HEPATITES VIRALESHEPATITES VIRALES
B et CB et C
EN TRANSPLANTATIONEN TRANSPLANTATION
RENALERENALE
Staff de dialyse et de t...
INTRODUCTIONINTRODUCTION
 Prévalence moindre par rapport aux dialysés.Prévalence moindre par rapport aux dialysés.
 Pote...
L’HEPATITE BL’HEPATITE B
Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B
Modes de transmission de l’hépatite BModes de transmission de l’hépatite B
 TransfusionTransfusion
 SexuelleSexuelle
 P...
Prévalence chez les malades dialysésPrévalence chez les malades dialysés
DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003.
DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003.
Séroconversion chez les malades dialysés
Diagnostic de l’hépatite BDiagnostic de l’hépatite B
 Ag HBsAg HBs : marqueur général de l’infection.: marqueur général d...
Marqueurs sérologiques de l’hépatite BMarqueurs sérologiques de l’hépatite B
Stades de l’hépatite BStades de l’hépatite B
Conduite à tenir avant greffeConduite à tenir avant greffe
 Vaccination : +++Vaccination : +++
 Eradication du virus en ...
Vaccination antiVHBVaccination antiVHB
 Problème de non réponse après greffe même auxProblème de non réponse après greffe...
Immunoféron (AM3) adjuvant à laImmunoféron (AM3) adjuvant à la
vaccinationvaccination
Perez Garcia, Kidney Int 2003
Evaluation de l’impactEvaluation de l’impact
hépatiquehépatique
F4
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La biopsie hépatiqueLa biopsie hépatique
 Examen non dénué de risque hémorragique.
 Voie percutanée chez les patie...
Le fibrotestLe fibrotest
 Test non invasifTest non invasif
 Marqueur de fibroseMarqueur de fibrose
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DialysésDialysés
n = 50n = 50
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PRISE EN CHARGEPRISE EN CHARGE
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LA LAMUVIDINELA LAMUVIDINE
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A2-A3
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Biopsie
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tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1,5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48s
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Réponse favorable à l’IFNRéponse favorable à l’IFN
Recommandations de l’agence deRecommandations de l’agence de
Biomédecine par rapport au donneurBiomédecine par rapport au ...
Conduite à tenir au moment de laConduite à tenir au moment de la
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HBV chez le greffé rénalHBV chez le greffé rénal
 La majorité infectée par une souche mutante pré-C:La majorité infectée ...
25%
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CPH CAH Cirrhosis Normal
Impact du HBV en transplantation
rénale
• Déterioration pathologique ...
Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257
Survie des transplantés rénaux selon leur statut
viral
Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
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Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
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Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
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Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie
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infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
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- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
 Etude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir deEtude coré...
A2-A3
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A0-A2
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Biopsie/3 ans
ou tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem.
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HEPATITE CHEPATITE C
ETET
TRANSPLANTATIONTRANSPLANTATION
RENALERENALE
Génotype du HVC (1)Génotype du HVC (1)
 Flavivirus : ARN simple brin.Flavivirus : ARN simple brin.
 Génotype 1 a,b,c : l...
Génotype du HVC (2)Génotype du HVC (2)
 Génotype 1b: semble associé à moins bonneGénotype 1b: semble associé à moins bonn...
Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la
population dialyséepopulation dialysée
Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la
population dialysée et transplantéepopulation dialy...
Prévalence de l’hépatite C en rapportPrévalence de l’hépatite C en rapport
avec la durée de la dialyseavec la durée de la ...
Hépatite C et transmission par leHépatite C et transmission par le
donneurdonneur
 Très haut risque de transmission à par...
Histoire naturelle de l’infection àHistoire naturelle de l’infection à
HCVHCV
Infection aiguë
75 % anictérique
Guérison sp...
Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique
 AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic deAC anti-HCV : général...
Suivi des malades hépatite C aprèsSuivi des malades hépatite C après
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Néphropathies associées au HVCNéphropathies associées au HVC
 Glomérulonéphrite membranoproliférative :Glomérulonéphrite ...
Métabolisme du glucoseMétabolisme du glucose
 Corrélation entre le diabète post-TX et l’infection parCorrélation entre le...
Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70
Harmeful long-term impact of hepati...
Les marqueurs prédictifs de la survieLes marqueurs prédictifs de la survie
des patients et des greffons chez lesdes patien...
-Traitement réalisable (cinétiques virales
précoces/amélioration histologique chez les NR)
Degos F et al. NDT 2002;
Pol S ...
REFERENCES
Ellis (1993)
Koenig (1994)
Ozyilkan (1995)
Pol (1995)
Raptopoulou (1995)
Okuda (1995)
Fernandez (1997)
Chan (19...
Réponse à l’IFN chez les dialysésRéponse à l’IFN chez les dialysés
Réponse
biologique
Réponse virologique
post-IFN
Réponse...
Etude de la pharmacocinétique deEtude de la pharmacocinétique de
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-Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration
histologique chez les NR)
- L’interféron pégylé remplacer...
-Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration
histologique chez les NR)
- L’interféron pégylé remplacer...
Conduite à tenir au moment deConduite à tenir au moment de
la greffela greffe
 Ne pas greffer en période de réplication.N...
TraitementTraitement
immunosuppresseurimmunosuppresseur
Arrêt précoce des corticoïdesArrêt précoce des corticoïdes
 Etude de cohorte prospective (New yorkaise).Etude de cohorte ...
Autres traitements ?Autres traitements ?
 Etude américaine (Université de Michigan) : données deEtude américaine (Univers...
Surveillance après la greffeSurveillance après la greffe
Surveillance régulière de la fonctionSurveillance régulière de la...
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
Traitement antiviral C
après la transplantation
Interferon-α 3 M...
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en ...
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en ...
A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie/3 ans
ou tests/an
Options thérapeutiques chez le greffé rénal
infecté par le VHC
Fonction ...
Co-infection HBV-HVCCo-infection HBV-HVC
 Augmentation du risque de développementAugmentation du risque de développement
...
CONCLUSION
Problématique en pré- et post-greffe
•Diagnostic et évaluation
•Discussion thérapeutique
•Adaptation de l’immun...
MERCIMERCI
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Hepatitis B and C in renal transplantation

  1. 1. HEPATITES VIRALESHEPATITES VIRALES B et CB et C EN TRANSPLANTATIONEN TRANSPLANTATION RENALERENALE Staff de dialyse et de transplantation Hôpital Militaire de Tunis 13 Novembre 2006
  2. 2. INTRODUCTIONINTRODUCTION  Prévalence moindre par rapport aux dialysés.Prévalence moindre par rapport aux dialysés.  Potentiel évolutif après la greffe sousPotentiel évolutif après la greffe sous immunosuppresseurs.immunosuppresseurs.  Gestion du traitement.Gestion du traitement.  Les co-infections.Les co-infections.
  3. 3. L’HEPATITE BL’HEPATITE B
  4. 4. Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B
  5. 5. Modes de transmission de l’hépatite BModes de transmission de l’hépatite B  TransfusionTransfusion  SexuelleSexuelle  Percutanée (toxicomanie).Percutanée (toxicomanie).  PérinatalePérinatale  Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)  Horizontale (DonneurHorizontale (Donneur ⇒⇒ Receveur).Receveur).
  6. 6. Prévalence chez les malades dialysésPrévalence chez les malades dialysés DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003.
  7. 7. DOPPS STUDY HBV Burdick LA et al, Kidney Int 2003. Séroconversion chez les malades dialysés
  8. 8. Diagnostic de l’hépatite BDiagnostic de l’hépatite B  Ag HBsAg HBs : marqueur général de l’infection.: marqueur général de l’infection.  AC anti-HBsAC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de: marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.l’immunisation.  Ac anti-HBc de type IgMAc anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection aiguë.: marqueur d’une infection aiguë.  Ac anti-HBc de type IgGAc anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou chronique.: Infection ancienne ou chronique.  Ag HBeAg HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité.: Réplication active du virus et donc l’infectiosité.  Ac anti-HBeAc anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours: arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours présent (HBV integrated).présent (HBV integrated).  PCR de l’hépatite BPCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du virus: Indique la réplication active du virus plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes. Third generation Elisa test (orthodiagnostic, Raritan NI) Amplicor test (Roche Diagnostics systems, Neuilly sur seine, France
  9. 9. Marqueurs sérologiques de l’hépatite BMarqueurs sérologiques de l’hépatite B
  10. 10. Stades de l’hépatite BStades de l’hépatite B
  11. 11. Conduite à tenir avant greffeConduite à tenir avant greffe  Vaccination : +++Vaccination : +++  Eradication du virus en post-greffe quasi-Eradication du virus en post-greffe quasi- impossible.impossible.  L’mmunosuppression amplifie la réplication (effet deL’mmunosuppression amplifie la réplication (effet de stimulation des stéroïdes sur une région enhancer dustimulation des stéroïdes sur une région enhancer du génôme).génôme).  InterféronInterféron αα est contre-indiqué en post-greffe.est contre-indiqué en post-greffe.
  12. 12. Vaccination antiVHBVaccination antiVHB  Problème de non réponse après greffe même auxProblème de non réponse après greffe même aux schémas de vaccin accéléré.schémas de vaccin accéléré.  3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie IM (25-40 µg).IM (25-40 µg).  Sérologie de contrôle un mois plus tardSérologie de contrôle un mois plus tard  Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le maladeSi Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne répond pas.ne répond pas.  Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques àPour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.  Adjuvant : AM3Adjuvant : AM3
  13. 13. Immunoféron (AM3) adjuvant à laImmunoféron (AM3) adjuvant à la vaccinationvaccination Perez Garcia, Kidney Int 2003
  14. 14. Evaluation de l’impactEvaluation de l’impact hépatiquehépatique
  15. 15. F4 F0 La biopsie hépatiqueLa biopsie hépatique  Examen non dénué de risque hémorragique.  Voie percutanée chez les patients transplantés et par voie transjugulaire chez les dialysés  Chaque biopsie hépatique est classée selon le score du groupe de Metavir Bedossa P, Metavir cooperative study group 1996 F0 : pas de fibrose.  F1: Fibrose portale sans septa F2 : peu de septa F3: nombreuses septa sans cirrhose F4 : cirrhose  L’activité nécroticoinflammatoire est classée comme suit : A0: pas d’activité histologique A1: activité minime A2 : activité modérée A3 : activité sévère
  16. 16. Le fibrotestLe fibrotest  Test non invasifTest non invasif  Marqueur de fibroseMarqueur de fibrose  Détermination de :Détermination de :  αα2 macroglobuline.2 macroglobuline.  Haptoglobine.Haptoglobine.  G-glutamyl transpeptidase (GGT).G-glutamyl transpeptidase (GGT).  Bilurubine totaleBilurubine totale  Apolipoprotein A1.Apolipoprotein A1.  Si Fibrose sévère :Si Fibrose sévère :  αα2 M, GGT et BT2 M, GGT et BT ↑↑  A A1 et haptoglobineA A1 et haptoglobine ↓↓
  17. 17. DialysésDialysés n = 50n = 50 TxTx n = 60n = 60 TotalTotal n = 110n = 110 ScoreScore < 0.2< 0.2 NPV (FNPV (F≤≤1)1) 2121 0.710.71 1414 0.860.86 3535 0.770.77 ScoreScore > 0.6> 0.6 PPV (F2-4)PPV (F2-4) 44 0.750.75 1313 0.690.69 1717 0.710.71 % discordance% discordance 2828 2222 2525 Justesse duJustesse du DiagnosticDiagnostic 7272 7878 7575 Fibrotest en néphrologie Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut A et al. Transplantation 2005
  18. 18. PRISE EN CHARGEPRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE BDE L’HEPATITE B
  19. 19. LA LAMUVIDINELA LAMUVIDINE  Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.  Doses recommandées : 100 mg/j (siDoses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).  Bien toléré avec une réponse généralementBien toléré avec une réponse généralement favorable.favorable.  Emergence rapide des souches résistances.Emergence rapide des souches résistances.  Alternative : Adéfovir.Alternative : Adéfovir.
  20. 20. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie /3 ans ou tests/an Insuffisance α-Interferon pégylé 1,5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48s rénale Lamivudine/Adéfovir Hémodialyse α-Interféron pégylé? Lamivudine/Adéfovir Tx. combinée foie et rein (F4) Options thérapeutiques chez le candidat à la greffe rénale infecté par le VHB Fonction Rénale Traitement PBH
  21. 21. Réponse favorable à l’IFNRéponse favorable à l’IFN
  22. 22. Recommandations de l’agence deRecommandations de l’agence de Biomédecine par rapport au donneurBiomédecine par rapport au donneur  Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : siAg HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si les AC antiHBc sont +les AC antiHBc sont + ⇒⇒ voir AC antiHBs.voir AC antiHBs.  AgHBs + : contre-indication.AgHBs + : contre-indication.  AgHBs-/AC antiHBc-= OKAgHBs-/AC antiHBc-= OK  AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK sauf pour foieAgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK sauf pour foie et pancréas (sauf urgence vitale).et pancréas (sauf urgence vitale).  AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indicationAgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indication sauf pour urgence vitale (cœur, foie, poumon, moellesauf pour urgence vitale (cœur, foie, poumon, moelle osseuse).osseuse).
  23. 23. Conduite à tenir au moment de laConduite à tenir au moment de la greffegreffe  Ne pas greffer en période de réplication.Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?  Gammaglobulines antiHBV peropératoires etGammaglobulines antiHBV peropératoires et Lamuvidine pendant six mois si DonneurLamuvidine pendant six mois si Donneur AgHBs+.AgHBs+.
  24. 24. HBV chez le greffé rénalHBV chez le greffé rénal  La majorité infectée par une souche mutante pré-C:La majorité infectée par une souche mutante pré-C:  Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +  Réactivation post-greffe quasi-constanteRéactivation post-greffe quasi-constante (controverse)(controverse)  Risque de complications hépatiques accru:Risque de complications hépatiques accru:  Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).  Cirrhoses.Cirrhoses.  Hépatocarcinome.Hépatocarcinome.  D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.  Diminution de la survie du greffons.Diminution de la survie du greffons.  Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.
  25. 25. 25% 25% 50% 18% 42% 28% 12% CPH CAH Cirrhosis Normal Impact du HBV en transplantation rénale • Déterioration pathologique fréquente : prévalence augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131) Fornairon et al. Transplantation 1996
  26. 26. Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257 Survie des transplantés rénaux selon leur statut viral
  27. 27. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  28. 28. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  29. 29. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  30. 30. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  31. 31. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  32. 32. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  33. 33. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  34. 34. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  35. 35. Incidence de l’AgHBs sur la survieIncidence de l’AgHBs sur la survie des greffons et des patientsdes greffons et des patients
  36. 36. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994
  37. 37. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000; Yo et al (1998) Puschhammer (2000) Fontaine et al (2000) Lee et al (2001) Kletzmayr (2000) Chan et al (2002) Kamar et al (2004) TOTAL n 6 11 26 13 19 11 18 104 Suivi (mo) 8 12-15 16 NA 12 32 36 Ag HBe 3 9 13 NA 12 5 4 Seroconversion He 1 NA NA 3 3 NA 1 Résistance % 0 6 (4) 8 (31) 3 (23) 3 (16) 5 (40,7) 12 (66) 37 (35)
  38. 38. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 - Adefovir: -5,5 log10 copies ADN VHB/ml/an stabilité Créatininémie et clairance réduction significative de la protéinurie Fontaine et al. Transplantation 2005 Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg Posologie de 10 mg Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine > 80 ml/mn 10 mg/j 50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j 20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j 10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j dialyse 10 mg/7 j
  39. 39. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB  Etude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir deEtude coréenne (Utilisation de lamivudine à partir de 1998)1998)  25 patients Ag HBs+ 1 coinfection HCV25 patients Ag HBs+ 1 coinfection HCV  Dose : 50-150 mg (adaptation fonction rénale) :16 patients.Dose : 50-150 mg (adaptation fonction rénale) :16 patients.  12 patients : PCR +12 patients : PCR +  6 patients: PCR -6 patients: PCR - ↓↓ charge virale dans 100 %.charge virale dans 100 %. Résistance dans 65 % des cas (10 patients) après une duréeRésistance dans 65 % des cas (10 patients) après une durée moyenne de 45moyenne de 45 ±± 21 (16-78) mois de TTT.21 (16-78) mois de TTT.  8 patients traités par Adéfovir : durée moyenne de traitement8 patients traités par Adéfovir : durée moyenne de traitement 1111 ±± 6 (2-18) mois.6 (2-18) mois.  Pas de résistance.Pas de résistance.  Pas d’insuffisance hépatiquePas d’insuffisance hépatique  Pas de détérioration biochimique.Pas de détérioration biochimique. Abstract 1166, WTC Boston 2006
  40. 40. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie/3 ans ou tests/an Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem. rénale Lamivudine/Adéfovir Hemodialyse α-Interferon? Lamivudine/Adéfovir Tx. combinée foie et rein (F4) Transplantation Lamivudine/Adéfovir rénale Tx. hépatique ou combinée foie et rein (F4) Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs
  41. 41. HEPATITE CHEPATITE C ETET TRANSPLANTATIONTRANSPLANTATION RENALERENALE
  42. 42. Génotype du HVC (1)Génotype du HVC (1)  Flavivirus : ARN simple brin.Flavivirus : ARN simple brin.  Génotype 1 a,b,c : le plusGénotype 1 a,b,c : le plus fréquent en Europe et enfréquent en Europe et en USA.USA.  Génotype : 2 a,b,c.Génotype : 2 a,b,c.  Génotype 3 a,b:Génotype 3 a,b: Inde/Asie/Australie.Inde/Asie/Australie.  Génotype 4 : Afrique, MoyenGénotype 4 : Afrique, Moyen Orient;Orient;  Génotype 5: Afrique du Sud.Génotype 5: Afrique du Sud.  Génotype 6 : Hong Kong.Génotype 6 : Hong Kong.
  43. 43. Génotype du HVC (2)Génotype du HVC (2)  Génotype 1b: semble associé à moins bonneGénotype 1b: semble associé à moins bonne réponse à l’IFN et nécessite une durée deréponse à l’IFN et nécessite une durée de traitement plus prolongée.traitement plus prolongée.  Est associé à une gravité plus importante de laEst associé à une gravité plus importante de la maladie et une incidence supérieure de lamaladie et une incidence supérieure de la cirrhose (discuté).cirrhose (discuté).  Il est non associé à une moins bonne survie duIl est non associé à une moins bonne survie du greffon et du patient.greffon et du patient.
  44. 44. Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la population dialyséepopulation dialysée
  45. 45. Prévalence de l’hépatite C parmi laPrévalence de l’hépatite C parmi la population dialysée et transplantéepopulation dialysée et transplantée Registre de Malalts Renals de Cataluyna 1999
  46. 46. Prévalence de l’hépatite C en rapportPrévalence de l’hépatite C en rapport avec la durée de la dialyseavec la durée de la dialyse Registre de Malalts Renals de Cataluyna 1999
  47. 47. Hépatite C et transmission par leHépatite C et transmission par le donneurdonneur  Très haut risque de transmission à partir du donneurTrès haut risque de transmission à partir du donneur HVC+.HVC+.  Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieurRisque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur avec un donneur HVC+.avec un donneur HVC+.  Difficulté de discriminer des donneurs anciennementDifficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs:infectés et infectés actifs:  ELISA (2,3) RIBA2/ARN HVCELISA (2,3) RIBA2/ARN HVC  Contre-indication de tout donneur HVC+ en France,Contre-indication de tout donneur HVC+ en France, idem aux USA sauf TX de survie (cœur, poumon ,foie).idem aux USA sauf TX de survie (cœur, poumon ,foie).  Espagne : allocation des greffons HVC+ à desEspagne : allocation des greffons HVC+ à des receveurs HVC+.receveurs HVC+.
  48. 48. Histoire naturelle de l’infection àHistoire naturelle de l’infection à HCVHCV Infection aiguë 75 % anictérique Guérison spontanée Infection persistante Chronique et progressive Lésions histologiques Chronique avec lésions histologiques minimes Cirrhose Hépatocarcinome 10 à 15 % 85 à 90 % 75 % 25 % 1 à 5 % 20 à 30 % en 20 à 30 ans
  49. 49. Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique  AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic deAC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de l’infection à l’hépatite C.l’infection à l’hépatite C.  N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmententN’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent après 4 semaines après le début de l’infection).après 4 semaines après le début de l’infection).  ARN-HCV: UtileARN-HCV: Utile  Diagnostic à la phase aiguë .Diagnostic à la phase aiguë .  Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-viral : ++Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-viral : ++ +.+.  Ag HCV : une EIA est possible. Peut être aussi efficaceAg HCV : une EIA est possible. Peut être aussi efficace que la PCR (+++)que la PCR (+++)
  50. 50. Suivi des malades hépatite C aprèsSuivi des malades hépatite C après la TXla TX ALAT PCR
  51. 51. Néphropathies associées au HVCNéphropathies associées au HVC  Glomérulonéphrite membranoproliférative :Glomérulonéphrite membranoproliférative : avec ou sans cryglobulinémie.avec ou sans cryglobulinémie.  Glomérulonéphrite extramembraneuseGlomérulonéphrite extramembraneuse  Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique  GN fibrillaireGN fibrillaire  Glomérulopathie du transplant?Glomérulopathie du transplant?
  52. 52. Métabolisme du glucoseMétabolisme du glucose  Corrélation entre le diabète post-TX et l’infection parCorrélation entre le diabète post-TX et l’infection par l’hépatite C.l’hépatite C.  Mécanisme ?Mécanisme ?  InsulinorésistanceInsulinorésistance  Toxicité pancréatique directe du HCV et/ou par l’action d’auto-Toxicité pancréatique directe du HCV et/ou par l’action d’auto- AC contre le pancréas.AC contre le pancréas.  Etude allemande (21 patients HCV+ et 21 HCV-):Etude allemande (21 patients HCV+ et 21 HCV-):  Test de tolérance au glucose sur 3 heures.Test de tolérance au glucose sur 3 heures.  Insulinorésistance + fonction des cellulesInsulinorésistance + fonction des cellules ββ  Ac anti-ilôts, AC antiGAD, AC anti-tyrosine phosphateAc anti-ilôts, AC antiGAD, AC anti-tyrosine phosphate ⇓⇓ Pas de différence entre les 2 groupesPas de différence entre les 2 groupes Abstract 2662, WTC Boston 2006
  53. 53. Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70Transplantation 1998 Mar 15,65 (5) : 667-70 Harmeful long-term impact of hepatitis C virus infection inHarmeful long-term impact of hepatitis C virus infection in kidney transplant recipients.kidney transplant recipients. Legendre C, Garrigue V, Le Bihan C, Kreis H, Pol SLegendre C, Garrigue V, Le Bihan C, Kreis H, Pol S Mois après la transplantation Surviedespatientsen%
  54. 54. Les marqueurs prédictifs de la survieLes marqueurs prédictifs de la survie des patients et des greffons chez lesdes patients et des greffons chez les patients AC anti-HCV+patients AC anti-HCV+  Analyse univariée : Score de Knodell facteur deAnalyse univariée : Score de Knodell facteur de risque de mortalité (p=0,04).risque de mortalité (p=0,04).  Analyse multivariée pour la perte du greffonAnalyse multivariée pour la perte du greffon rénal:rénal:  Donneur en état de mort encéphalique.Donneur en état de mort encéphalique.  > à 1 TX (p=0,007)> à 1 TX (p=0,007)  Diabète préTX (p=0,05)Diabète préTX (p=0,05)  Score de knodell > 5 (p=0,05)Score de knodell > 5 (p=0,05)  Infection par le BK virus (p=0,05)Infection par le BK virus (p=0,05) Abstract 1774, WTC Boston 2006
  55. 55. -Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration histologique chez les NR) Degos F et al. NDT 2002; Pol S et al. Kidney Int 1995 - L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard Teta D et al. NDT 2005; trials in progress Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  56. 56. REFERENCES Ellis (1993) Koenig (1994) Ozyilkan (1995) Pol (1995) Raptopoulou (1995) Okuda (1995) Fernandez (1997) Chan (1997) Toulouse (1997) Huraïb (1999) Casanovas (2001) TOTAL N 13 37 13 19 19 15 11 11 23 17 29 207 ALT (%) 100 62 100 68 100 87 100 54 56 35 96 αIFN Dose 3 x 3 5 x 3 3 x 3 3 x 3 3 x 3 6 x 3 5 x 3 3 x 3 3 x 3 3 x 3 3 x 3 Durée 6 4 6 6 6 6 6 6 6/12 12 6-18 % Arrêt 0 38 0 5 32 33 21 0 13 6 24 Bioch (%) 77 50 100 61 100 53 91 100 84 83 82 Virol (%) ND 41 ND 47 77 55 45 100 91 88 82 67.4 Suivi (Mo) 6 5 6-32 6-32 14 5-18 18 24 6-40 18 41 Biol (%) 30 NA 31 27 7 33 60 55 69 ND ND Virol (%) ND 27 ND 80 0 0 82 73 48 298 18 33.6 Réponse Rechute Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  57. 57. Réponse à l’IFN chez les dialysésRéponse à l’IFN chez les dialysés Réponse biologique Réponse virologique post-IFN Réponse virologique prolongée %
  58. 58. Etude de la pharmacocinétique deEtude de la pharmacocinétique de l’IFNl’IFNαα22ββ chez les dialyséschez les dialysés Rostaing JASN 1999
  59. 59. 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] PEGASYS® Conc.[ng/mL] Group 1: Clcr ≥100 (n=5) Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) Martin et al. AASLD 2000. NP15579 Cinetiques de l’IFN- PEGα 2a et insuffisance rénale
  60. 60. -Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration histologique chez les NR) - L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard - De faibles doses de ribavirine (200 mg après chaque dialyse) peuvent être associées (effet synergique? Doses accrues d’EPO) Experience personnelle; Tang et al. J Hepatol 2003; Park J et al. DDW 2005 Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  61. 61. -Traitement réalisable (cinétiques virales précoces/amélioration histologique chez les NR) - L’interféron pégylé remplacera l’IFN standard - De faibles doses de ribavirine (200 mg après chaque dialyse) peuvent être associées (effet synergique? Doses accrues d’EPO) Indications de l’α-INF Hépatite aigüe Complications extra-hépatiques F2-4 Candidats à la Tx rénale. Traitement antiviral C avant la transplantation α-Interféron en dialyse
  62. 62. Conduite à tenir au moment deConduite à tenir au moment de la greffela greffe  Ne pas greffer en période de réplication.Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?
  63. 63. TraitementTraitement immunosuppresseurimmunosuppresseur
  64. 64. Arrêt précoce des corticoïdesArrêt précoce des corticoïdes  Etude de cohorte prospective (New yorkaise).Etude de cohorte prospective (New yorkaise).  24 mois de suivi.24 mois de suivi.  26 HCV+ : arrêt précoce des corticoïdes dans les 326 HCV+ : arrêt précoce des corticoïdes dans les 3 moismois  27 HCV+ : pas d’arrêt.27 HCV+ : pas d’arrêt.  Meilleure survie en cas d’arrêt des corticoïdes.Meilleure survie en cas d’arrêt des corticoïdes.  Inconvénient : Etude à faible échantillonInconvénient : Etude à faible échantillon Abstract 1833, WTC Boston 2006
  65. 65. Autres traitements ?Autres traitements ?  Etude américaine (Université de Michigan) : données deEtude américaine (Université de Michigan) : données de l’OPTN.l’OPTN.  3706 patients HCV + (une seule greffe entre 1995 et3706 patients HCV + (une seule greffe entre 1995 et 2004)2004)  Traitement d’induction: diminution de la mortalité deTraitement d’induction: diminution de la mortalité de 24 % (RR:0,76, p=0,003)24 % (RR:0,76, p=0,003)  Même risque pour les AC déplétants (17%) et anti-déplétantsMême risque pour les AC déplétants (17%) et anti-déplétants (18 %).(18 %).  MMF (CellceptMMF (Cellcept®® ou myforticou myfortic®®): diminution de la): diminution de la mortalité de 25 % par rapport à l’Imurelmortalité de 25 % par rapport à l’Imurel®®..  Pas d’effet des anicalcineurines ou des corticoïdes.Pas d’effet des anicalcineurines ou des corticoïdes. Abstract 292, WTC Boston 2006
  66. 66. Surveillance après la greffeSurveillance après la greffe Surveillance régulière de la fonctionSurveillance régulière de la fonction hépatique, des marqueurs de réplicationhépatique, des marqueurs de réplication (charge virale),(charge virale), αα-foetoprotéine et-foetoprotéine et échographie régulières.échographie régulières.
  67. 67. - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux Traitement antiviral C après la transplantation Interferon-α 3 MU 3X/week 6 to 12 months Thervet et al. Rostaing et al. • 2 Etudes Transplantation 1994 Transplantation 1995 n = 13 n = 16 % discontinuation 54 25 % biochemical response 8 77 % virological efficacy 8 25 % virological LTR 0 0 % allograft rejection 15 29 % drug-related tubulonephritis 7 - Overall results (n=42 kidney recipients) 48% ARF (65% dialysis) 6% LTR Hépatite choléstatique fibrosante
  68. 68. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? Efficacité biochimique mais pas virologique Garnier et al. Transplant Proc 1997 Bénéfice rénal mais non hépatique Kamar et al. Transplantation 2003 Bénéfice hépatique chez 71% Fontaine et al. Transplantation 2004
  69. 69. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? - Combinaison thérapeutique (Interferon + ribavirine)? Bizollon et al. Hepatology 1997 peu de données en Transplantation non hépatique 4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C (3/4 SVR) du transplanté rénal S Tang et al. J Hepatol. 2003
  70. 70. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie/3 ans ou tests/an Options thérapeutiques chez le greffé rénal infecté par le VHC Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem. rénale + Ribavirine (si Créatininémie < 200 µmol/l) Hémodialyse α-Interféron (std ou PEG) si PCR- à M2 (RBV faibles doses?) Tx. combinée foie et rein (si F4 confirmée) Transplantation Ribavirine en monothérapie? rénale Tx. hépatique ou combinée foie et rein (F4)
  71. 71. Co-infection HBV-HVCCo-infection HBV-HVC  Augmentation du risque de développementAugmentation du risque de développement d’une hépatopathie chronique.d’une hépatopathie chronique.  Hépatite choléstatique sclérosante.Hépatite choléstatique sclérosante.  CirrhoseCirrhose  Hépatocarcinome.Hépatocarcinome.
  72. 72. CONCLUSION Problématique en pré- et post-greffe •Diagnostic et évaluation •Discussion thérapeutique •Adaptation de l’immunosuppression Renforcement des mesures préventives
  73. 73. MERCIMERCI

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