescence, la
mononucléose infectieuse (MNI), surtout si elle
survient après 16 ans, le port de l’allèle *1501 du
gène HLA DRB1 et le tabagisme (actif mais
aussi passif).
Il existe des interactions entre ces facteurs
de risque et le métabolisme de la vitamine D.
Ainsi, il a pu être mis en évidence que VDR, le
récepteur de la vitamine D, présente un site de
liaison très conservé sur le promoteur du gène
HLA DRB1 *1501, ce qui n’est pas le cas des
autres allèles de ce gène.
Concernant la MNI, non seulement la
vitamine D est capable de permettre la synthèse
de cathélicidine, un peptide inhibiteur de
l’infection virale, mais les taux de vitamine D
sont corrélés à la capacité des lymphocytes T
régulateurs à inhiber l’infection par le virus de la
MNI, l’EBV.
Enfin, une protéine de ce virus, dénommée
EBNA-3, bloque l’expression des gènes
habituellement activés par la vitamine D.
La vitamine D contribue, via son action sur
les T régulateurs, à rétablir une balance en
faveur des Th2 et cet aspect pourrait expliquer
son action protectrice vis-à-vis d’un processus
physiopathologique essentiel de la SEP.
Avec ainsi, le renforcement de l’effets des
traitement immunomodulateurs dans la SEP
si la vitamine D ne peut à l’heure actuelle
être considérée comme une thérapie de la
maladie, son rôle potentiel en prévention
primaire est souligné par de nombreux auteurs:
1- La SEP est plus fréquente dans les régions
septentrionales du fait d’une exposition
solaire moindre.
2- Le déficit en vitamine D est un facteur de
risque important d’avoir une SEP surtout
quand les taux sont bas durant l’adolescence.
3- Les sujets déficients en vitamine D ont une
maladie plus active (davantage de plaques
actives en IRM et de poussées), même si le
déficit existait avant la maladie.
4- La supplémentation en vitamine D semble
augmenter l’efficacité du traitement par
interféron beta.
5- L’action de la vitamine D sur le système
immunitaire est associée à une agressivité
accrue des lymphocytes impliqués dans la
pathogenèse de la SEP en cas de déficit en
vitamine D.
Ainsi, les éléments accumulés sur le rôle
de la vitamine D en tant que facteur de risque de
la SEP ont amené l’épidémiologiste Alberto
Ascherio,
directeur
du
département
d’épidémiologie à Harvard (Boston, États-Unis),
à dire que si l’on faisait en sorte que les individus
ne manquent pas de vitamine D durant leur
adolescence, on pourrait réduire de plus de 50 %
l’incidence de la SEP (communication, American
Academy of Neurology, 2010).
parmi les facteurs environnementaux
suspectés d’etre en lien avec la SEP, le tabagisme
apparait comme un agent susceptible:
-

-

De déclencher de manière plus précoce la
conversion du syndrome cliniquement isolé
(SCI) en SEP cliniquement avérée
De favoriser la progression et l’aggravation
de la maladie.
les mécanismes par lesquels le tabac
présiderait à l’apparition, la conversion ou à la
progression de la SEP sont encore mal élucidés,
cependant diverses acteurs ont été évoqués:
1) La nicotine:
- modifierait la perméabilité de la BHE
- Stimulerait la production de NO endogene
susceptible d(etre impliqué dans la
pathogenese de la SEP
2) Les composés cyanidiques:
Libérés lors de la combustion de la cigarette
sont suspectés de participer à la dégénerescence
de la gaine de myéline

3) La plus forte teneur en NO dans le sang du
fumeur pourrait etre à l’origine d’une plus
grande sensibilisation de la gaine de myéline
endommagée accélerant ainsi le processus
neurodégéneratif et, par là meme, une entrée
plus rapide en phase SP.
4) enfin, fumer peut augmenter le risque
d’infection des voies respiratoires supérieures
comme par exp celle provoquée par Chlamydia
pneumoniae, agent infectieux également
impliqué dans la pathogénie de la SEP
La plupart des études convergent toutes
vers une même conclusion: le tabac augmente le
risque de survenue de SEP et apparait également
comme un facteur péjoratif pour son évolution.
Outre l’impact sur la qualité de vie et la
réduction des comorbidités (IDM, AVC, Cancers) ,
le sevrage tabagique doit être recommandé et
encouragé dans le cadre de la prise en charge de
la SEP afin d’en réduire le risque évolutif.
Au début de la décennie, le professeur J.-F.
Bach [16] a remarqué l’inversion des probabilités
de développer une maladie infectieuse et autoimmune dans nos sociétés occidentales.
Il existe une chute vertigineuse des parasitoses,
tuberculose, etc., mais il y a aussi augmentation
du risque de diabète de type I, SEP, etc.
Incidence des maladies infectieuses et auto-immunes au cours du temps
Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic
diseases. N Engl J Med 2002;347:911-20.
La théorie de l’hygiène consiste à dire que
bien que permettant une augmentation de
l’espérance de vie, une meilleure hygiène, voire
une hygiène trop importante dès le plus jeune
âge, pourrait favoriser les maladies autoimmunes.
Des données immunologiques soutiennent
cette hypothèse : notamment, une équipe
argentine a clairement démontré que les
Argentins atteints de parasitoses intestinales
produisaient plus de lymphocytes T régulateurs
(voir ci-dessous), c’est-à-dire les lymphocytes qui
contrôlent leurs « collègues agressifs »
(autoréactifs) pour le SNC.
Patients exposés (%)
Type de vaccin

Risque relatif
(IC95)

Période à
risque

Période de
contrôle

Tous vaccin

2,3

3,2

0,71 (0,40-1,26)

Tétanos seul

0,6

0,8

0,75 (0,23-2,46)

Hépatite B

0,6

0,9

0,67 (0,20-2,17)

Grippe

0,8

0,7

1,08 (0,37-3,10)

Vaccins
combinés

0,3

1,1

0,26 (0,06-1,12)

Risque de poussée associée à une vaccination effectuée durant la période
de deux mois précédant la poussée de réfèrence
Confavreux et al, 2001
Selon le professeur Confavreux* :
« En conclusion, il faut noter qu’en fonction des
connaissances actuelles, étayées par de
nombreuses études, le résultat principal à retenir
est qu’il n’y a pas, à l’échelle des populations et
d’un point de vue statistique, d’augmentation de
risque de développer une SEP ou une maladie
apparentée à la suite d’une vaccination contre
l’hépatite B, cela dans la population générale,
mais aussi chez les nourrissons et dans les
familles de malades atteints de SEP ».
* http://www.arsep.org/?mod=actualite&ID=100&lang=fr.
Il est très probable, qu’il faille conseiller de
vacciner plutôt à un âge précoce, avant l’âge de
cinq ans. À l’âge adulte, il est bon de rappeler le
rapport bénéfice/risque et de privilégier la
vaccination pour les populations à risques.
Enfin, il ne semble pas qu’il faille appliquer
le principe de précaution chez les apparentés de
patients atteints de SEP surtout dans le cas d’un
risque d’hépatite B augmenté (exemple type de la
fille d’une patiente atteinte de SEP qui souhaite
intégrer des études d’infirmières).
-

LE SEXE RATIO (femme)

-

L’ALIMENTATION

-

LE STRESS

-

L’URBANISATION
La démyélinisation segmentaire au sein des
plaques de SEP induit des perturbations
axonales majeurs:
- Disparition de la conduction rapide
saltatoire
- soufrance des axones démyélinisés
Cette axonopathie induite par la perte de la
gaine de myéline sous-tend l’aggravation du
handicap neurologique irréversible.
A- modification de l’influx nerveux
- Présence de bloc de conduction au niveau des
zones démyélinisées; à l’origine de symptomes
cliniques si siegeant au niveau des zones dites «
cliniquement éloquante »
- les axones démyélinisés peuvent en outre
devenir plus excitable ( symptomes sensitifs
paroxystique)
- les axones démyélinisées peuvent etre hyper
excitable en préponse à une stimulation
mécanique ( signe de Lhermitte)
B- modification de la structure axonale
1) Modification du calibre axonal; le plus
souvent
augmentée
(perméabilité
membranaire accrue; compaction moindre
des neurofilaments)
2) Modification des molécules de la surface
axonales avec réexpréssion membranaire
de PSA-NCAM (neural cell adhesion
molecule) qui est une molécule d’adhérence
inhibitrice de la myélinisation. Ainsi que la
Proteine LINGO-1. ces molécules pouraient
participé à l’echec thérapeutique.
3) Modification de l’organisation nodale
(nœud de Ranvier) et périnodale
Cependant, la démyélinisation observée
dans la Sep est généralement suivie d’un
processus de remyélinisation, au cours duquel
la gaine de myéline des axones endommagés
est restaurée, même si, malheureusement très
incomplète.
Mécanisme de remyélinisation endogenes
Implique la genèse de nouveaux oligodendrocytes
matures; dont la grande majorité est dérivée des
OPC ( cellules precursseurs d’oligodendrocytes) 6 à
8% des cellules du SNC
On distingue trois phases:

-Activation/ prolifération
-Recrutement
-Différentiation ***
Pistes thérapeutique:
Stimulation de la remyélinisation endogène
AC monoclonaux anti LINGO-1 et autres
Transplantation de cellules exogènes:
-Cellules de la souche neurale
- cellules des capsules frontieres
cette remyélinisation permet de sauver
l’axone de la neuro dégénérescence, cependant il
est important de précisé que la chronologie de ce
processus par rapport à l’agression démyélinisant
est cruciale.
Il existe en effet une fenêtre de temps au
cours de laquelle les lésions axonales sont encore
réversibles.
si cette fenêtre de temps est dépassée, des
lésions irréversibles apparaissent, comme celles
qui sont liées à la modification de la perméabilité
membranaire ou au entrées intra axonales de
calcium.
En outre, l’expression de la molécule
inhibitrice PSA-NCAM par exemple, qui est
probablement tardive, contribue à cette cascade
délétère, en empêchant le processus de réparation
myélinique (défaut de différentiation des OPC:
précurseurs oligodendrocytaires).
la stratégie de remyélinisation de la SEP ,
avec des perspectives envisageables de transfert
chez l’homme, ont pour objectif de permettre une
remyélinisation précoce, condition de son
efficacité, en stimulant le recrutement et la
différentiation d’OPC endogènes ou en mettant à
profit les capacités immuno modulatrices ou de
différentiation en oligodendrocytes de cellules
exogènes transplantées.
Les progrès dans les connaissances
physiopathologiques ont été extrêmement
importants ces dix dernières années, toutefois,
il reste difficile de répondre aux questions que se
posent les patients, notamment quelle est la cause
de la maladie, puisqu’il est difficile de pouvoir
identifier un quelconque facteur d’environnement.
Cependant, il ne faut pas se priver d’un
certain optimisme, car les progrès thérapeutiques
ont été importants dans le cadre des traitements
ayant une action sur le système immunitaire. Il
faut espérer qu’en bloquant l’attaque immunitaire
précocement, on puisse éviter la phase
secondairement progressive qui reste fréquente.
Etiopathogénie de la sclérose en plaques

Contenu connexe

Tendances

Dysplasies osseuses identifiables à la naissance
Dysplasies osseuses identifiables à la naissanceDysplasies osseuses identifiables à la naissance
Dysplasies osseuses identifiables à la naissance
imma-dr
 
Splénomégalie dr merabet
Splénomégalie dr merabetSplénomégalie dr merabet
Splénomégalie dr merabet
killua zoldyck
 
Syndrome cerebelleux
Syndrome cerebelleuxSyndrome cerebelleux
Syndrome cerebelleux
Nabil Fercha
 
Conduite a tenir devant un traumatisme cranien
Conduite a tenir devant un traumatisme cranienConduite a tenir devant un traumatisme cranien
Conduite a tenir devant un traumatisme cranien
Asma Semsouma
 
Pieds bots congénitaux ou déformation congénitale des pieds
Pieds bots congénitaux ou déformation congénitale des piedsPieds bots congénitaux ou déformation congénitale des pieds
Pieds bots congénitaux ou déformation congénitale des pieds
killua zoldyck
 
cours N. Bouchit 2012
cours N. Bouchit 2012cours N. Bouchit 2012
cours N. Bouchit 2012
chu batna
 
Dr Si Hocine Cat Devant Un Coma
Dr Si Hocine Cat Devant Un ComaDr Si Hocine Cat Devant Un Coma
Dr Si Hocine Cat Devant Un Coma
solimed
 
Anatmie neuroanatomie tome i
Anatmie neuroanatomie tome iAnatmie neuroanatomie tome i
Anatmie neuroanatomie tome i
drmouheb
 

Tendances (20)

Dysplasies osseuses identifiables à la naissance
Dysplasies osseuses identifiables à la naissanceDysplasies osseuses identifiables à la naissance
Dysplasies osseuses identifiables à la naissance
 
L'inflammation
L'inflammationL'inflammation
L'inflammation
 
Glande parotide
Glande parotideGlande parotide
Glande parotide
 
Coma
ComaComa
Coma
 
Chariot d'urgence
Chariot d'urgenceChariot d'urgence
Chariot d'urgence
 
Etiologies et Classifications des Accidents Ischémiques Cérébraux
Etiologies et Classifications des Accidents Ischémiques CérébrauxEtiologies et Classifications des Accidents Ischémiques Cérébraux
Etiologies et Classifications des Accidents Ischémiques Cérébraux
 
Coma
ComaComa
Coma
 
Splénomégalie dr merabet
Splénomégalie dr merabetSplénomégalie dr merabet
Splénomégalie dr merabet
 
diagnostic de l'embolie pulmonaire
diagnostic de l'embolie pulmonairediagnostic de l'embolie pulmonaire
diagnostic de l'embolie pulmonaire
 
Syndrome cerebelleux
Syndrome cerebelleuxSyndrome cerebelleux
Syndrome cerebelleux
 
Syndrome d'embolie graisseuse
Syndrome d'embolie graisseuseSyndrome d'embolie graisseuse
Syndrome d'embolie graisseuse
 
Conduite a tenir devant un traumatisme cranien
Conduite a tenir devant un traumatisme cranienConduite a tenir devant un traumatisme cranien
Conduite a tenir devant un traumatisme cranien
 
Pneumopathie intersticielle diffuse (2015) item 206 pid
Pneumopathie intersticielle diffuse (2015) item 206 pidPneumopathie intersticielle diffuse (2015) item 206 pid
Pneumopathie intersticielle diffuse (2015) item 206 pid
 
Pieds bots congénitaux ou déformation congénitale des pieds
Pieds bots congénitaux ou déformation congénitale des piedsPieds bots congénitaux ou déformation congénitale des pieds
Pieds bots congénitaux ou déformation congénitale des pieds
 
AVC
AVCAVC
AVC
 
Système Immunitaire 2
Système Immunitaire 2Système Immunitaire 2
Système Immunitaire 2
 
cours N. Bouchit 2012
cours N. Bouchit 2012cours N. Bouchit 2012
cours N. Bouchit 2012
 
Imagerie scannographique du thorax
Imagerie scannographique du thoraxImagerie scannographique du thorax
Imagerie scannographique du thorax
 
Dr Si Hocine Cat Devant Un Coma
Dr Si Hocine Cat Devant Un ComaDr Si Hocine Cat Devant Un Coma
Dr Si Hocine Cat Devant Un Coma
 
Anatmie neuroanatomie tome i
Anatmie neuroanatomie tome iAnatmie neuroanatomie tome i
Anatmie neuroanatomie tome i
 

En vedette

Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemannPerspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
all-in-web
 
Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?
Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?
Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?
Francelymphomeespoir
 
Cephalees primaires et secondaires
Cephalees primaires et secondairesCephalees primaires et secondaires
Cephalees primaires et secondaires
saddek khellaf
 

En vedette (20)

Le syndrome pyramidal 2013
Le syndrome pyramidal 2013Le syndrome pyramidal 2013
Le syndrome pyramidal 2013
 
Immunothérapie des cancers, nouveaux concepts - Aurélien Marabelle
Immunothérapie des cancers, nouveaux concepts - Aurélien MarabelleImmunothérapie des cancers, nouveaux concepts - Aurélien Marabelle
Immunothérapie des cancers, nouveaux concepts - Aurélien Marabelle
 
ImmunothéRapie En CancéRologie
ImmunothéRapie En CancéRologieImmunothéRapie En CancéRologie
ImmunothéRapie En CancéRologie
 
Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemannPerspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
 
Avitaminose B12 en Neurologie
Avitaminose B12 en NeurologieAvitaminose B12 en Neurologie
Avitaminose B12 en Neurologie
 
Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?
Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?
Guillaume Cartron : L’immunothérapie : Traitement d’avenir des lymphomes ?
 
Traitement des Epilepsies
Traitement des EpilepsiesTraitement des Epilepsies
Traitement des Epilepsies
 
Cephalees primaires et secondaires
Cephalees primaires et secondairesCephalees primaires et secondaires
Cephalees primaires et secondaires
 
Céphalées Aigues
Céphalées AiguesCéphalées Aigues
Céphalées Aigues
 
La dystrophie myotonique de type II
La dystrophie myotonique de type IILa dystrophie myotonique de type II
La dystrophie myotonique de type II
 
Coma
ComaComa
Coma
 
Poster vienne 2011
Poster  vienne 2011Poster  vienne 2011
Poster vienne 2011
 
Plan du planchage
Plan du planchage Plan du planchage
Plan du planchage
 
ASCO 2015
ASCO 2015ASCO 2015
ASCO 2015
 
Prema nreportage
Prema nreportagePrema nreportage
Prema nreportage
 
SMA
SMA SMA
SMA
 
CHU FORT DE FRANCE NEUROCHIRURGIE Poster nestler vienne 2011
CHU FORT DE FRANCE  NEUROCHIRURGIE Poster nestler vienne 2011CHU FORT DE FRANCE  NEUROCHIRURGIE Poster nestler vienne 2011
CHU FORT DE FRANCE NEUROCHIRURGIE Poster nestler vienne 2011
 
Semioneuro
SemioneuroSemioneuro
Semioneuro
 
Le syndrome frontal
Le syndrome frontalLe syndrome frontal
Le syndrome frontal
 
Médecine Libérale et exercice : des praticiens démotivés
Médecine Libérale et exercice : des praticiens démotivésMédecine Libérale et exercice : des praticiens démotivés
Médecine Libérale et exercice : des praticiens démotivés
 

Similaire à Etiopathogénie de la sclérose en plaques

Lupus Erythémateux Disséminé1
Lupus Erythémateux Disséminé1Lupus Erythémateux Disséminé1
Lupus Erythémateux Disséminé1
Mede Space
 
7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx
7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx
7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx
ThizmaithKadi
 
la_sclerose_en_plaque_résumé.pdf
la_sclerose_en_plaque_résumé.pdfla_sclerose_en_plaque_résumé.pdf
la_sclerose_en_plaque_résumé.pdf
NAIMAELHOUET1
 
Les manifestations neurologiques liés au vih
Les manifestations neurologiques liés au vihLes manifestations neurologiques liés au vih
Les manifestations neurologiques liés au vih
Souhila Med
 
Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique
Leila Ali
 
Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique
Leila Ali
 
Le syndrome de Lambert Eaton une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...
Le syndrome de Lambert Eaton  une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...Le syndrome de Lambert Eaton  une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...
Le syndrome de Lambert Eaton une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...
Khadija Moussayer
 
Leucemie myeloide chronique
Leucemie myeloide chroniqueLeucemie myeloide chronique
Leucemie myeloide chronique
Leila Ali
 
Infections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptx
Infections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptxInfections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptx
Infections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptx
MedAnes1
 

Similaire à Etiopathogénie de la sclérose en plaques (20)

Lupus Erythémateux Disséminé1
Lupus Erythémateux Disséminé1Lupus Erythémateux Disséminé1
Lupus Erythémateux Disséminé1
 
Cours hypersensibilité ii et iii medecine 2017
Cours hypersensibilité ii et iii medecine 2017Cours hypersensibilité ii et iii medecine 2017
Cours hypersensibilité ii et iii medecine 2017
 
Plallpre 160321145919
Plallpre 160321145919Plallpre 160321145919
Plallpre 160321145919
 
Programme national de lutte contre les maladies lépreuses
Programme national de lutte contre les maladies lépreusesProgramme national de lutte contre les maladies lépreuses
Programme national de lutte contre les maladies lépreuses
 
molecular and cellular immunology
molecular and cellular immunology molecular and cellular immunology
molecular and cellular immunology
 
7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx
7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx
7. Purpura thrombopénique auto-immun.pptx
 
la_sclerose_en_plaque_résumé.pdf
la_sclerose_en_plaque_résumé.pdfla_sclerose_en_plaque_résumé.pdf
la_sclerose_en_plaque_résumé.pdf
 
Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016
Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016
Cours 4 cellules dendritiques et LNK 2016
 
P31
P31P31
P31
 
cours d'hématologie
cours d'hématologiecours d'hématologie
cours d'hématologie
 
Les manifestations neurologiques liés au vih
Les manifestations neurologiques liés au vihLes manifestations neurologiques liés au vih
Les manifestations neurologiques liés au vih
 
Rea sepsis compil pdf
Rea sepsis compil pdfRea sepsis compil pdf
Rea sepsis compil pdf
 
La miliaire tuberculeuse
La miliaire tuberculeuseLa miliaire tuberculeuse
La miliaire tuberculeuse
 
Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique
 
Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique Leucemie lymphoide chronique
Leucemie lymphoide chronique
 
Le syndrome de Lambert Eaton une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...
Le syndrome de Lambert Eaton  une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...Le syndrome de Lambert Eaton  une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...
Le syndrome de Lambert Eaton une maladie rare auto-immune qui peut révéler u...
 
les MAT purpura PTT et SHU
les MAT purpura PTT et SHUles MAT purpura PTT et SHU
les MAT purpura PTT et SHU
 
Kccanada fs4f fr_mcl_facts_2018
Kccanada fs4f fr_mcl_facts_2018Kccanada fs4f fr_mcl_facts_2018
Kccanada fs4f fr_mcl_facts_2018
 
Leucemie myeloide chronique
Leucemie myeloide chroniqueLeucemie myeloide chronique
Leucemie myeloide chronique
 
Infections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptx
Infections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptxInfections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptx
Infections et immunodépression.Dr.S.ADDOUN.pptx
 

Etiopathogénie de la sclérose en plaques

  • 1.
  • 2.
  • 3. Bien que la sclérose en plaques (SEP) ait été décrite pour la première fois au XIXe siècle, la physiopathologie de cette maladie reste encore obscure. Il s’agit d’une maladie chronique inflammatoire démyélinisante et dégénerative du système nerveux central (SNC) entraînant un handicap parfois sévère. Les symptômes de la maladie sont très variables, et se traduisent généralement par des atteintes motrices, sensorielles, visuelles ou même cognitives .
  • 4. Sur le plan physiopathologique, la maladie se caractérise par l’apparition de plaques de démyélinisation au sein de la substance blanche, responsables d’une altération de la conduction nerveuse. Une dégénérescence axonale peut aussi survenir de manière secondaire. Ces plaques sont caractérisées par la présence d’un infiltrat de cellules immunitaires essentiellement composé de macrophages et dans une moindre mesure de lymphocytes T (LT).
  • 5. À ce jour, l’étiologie de la maladie reste indéterminée, mais la SEP est considérée comme une maladie multifactorielle, résultant de la conjonction de facteurs génétiques et environnementaux. Il est important de décrire ces facteurs en prenant soin de donner quelques clés pour répondre aux questions que se posent fréquemment les patients.
  • 6. Enfin la description des bases immunitaires de cette maladie est capitale afin de mieux comprendre les mécanismes d’actions des différentes thérapeutiques ayant une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
  • 7.
  • 8.
  • 9. La SEP est une maladie complexe dont l’origine reste mysterieuse malgré le travail important réalisé et l’exposition des techniques d’immunologie, de biologie cellulaire et de génétique. L’étude anatomo-pathologique des lésion de SEP est essentielle pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, meme si les premieres descriptions de Charcot au XIXe siecle sont toujours valides.
  • 10. La définition classique d’une maladie démyélinisante est la présence d’une atteinte de la myéline avec une préservation relative des axones, au contraire de la dégénérescence wallérienne où l’atteinte primitive est axonale avec une démyélinisation secondaire.
  • 11. Les catégories habituelles de lésions observées dans le parenchyme cérébral des patients sont les suivante: - Lésions aigues - actives - Lésions chroniques - actives - Lésions chroniques - inactives Cette classification n’a pas de rapport avec la clinique, on peut donc observer des lésions aigues chez des patients ayant une forme progressive et vice versa.
  • 12.
  • 13. A. IRM en coupe axiale, pondération T2, montrant une lésion étendue en hyper signal de la protubérance et du pédoncule cérébelleux moyen gauche. B. Aspect neuropathologique de la même lésion après coloration au Bodian Luxol. Photographie: J.M. Vallat
  • 14. C. Au centre de la lésion, on ne distingue que quelques gaines de myéline marquées en bleu D. A distance de la lésion, les internoeuds myélinisés sont présents en abondance. Photographie: J.M. Vallat
  • 15. Les infiltrats cellulaires autours des vaisseaux de petit calibre de la substance blanche profonde sont polymorphes mais dominées par les lymphocytes T. En A et B, on visualise des infiltrats de lymphocytes T CD4 et CD8 respectivement. Photographie: J.M. Vallat
  • 16. C. Quelques lymphocytes B sont visibles au sein de cet infiltrat périvasculaire. D. De nombreux macrophages sont présents autour de ce vaisseau. Les immunomarquages ont été réalisés sur un fragement biopsique d’une patiente ayant présenté une SEP de forme pseudo- tumorale. Photographie: J.M. Vallat
  • 17. Assez récemment, Lucchinetti et al 2000, on décrit une importante collection de cas de lésions aigues de SEP. En fonction de leurs observations, à l’aide de marquages immuno-histochimiques spécifiques, ils ont pu classer les lésions observées en quatre profils, permettant de réinterpréter la pathogénie de la démyélinisation.
  • 18. Cette étude a permis de proposer une tentative de corrélation anatomo clinique, en différenciant globalement quatre sous groupes de lésions (Tableau ), en fonction du type d’inflammation, par exemple de la prédominance de lymphocytes T et de macrophages (type I), de lymphocytes B et de complément (type II) ou d’anomalies démyélinisantes prédominantes et caractéristiques (types III et IV).
  • 19. Le type I serait associé aux formes typiquement rémittentes. Le type II a été rapporté dans la neuromyélite optique de Devic, qui s’accompagne fréquemment de stigmates d’autoimmunité systémique et de l’absence de synthèse intrathécale d’immunoglobuline. Le type III a été décrit dans la sclérose concentrique de Balo. Enfin, le type IV serait associé à certaines formes progressives. Les corrélations anatomocliniques de cette classification ne sont qu’hypothétiques pour l’instant.
  • 21.
  • 22.
  • 23. Les premiers arguments impliquant le système immunitaire dans le développement de la SEP proviennent des modèles animaux d’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). 1- l’injection d’extraits de cerveaux de lapin chez le singe est suivie, chez certains sujets, par une infiltration de cellules immunitaires et par une démyélinisation périvasculaire dans le SNC ressemblant à ce qui est observé dans la maladie humaine.
  • 24. 2- Cette EAE peut être induite activement, par injection d’épitopes de la myéline ou passivement, par injection de LT réactifs contre ces mêmes épitopes. 3- D’autres arguments forts étayant le rôle de l’auto-immunité dans le développement de la SEP proviennent des études neuropathologiques, génétiques et immunologiques, mais aussi de l’utilisation de molécules immunomodulatrices comme traitement de la maladie.
  • 25.
  • 26.
  • 27. Sur les dix dernières années, la physiopathologie de la SEP a connu des progrès qui n’avaient jamais été réalisés auparavant. Il faut retenir que la plupart des cellules de la cascade immunitaire peuvent être impliquées dans cette maladie. Il n’en reste pas moins qu’il existe des acteurs majeurs, tels les lymphocytes T CD4, T régulateurs, les lymphocytes B, les lymphocytes T CD8 ou les macrophages.
  • 28. L’implication des LT dans la SEP est depuis longtemps suggérée par les données scientifiques obtenues aussi bien chez l’homme que dans le modèle animal de la maladie. En effet, ces cellules sont présentes au sein des lésions de SEP avec une répartition oligoclonale évoquant une sélection antigènedépendante.
  • 29. - La SEP est classiquement considérée comme une maladie médiée principalement par les LT CD4+, notamment grâce aux études sur l’EAE - La découverte de gènes de susceptibilité pour la SEP a aussi conforté le rôle de ces cellules. En effet, certains variant du CMH-II ont été fortement associés à la maladie, en particulier HLADRB1*1501
  • 30. - Dans l’EAE, l’immunisation active par des épitopes de la myéline entraîne la mise en place d’une réponse immune médiée par les LT CD4+ Th1, comme en témoigne notamment la présence d’interféron-γ (IFNγ) dans les lésions. - Chez l’homme, il a été montré que l’augmentation de l’activité de la maladie était corrélée à une augmentation d’expression d’IFNγ et d’interleukine 12 (IL-12) dans le SNC et le liquide céphalorachidien (LCR) de patients
  • 31. - De plus, l’administration d’IFNγ exacerbe la maladie . Cette cytokine est probablement directement impliquée dans la pathologie en induisant l’apoptose des oligodendrocytes humains.
  • 32. - Dans les années 1990, certaines observations ont suggéré que les LT Th1 n’étaient peut-être pas la seule sous-population de LT CD4+ impliquée dans la maladie; - Chez l’homme, le nombre de cellules exprimant l’ARN messager de l’IL-17 est augmenté dans le sang des patients par rapport aux témoins. - Il existe aussi une corrélation positive entre le nombre de ces cellules et l’activité clinique de la maladie
  • 33. - Au niveau anatomopathologique, la quantité de LT producteurs d’IL-17 est augmentée dans le cerveau des patients par rapport aux témoins, et plus particulièrement dans les lésions actives ou en bordure des lésions chroniques actives (80 % des LT produisent de IL-17, contre 20 % dans les lésions inactives)
  • 34. - Un autre argument pour l’implication des Th17 vient des traitements utilisés couramment dans la SEP. Ainsi, le fingolimod entraînerait une baisse des Th17 circulants et l’IFNβ augmenterait l’apoptose des Th17
  • 35. Fig. 1. Différenciation des LT CD4+ naïfs en lymphocytes T (LT) helper. Les LT CD4+ naïfs se différencient en différentes sous-populations helper sous l’action de cytokines et de facteurs de transcription particuliers. Ils sécrètent ensuite des cytokines effectrices propres à chaque sous-population. Dans la sclérose en plaques, les LT CD4+ Th1 et Th17 sont les acteurs les plus décrits. Les facteurs de transcription sont en italique.
  • 36. La complexité des interactions entre LT Th1 et Th17, ainsi que leur implication respective dans la physiopathologie de la maladie reste encore peu claire et nécessite de poursuivre les investigations. Néanmoins, les traitements déplétants les LT CD4+ n’ont pas amélioré la maladie, suggérant l’implication d’autres populations cellulaires dans le développement de la SEP
  • 37. - Les LT CD8+, par leurs effets cytotoxiques, semblent mieux armés que les LT CD4+ pour induire directement des lésions au sein du SNC. - Chez l’homme, les LT CD8+ sont retrouvés au sein des lésions de SEP en plus grande proportion que les CD4+ . Ces LT CD8+ infiltrants ont une répartition oligoclonale, et les mêmes clones peuvent être retrouvés dans différents endroits du cerveau
  • 38. - Ces informations évoquent une sélection dépendante de l’antigène (Ag) et suggèrent fortement que ces clones CD8+ sont impliqués dans la maladie. Des CD8+ oligoclonaux sont aussi retrouvés dans le LCR de patients SEP - Il semble que l’activité cytotoxique des LT CD8+ contre la MBP soit augmentée chez les patients SEP.
  • 39. - Les dernières études pangénomiques ont permis de montrer que certains variants du CMH-I conféraient un effet protecteur indépendant. Au sein du SNC, les astrocytes et les oligodendrocytes expriment le CMH-I, ainsi que les neurones, au moins en conditions d’inflammation, ce qui en fait des cibles potentielles pour la lyse par les LT CD8+
  • 40. Bien que longtemps sous-estimé, le rôle des lymphocytes B (LB) et des anticorps dans la physiopathologie de la SEP est de plus en plus reconnu. 1- L’un des premiers arguments est la présence de bandes oligoclonales d’immuno-globulines (Ig) dans le LCR de plus de 95 % des patients.
  • 41. 2- présents dans les lésions actives et aux marges des chroniques actives, mais très peu dans les inactives 3- Présence de follicules ectopiques B dans les méninges de 41% des patients atteints de SEP de forme secondairement progressive, corrélée avec des dommages tissulaires plus sévères du SNC.
  • 42. 5- Ces follicules se sont avérés tout comme les lésions actives; des sites de réactivation du virus de l’EBV, suggérant donc leur implication dans la physiopathologie de la maladie. 6- Le traitement par rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20), qui déplète les LB, permet de réduire les lésions inflammatoires décelées par l’IRM ainsi que les poussées chez les patients atteints de SEP de forme rémittente.
  • 43. En dehors de la production d’anticorps via leur différenciation en plasmocytes, les LB remplissent en effet des fonctions qui entrent certainement en jeu dans la physiopathologie de la SEP : 1- Ils peuvent par exemple présenter des antigènes aux LT. des LB mémoires de patients pouvaient entraîner une prolifération et une production d’IFNγ par les LT CD4+ en réponse a une stimulation par antigènes de la myéline.
  • 44. 2- Ils peuvent aussi produire des cytokines et chémokines, modulant ainsi la réponse et le recrutement des LT . 3- L’effet thérapeutique du rituximab passe certainement par un effet sur les fonctions des LB. En effet, les taux d’anticorps sont inchangés sous ce traitement alors qu’une baisse de l’activité pro-inflammatoire des LT Th1 et Th17 est observée.
  • 45. La présence de LT autoréactifs chez les témoins sains suggère l’existence de mécanismes contrôlant leur possible action délétère. Ainsi, l’action de cellules suppressives, telles que les LT ou LB régulateurs, peut être centrale dans le développement ou non de la maladie.
  • 46. - Les lymphocytes T régulateurs (Treg), naturels (nTregs) sont des LT CD4+ issus du thymus, et caractérisés par l’expression du marqueur extracellulaire CD25 et du facteur de transcription FoxP3. - Dans le modèle EAE, des études ont montré que ces cellules pouvaient contrôler le développement et la sévérité de l’EAE . De plus, il a été montré in vivo et in vitro que l’action suppressive des Tregs était en partie médiée par l’IL-10.
  • 47. - Les LB régulateurs (Bregs) : l’action est médiée par la production d’IL-10. Depuis la découverte que les souris EAE déficientes en LB n’entraient pas en rémission, différentes études ont impliqué les Bregs dans l’EAE par des mécanismes dépendants de l’IL-10. En effet, les souris déficientes pour l’IL-10 seulement dans le compartiment des LB ont une maladie aggravée. Le transfert adoptif de LB IL10+/+ restaure la rémission, ce qui n’est pas le cas après transfert de LB IL-10−/− .
  • 48. Bien que la littérature soit abondante concernant l’implication de l’immunité adaptative dans la SEP, quelques grandes questions restent encore en suspend. Répondre à ces questions permettra de faire de grandes avancées dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie.
  • 49. * Quels sont les autoantigènes impliqués ? * Comment et pourquoi les lymphocytes T autoréactifs en périphérie s’activent-ils et deviennent-ils pathogènes ? * Comment les cellules immunitaires migrentelles à travers la barrière hématoencéphalique ? * Quelles sont les cellules qui migrent en premier ?
  • 50.
  • 51. Les nombreuses données concernant l’implication des différents acteurs de l’immunité dans la physiopathologie de la SEP ont permis de mettre en place (04) Quatre différentes hypothèses mécanistiques pour expliquer le déclenchement de la maladie. Ces différentes hypothèses ont l’avantage d’essayer de relier les données neuropathologiques, génétiques, épidémiologiques et immunologiques collectées chez l’homme et chez l’animal.
  • 52. La théorie qui a dominé la connaissance sur la SEP durant les dernières décennies est celle impliquant des LT Th1 autoréactifs qui seraient activés en périphérie par mimétisme moléculaire suite à la présentation d’épitopes de l’EBV proches de ceux de la myéline.
  • 53. Cette activation leur permettrait ensuite de migrer à travers la BHE, par des mécanismes de migration spécifique encore mal décrits, et de rejoindre le SNC au sein duquel ils exerceraient une action délétère avec création d’un environnement inflammatoire et recrutement d’autres cellules du système immunitaire.
  • 54. La deuxième hypothèse se base sur un défaut de régulation existant chez les patients SEP. l’activation en périphérie des LT par mimétisme moléculaire avec l’EBV n’est pas contenue par la régulation . Une première vague de migration dans le SNC mettrait alors en jeu des LT Th17 qui entreraient par les plexus choroïdes de fac¸ on dépendante de CCR6, et qui, après activation des cellules endothéliales, permettraient l’entrée d’autres LT Th17 et Th1 au sein du SNC.
  • 55. La troisième hypothèse proposée récemment implique les LT CD8+, et a l’avantage de lier la génétique, l’environnement, et le système immunitaire. Dans cette hypothèse, l’infection à EBV serait mal contrôlée par les LT CD8+ des patients à cause d’un déficit fonctionnel d’origine génétique. Le virus pourrait alors infecter les cellules endothéliales de la BHE, entraînant une perméabilisation de la barrière.
  • 56. Des LB autoréactifs et infectés par l’EBV pourraient alors gagner le parenchyme cérébral et y survivre. Ils seraient alors responsables de la survie de LT autoréactifs en apportant des signaux de costimulation et présenteraient des autoantigènes à ces LT autoréactifs médiant ainsi les dommages et entretenant la réaction inflammatoire locale. Cela entraînerait aussi la génération de follicules lymphoïdes ectopiques au sein du SNC
  • 57. La dernière hypothèse ne fait intervenir le système immunitaire qu’en second, la physiopathologie de la maladie s’expliquant alors par une dégénérescence primaire des oligodendrocytes par des mécanismes inconnus, menant à un relargage de peptides de la myéline en périphérie puis à une activation du système immunitaire entretenant ensuite les dommages.
  • 58.
  • 59. Un des arguments probablement majeur du rôle de l’immunité dans la physiopathologie de la SEP est l’efficacité des thérapeutiques a visée immunologique, que ce soit dans le cadre du traitement de la poussée avec les corticoïdes a forte dose, ou dans le cadre de l’utilisation de traitements de fond a visée anti inflammatoire comme les agents immuno-modulateurs, immunosuppresseurs ou les anticorps monoclonaux.
  • 60. Cependant, force est de constater que tous ces traitements, quels qu’ils soient, ont une éfficacité essentiellement sur la phase inflammatoire de la maladie, mais peu sur la phase de progression.
  • 61. méthylprednisolone IV a forte dose, permet de réduire la réponse inflammatoire du système immunitaire par différents effets: - Inhibition de la prolifération lymphocytaire - Baisse du taux de Lymph T helper circulants - Baisse du taux de monocytes et des eosinophiles - Inhibe la synthèse de prostaglandine et de leucotriènes - Inhibe l’expression du CMH II a la surface des macrophages
  • 62. Mode d’action de l’interféron béta, du copolymère (acetate de glatiramere) et du natalizumab sur l’immunologie de la SEP (de gauche à droite).
  • 63. Modes d’action des nouvelles thérapeutiques utilisées ou évaluées dans la SEP, d’apres Barten et al
  • 64.
  • 65. Savoir si la SEP est ou non une maladie génétique dépend du sens donné au terme « maladie génétique ». Il est clair que la SEP n’est pas génétiquement déterminée à la naissance (ni par la mutation d’un gène, ni même par une combinaison donnée de facteurs génétiques ) comme en atteste un taux de concordance modeste chez les jumeaux monozygotes.
  • 66. Par ailleurs, et malgré l’observation de quelques familles comportant de nombreux cas, il ne semble pas non plus qu’un sous groupe de malades puisse être totalement déterminé génétiquement.
  • 67. Il existe au contraire un faisceau d’arguments pour dire que le(s) processus pathogénique(s) implique(nt) à la fois des facteurs génétiques et des facteurs d’environnement. la hiérarchie de leurs rôles respectifs dans ce(s) processus est, à ce jours, inconnue et leur importance relative n’est pas mesurable, sauf à faire de simples hypothèses simplificatrices.
  • 68.
  • 69. Il est très important de préciser, ici, la différence entre la susceptibilité génétique et les mutations génétiques responsables des maladies mendéliennes héréditaires. Il est fréquent, en effet, de considérer comme synonyme: génétique et hérédité. Le mot génétique correspond à l’influence des gènes dans une maladie. Le mot héréditaire correspond au fait qu’une maladie se transmette dans une famille de génération en génération.
  • 70.
  • 71. Il est intéressant de noter l’existence de familles comportant un très grand nombre de malades, ces familles laissent a penser que certains cas sont dus a la simple mutation d’un gêne (déterminisme mendélien). Ces sousentités mendéliennes existent en effets dans d’autres maladies neurologiques (épilepsie, Parkinson, maladie d’Alzheimer). Cependant, les analyses de liaison menées sur ces familles n’ont pas conforté une telle hypothèse.
  • 72. Une famille multi générationnelle avec SEP observée sur les iles Féroé
  • 73. L’implication de facteurs génétique dans la physiopathologie de la SEP est suggérée par l’augmentation du risque observé chez les apparentés des malades comparé au risque en population générale. Elle est confortée par l’observation d’un taux de concordance plus élevé chez les jumeaux monozygotes (MZ) que chez les jumeaux dyszygotes (DZ) de même sexe.
  • 74.
  • 75. Le premier facteur génétique identifié a été le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et ceci en 1973, les patients porteurs de l’haplotype HLA DW2 avaient plus fréquemment la SEP que les patients contrôles. Depuis 40 ans, les techniques on changé, et l’on parle maintenant du locus HLA DR2 ou, plus précisément, DRB1*1502, DQB1*0602
  • 76. Ce locus n’est pas le seul impliqué (il y a aussi, par exemple, DR4 dans le pourtour méditerranéen). Par ailleurs, il est probable qu’il existe également des gênes de protection, notamment dans la région de classe 1 (HLA-A*02, HLA-B*44 et HLA-C05) Il est certain que c’est la région HLA qui porte la plus forte charge génétique, qui atteindrait jusqu’à 40% selon certaines études.
  • 77. l’implication de cette région dans la susceptibilité génétique est importante pour comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie. le système HLA présente les particules antigéniques aux cellules de la réponse immunitaire, notamment les lymphocytes.
  • 78. Ce n’est qu’a partir de 2005 que des gènes non liés au locus HLA ont pu être formellement impliqués dans la SEP. C’est grâce aux études d’association pangénomique à l’échelle du Genome-Wide Association Studies (GWAS) que des gènes ayant une faible implication dans la susceptibilité ont pu être identifiés.
  • 79. Gene nucleotide Location Protein function CD58 rs2300747 1p13 Cell adhesion; Immunological co-stimulation EVI5 rs10735781 1p22.1 Rab GTPase activator; cell cycle RGS1 rs2760524 1q31 GTPase activator IL7R rs6897932 5p13 Cytokine receptor IL2RA rs2104286 10p15-p14 Cytokine receptor CD6 rs17824933 11q13 Cell adhesion TNFRSF1A rs1800693 12p13.2 Cytokine receptor CLEC16a rs12708716 16p13.3 Not determinated IRF8 rs17445836 16q24.1 Transcription CD226 rs763361 18q22.3 Cell adhesion TYK2 rs34536443 19p13.2 Intracellular signaling CD40 rs6074022 20q12 Immunological co-stimulatory receptor
  • 80.
  • 81.
  • 82. Depuis une trentaine d’années, de nombreuses études se sont penché sur la présence de virus dans le système nerveux de personnes atteintes de sclérose en plaques sur la base de la présence plus fréquente chez les malades que chez les sujets contrôles de virus ou d’anticorps dirigés contre ces virus, ces études on incriminé plusieurs espèces virales (rougeole, herpes, maladie de carré du chien ...)
  • 83. Plus récrément, les études se sont portée sur l’association de la SEP avec des séquences rétrovirales endogènes ainsi qu’avec deux virus herpès particuliers, le virus HHV-6 et le virus Epstein-Barr.
  • 84.
  • 85. Plusieurs études on proposé une association entre l’activité d’un retrovirus endogène humain (HERV-W) et la SEP. Les rétrovirus sont des virus à ARN qui ont la particularité de copier leur génome sous forme d’ADN double brin, puis d’intégrer cet ADN dans le matériel génétique de la cellule infectée.
  • 86. il en sera ainsi le cas pour les cellules germinales une fois infectées; de sorte que la descendance de cet organisme possède aussi la séquence virale dans son génome. (environ 8% du génome humain)
  • 87. Une hypothèse intéressante incriminant le rôle des rétrovirus endogènes dans la SEP est que l’activité de ces rétrovirus serait la conséquence d’une anomalie épigénétique par défaut de régulation d’expression de régions chromosomiques.
  • 88. la séroprévalence de HHV-6 est très élevée à l’échelle mondiale et dépasse 95% en Europe. l’association de HHV-6 avec la SEP a été suggérée par Challoner et al 1995 L’activation du virus HHV-6 dans le SNC peut être une cause, une conséquence, ou simplement un cofacteur de la SEP.
  • 89. Cependant un mécanisme invoqué pour expliquer l’influence du HHV-6 sur la SEP est le mimétisme moléculaire (voir plus loin) En effet il existe une séquence de 7 acides aminés (PRTPPPS) partagés entre la protéine U24 du HHV-6 et la protéine basique de la myéline (MBP) Des lymph T CD4+ cross-réactifs pour ces deux antigènes ont été détectés à plus haute fréquence chez les patient SEP et seraient responsable d’une activation anticorps .
  • 90. le EBV infecte plus de 90% de la population mondiale, l’infection primaire est le plus souvent asymptomatique, mais peut aussi se manifester sous forme de mononucléose infectieuse. Ce virus a un tropisme particulier pour les Lym B. MNI: L’angine se traduit par une inflammation du pharynx et parfois par un gonflement des amygdales.© BSIP © Larousse 2006 MNI: Le frottis sanguin montre les lymphocytes anormalement volumineux. © BSIP © Larousse 2006
  • 91. Après une primo infection, qui est généralement rapidement résolue par la réponse immunitaire, le virus reste à l’état latent dans les lymphocytes B, et ce, pour la vie entière. La présence du virus dans les LB peut provoquer l’expansion et l’immortalisation de ces cellules.
  • 92. le EBV est incriminé dans la SEP devant plusieurs arguments: - Prévalance plus importante de l’infection et des titres d’AC anti capside accrus dans le serum de patients SEP - Confirmé par des études de détéction d’Ac anti-EBNA1 surtout chez les jeunes patients
  • 93. - - Les faits les plus marquants sont sans doute l’extreme rareté des cas de SEP chez les personnes séronégatives pour l’EBV L’acroissement net (> 2x) du risque de développer une SEP chez les individus qui ont eu une MNI.
  • 94. - Enfin, une étude a décrit la présence dans le cerveaux de SEP de nodules lymphoides intrathécaux, dans lesquels des Lym B exprimeraient des gènes associés à la latence mais aussi à la réactivation de l’EBV.
  • 95.
  • 96. A: une protéine virale est reconnue par le récepteur des lymph B. Ceux-ci se différentient en plasmocytes qui produisent des AC dirigés contre un épitope de la protéine virale.De par la ressemblance locale des structures, ces Ac peuvent aussi reconnaitre un antigène de la myéline.
  • 97. B: une cellule présentatrice d’antigène (APC) présente un peptide virale et active des Lym T munis d’un TCR capable de reconnaitre l’antigène viral, mais également un peptide de la myéline.
  • 98. Absence d’exclusion allélique dans un Lym T, celui-ci peut exprimer deux chaines alfa ou deux chaines beta du récepteur T, de spécificité différentes
  • 99. Suite à la destruction d’une cellule infectée (virus / LT cytolytique) Les epitopes de myéline pourraient être présentés en quantité anormale par les APC et rompre la tolérance immunitaire. La réponse immunitaire humorale ou cellulaire qui s’en suit augmente la disponibilité d’epitopes de myéline pour les APC et peut ainsi induire une réponse contre d’autres epitopes de la myéline.
  • 100. La reconnaissance de cellules infectées par les cellules immunitaires (lymphocytes T, macrophages...) induit la libération de cytokines qui peuvent etre toxiques pour les cellules gliales et notamment les oligodendrocytes.
  • 101. Le rôle de la vitamine D sur l’immunité, en ce qui concerne la SEP, certains points spécifiques méritent d’être soulignés, en particulier parmi les facteurs de risque de développer la maladie. À ce jour, quatre grands facteurs de risque de SEP sont connus et font consensus : la carence en vitamine D durant l’adolescence, la mononucléose infectieuse (MNI), surtout si elle survient après 16 ans, le port de l’allèle *1501 du gène HLA DRB1 et le tabagisme (actif mais aussi passif).
  • 102. Il existe des interactions entre ces facteurs de risque et le métabolisme de la vitamine D. Ainsi, il a pu être mis en évidence que VDR, le récepteur de la vitamine D, présente un site de liaison très conservé sur le promoteur du gène HLA DRB1 *1501, ce qui n’est pas le cas des autres allèles de ce gène.
  • 103. Concernant la MNI, non seulement la vitamine D est capable de permettre la synthèse de cathélicidine, un peptide inhibiteur de l’infection virale, mais les taux de vitamine D sont corrélés à la capacité des lymphocytes T régulateurs à inhiber l’infection par le virus de la MNI, l’EBV. Enfin, une protéine de ce virus, dénommée EBNA-3, bloque l’expression des gènes habituellement activés par la vitamine D.
  • 104. La vitamine D contribue, via son action sur les T régulateurs, à rétablir une balance en faveur des Th2 et cet aspect pourrait expliquer son action protectrice vis-à-vis d’un processus physiopathologique essentiel de la SEP. Avec ainsi, le renforcement de l’effets des traitement immunomodulateurs dans la SEP
  • 105. si la vitamine D ne peut à l’heure actuelle être considérée comme une thérapie de la maladie, son rôle potentiel en prévention primaire est souligné par de nombreux auteurs:
  • 106. 1- La SEP est plus fréquente dans les régions septentrionales du fait d’une exposition solaire moindre. 2- Le déficit en vitamine D est un facteur de risque important d’avoir une SEP surtout quand les taux sont bas durant l’adolescence. 3- Les sujets déficients en vitamine D ont une maladie plus active (davantage de plaques actives en IRM et de poussées), même si le déficit existait avant la maladie.
  • 107. 4- La supplémentation en vitamine D semble augmenter l’efficacité du traitement par interféron beta. 5- L’action de la vitamine D sur le système immunitaire est associée à une agressivité accrue des lymphocytes impliqués dans la pathogenèse de la SEP en cas de déficit en vitamine D.
  • 108. Ainsi, les éléments accumulés sur le rôle de la vitamine D en tant que facteur de risque de la SEP ont amené l’épidémiologiste Alberto Ascherio, directeur du département d’épidémiologie à Harvard (Boston, États-Unis), à dire que si l’on faisait en sorte que les individus ne manquent pas de vitamine D durant leur adolescence, on pourrait réduire de plus de 50 % l’incidence de la SEP (communication, American Academy of Neurology, 2010).
  • 109. parmi les facteurs environnementaux suspectés d’etre en lien avec la SEP, le tabagisme apparait comme un agent susceptible: - - De déclencher de manière plus précoce la conversion du syndrome cliniquement isolé (SCI) en SEP cliniquement avérée De favoriser la progression et l’aggravation de la maladie.
  • 110. les mécanismes par lesquels le tabac présiderait à l’apparition, la conversion ou à la progression de la SEP sont encore mal élucidés, cependant diverses acteurs ont été évoqués: 1) La nicotine: - modifierait la perméabilité de la BHE - Stimulerait la production de NO endogene susceptible d(etre impliqué dans la pathogenese de la SEP
  • 111. 2) Les composés cyanidiques: Libérés lors de la combustion de la cigarette sont suspectés de participer à la dégénerescence de la gaine de myéline 3) La plus forte teneur en NO dans le sang du fumeur pourrait etre à l’origine d’une plus grande sensibilisation de la gaine de myéline endommagée accélerant ainsi le processus neurodégéneratif et, par là meme, une entrée plus rapide en phase SP.
  • 112. 4) enfin, fumer peut augmenter le risque d’infection des voies respiratoires supérieures comme par exp celle provoquée par Chlamydia pneumoniae, agent infectieux également impliqué dans la pathogénie de la SEP
  • 113. La plupart des études convergent toutes vers une même conclusion: le tabac augmente le risque de survenue de SEP et apparait également comme un facteur péjoratif pour son évolution. Outre l’impact sur la qualité de vie et la réduction des comorbidités (IDM, AVC, Cancers) , le sevrage tabagique doit être recommandé et encouragé dans le cadre de la prise en charge de la SEP afin d’en réduire le risque évolutif.
  • 114. Au début de la décennie, le professeur J.-F. Bach [16] a remarqué l’inversion des probabilités de développer une maladie infectieuse et autoimmune dans nos sociétés occidentales. Il existe une chute vertigineuse des parasitoses, tuberculose, etc., mais il y a aussi augmentation du risque de diabète de type I, SEP, etc.
  • 115. Incidence des maladies infectieuses et auto-immunes au cours du temps Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911-20.
  • 116. La théorie de l’hygiène consiste à dire que bien que permettant une augmentation de l’espérance de vie, une meilleure hygiène, voire une hygiène trop importante dès le plus jeune âge, pourrait favoriser les maladies autoimmunes.
  • 117. Des données immunologiques soutiennent cette hypothèse : notamment, une équipe argentine a clairement démontré que les Argentins atteints de parasitoses intestinales produisaient plus de lymphocytes T régulateurs (voir ci-dessous), c’est-à-dire les lymphocytes qui contrôlent leurs « collègues agressifs » (autoréactifs) pour le SNC.
  • 118. Patients exposés (%) Type de vaccin Risque relatif (IC95) Période à risque Période de contrôle Tous vaccin 2,3 3,2 0,71 (0,40-1,26) Tétanos seul 0,6 0,8 0,75 (0,23-2,46) Hépatite B 0,6 0,9 0,67 (0,20-2,17) Grippe 0,8 0,7 1,08 (0,37-3,10) Vaccins combinés 0,3 1,1 0,26 (0,06-1,12) Risque de poussée associée à une vaccination effectuée durant la période de deux mois précédant la poussée de réfèrence Confavreux et al, 2001
  • 119. Selon le professeur Confavreux* : « En conclusion, il faut noter qu’en fonction des connaissances actuelles, étayées par de nombreuses études, le résultat principal à retenir est qu’il n’y a pas, à l’échelle des populations et d’un point de vue statistique, d’augmentation de risque de développer une SEP ou une maladie apparentée à la suite d’une vaccination contre l’hépatite B, cela dans la population générale, mais aussi chez les nourrissons et dans les familles de malades atteints de SEP ». * http://www.arsep.org/?mod=actualite&ID=100&lang=fr.
  • 120. Il est très probable, qu’il faille conseiller de vacciner plutôt à un âge précoce, avant l’âge de cinq ans. À l’âge adulte, il est bon de rappeler le rapport bénéfice/risque et de privilégier la vaccination pour les populations à risques.
  • 121. Enfin, il ne semble pas qu’il faille appliquer le principe de précaution chez les apparentés de patients atteints de SEP surtout dans le cas d’un risque d’hépatite B augmenté (exemple type de la fille d’une patiente atteinte de SEP qui souhaite intégrer des études d’infirmières).
  • 122. - LE SEXE RATIO (femme) - L’ALIMENTATION - LE STRESS - L’URBANISATION
  • 123.
  • 124. La démyélinisation segmentaire au sein des plaques de SEP induit des perturbations axonales majeurs: - Disparition de la conduction rapide saltatoire - soufrance des axones démyélinisés Cette axonopathie induite par la perte de la gaine de myéline sous-tend l’aggravation du handicap neurologique irréversible.
  • 125. A- modification de l’influx nerveux - Présence de bloc de conduction au niveau des zones démyélinisées; à l’origine de symptomes cliniques si siegeant au niveau des zones dites « cliniquement éloquante » - les axones démyélinisés peuvent en outre devenir plus excitable ( symptomes sensitifs paroxystique) - les axones démyélinisées peuvent etre hyper excitable en préponse à une stimulation mécanique ( signe de Lhermitte)
  • 126. B- modification de la structure axonale 1) Modification du calibre axonal; le plus souvent augmentée (perméabilité membranaire accrue; compaction moindre des neurofilaments)
  • 127. 2) Modification des molécules de la surface axonales avec réexpréssion membranaire de PSA-NCAM (neural cell adhesion molecule) qui est une molécule d’adhérence inhibitrice de la myélinisation. Ainsi que la Proteine LINGO-1. ces molécules pouraient participé à l’echec thérapeutique. 3) Modification de l’organisation nodale (nœud de Ranvier) et périnodale
  • 128. Cependant, la démyélinisation observée dans la Sep est généralement suivie d’un processus de remyélinisation, au cours duquel la gaine de myéline des axones endommagés est restaurée, même si, malheureusement très incomplète.
  • 129. Mécanisme de remyélinisation endogenes Implique la genèse de nouveaux oligodendrocytes matures; dont la grande majorité est dérivée des OPC ( cellules precursseurs d’oligodendrocytes) 6 à 8% des cellules du SNC On distingue trois phases: -Activation/ prolifération -Recrutement -Différentiation ***
  • 130. Pistes thérapeutique: Stimulation de la remyélinisation endogène AC monoclonaux anti LINGO-1 et autres Transplantation de cellules exogènes: -Cellules de la souche neurale - cellules des capsules frontieres
  • 131. cette remyélinisation permet de sauver l’axone de la neuro dégénérescence, cependant il est important de précisé que la chronologie de ce processus par rapport à l’agression démyélinisant est cruciale. Il existe en effet une fenêtre de temps au cours de laquelle les lésions axonales sont encore réversibles.
  • 132. si cette fenêtre de temps est dépassée, des lésions irréversibles apparaissent, comme celles qui sont liées à la modification de la perméabilité membranaire ou au entrées intra axonales de calcium.
  • 133. En outre, l’expression de la molécule inhibitrice PSA-NCAM par exemple, qui est probablement tardive, contribue à cette cascade délétère, en empêchant le processus de réparation myélinique (défaut de différentiation des OPC: précurseurs oligodendrocytaires).
  • 134. la stratégie de remyélinisation de la SEP , avec des perspectives envisageables de transfert chez l’homme, ont pour objectif de permettre une remyélinisation précoce, condition de son efficacité, en stimulant le recrutement et la différentiation d’OPC endogènes ou en mettant à profit les capacités immuno modulatrices ou de différentiation en oligodendrocytes de cellules exogènes transplantées.
  • 135.
  • 136. Les progrès dans les connaissances physiopathologiques ont été extrêmement importants ces dix dernières années, toutefois, il reste difficile de répondre aux questions que se posent les patients, notamment quelle est la cause de la maladie, puisqu’il est difficile de pouvoir identifier un quelconque facteur d’environnement.
  • 137. Cependant, il ne faut pas se priver d’un certain optimisme, car les progrès thérapeutiques ont été importants dans le cadre des traitements ayant une action sur le système immunitaire. Il faut espérer qu’en bloquant l’attaque immunitaire précocement, on puisse éviter la phase secondairement progressive qui reste fréquente.