SYNDROME METABOLIQUE
ET REIN
22 AVRIL 2008
Service de médecine interne
De l’hôpital Habib Thameur
Le syndrome métabolique et
l’insuffisance rénale chronique

2 problèmes majeurs de santé
publique
Terminologies
 Obésité androïde ou cushingoïde (J.
Vague 1950).
 Syndrome X (G. Reaven 1988).
 « Deadly quartet »
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Diabète vs pré-diabète
Glycémie à
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Glycémie PP
(2heures) (g/l)
Normal < 1 < 1,40
Intolérance au
glucose
1-1,25 1...
Définitions….
NCEP-ATP III; circulation 2002; 106: 3134-3421
SM version 2005 selon
l’«Intenational Diabetes Federation »
1. Critère obligatoire: Élévation du tour de taille : Europe:
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asiatique et
chinoise
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Prévalence du SM
ATP III
USA
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Homme 33,7 % 10 % 39 %
Femme 35,4 % 7 % 39,9 %
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Prévalence du SM aux USA chez les
adolescents et les adultes (1988-1994)
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ethnie (1988-1994)
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 Maladies cardiaques
 Diabète de type 2
 Syndrome ovaires polykystiques
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SM et lithiases urinaires
Prévalence de la microalbuminurie et de
l’IRC selon les facteurs de risque du SM
dans la population générale (NHANES)
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Stade DFG Complications
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métaboliques
Concomitance des complications
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RR d’IRC selon le BMI
Ajusté selon âge, sexe, race, éducation,
tabac, protéinurie, hématurie, créatinine, choléstérol
Impact du SM sur le greffon rénal
(1)
Impact du SM sur le greffon rénal
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L’obésité est caractérisée par
l’hyperfiltration
Comment expliquer l’impact
de l’obésité sur le rein ?
L’obésité cause de maladies
rénales (adultes-enfants*)
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L’obésité cause de maladies
rénales
(glomérulomégalie)
Sclérose segmentaire et type
diabétique
Survie de la maladie
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Sexe (F) 59 (62.1%) 17 (42.5%) NS
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A. Serra Kidney Int 2008
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Maladies rénales liées à l’obésité
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Glucose oral
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obèses avant et après perte de poids
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Les DFG/DSR augmentés sont corrigés par les
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L’obésité est liée à une stimulation
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Le tissu adipeux comme source de
médiateurs inflammatoires
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Activation et lésions des
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Interaction entre le TNF et du signal de
l’insuline au niveau du tissu adipeux
La sévérité du SM est associée à une
diminution de l’adiponectine et à une
majoration de l’inflammation
Expression anormale de l’ARNm au niveau
du glomérule dans la glomérulopathie liée à
l’obésité
Effets systémiques de la leptine
dans l’obésité
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central
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21ème siècle: abondance des
aliments dans les pays développés
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Suralimentation et rein ?
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Processus de fabrication des advanced
glycation end products (AGE)
Induction des lésions cellulaires…
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niveau des cellules mésangiales
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AGE au niveau des cellules mésangiales
(Effets de l’aminoguanidine et de la vit E)
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Inhibition des AGE prévient la
fibrose cellulaire mésangiale
Tuttle KR et al. Kidney Int 2005
Les inhibiteurs des PKC préviennent
l’accumulation des AGE au niveau des cellules
mésangiales exposées à un taux élevé de ...
AGE et la néphrotoxicité d’un
régime hyperprotidique
Uribarri J et Tuttle KR CJASN 2006
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 Polyphagie: mutation au niveau du récepteur de
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véritable traitement
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Stratégies potentielles pour
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cas de syndrome métabolique ?
Question posée ?
Est-ce que le fait de corriger une ou
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  1. 1. SYNDROME METABOLIQUE ET REIN 22 AVRIL 2008 Service de médecine interne De l’hôpital Habib Thameur
  2. 2. Le syndrome métabolique et l’insuffisance rénale chronique  2 problèmes majeurs de santé publique
  3. 3. Terminologies  Obésité androïde ou cushingoïde (J. Vague 1950).  Syndrome X (G. Reaven 1988).  « Deadly quartet »  Syndrome plurimétabolique.  Syndrome d’insulinorésistance.  Syndrome métabolique
  4. 4. Diabète vs pré-diabète Glycémie à jeun (g/l) Glycémie PP (2heures) (g/l) Normal < 1 < 1,40 Intolérance au glucose 1-1,25 1,40-1,99 Diabète  1,26  2 Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480
  5. 5. Définitions…. NCEP-ATP III; circulation 2002; 106: 3134-3421
  6. 6. SM version 2005 selon l’«Intenational Diabetes Federation » 1. Critère obligatoire: Élévation du tour de taille : Europe: Homme  94 cm, Femme  80 cm 2. Deux autres critères parmi les suivants: i. Élévation des triglycérides  1,5 g/l (1,7 mmol/l) ii. Diminution du choléstérol HDL: - Homme  0,4 g/l (1 mmol/l) et femme  0,5 g/l (1,3 mmol/l) iii. Elévation de la pression artérielle  130/85 mm Hg iv. Elévation de la glycémie à jeun  1 g/l (5,6 mmol/l) Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480
  7. 7. Critère d’obésité centrale: Selon l’origine ethnique ? Population sud- asiatique et chinoise H  90 F  80 Population japonaise H  85 F  90 Afrique subsaharienne et pays méditerranéens H  94 F  80 Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480
  8. 8. Prévalence du SM ATP III USA France IDF Homme 33,7 % 10 % 39 % Femme 35,4 % 7 % 39,9 % Enfant 7-11: 4,8 % 12-17: 3 % Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480
  9. 9. Prévalence du SM aux USA chez les adolescents et les adultes (1988-1994) Pourcentage Age
  10. 10. Prévalence du SM par sexe et ethnie (1988-1994) Pourcentage Hommes Femmes
  11. 11. Associations …..  Maladies cardiaques  Diabète de type 2  Syndrome ovaires polykystiques  Cancer  Stéatose hépatique non alcoolique  Maladie d’Alzheimer  Lithiase urinaire  Atteinte rénale ?
  12. 12. SM et lithiases urinaires
  13. 13. Prévalence de la microalbuminurie et de l’IRC selon les facteurs de risque du SM dans la population générale (NHANES)
  14. 14. Prévalence de l’IRC aux USA 4,4 36,3 0 20 40 Insuffisance rénale modérée à sévère Insuffisance rénale chronique minime National Kidney Fundation, AJKD 2002
  15. 15. IRC et maladies cardiovasculaires
  16. 16. Déclin de la fonction rénale ? Facteur de risque Déclin anticipé du DFG Age > 40 ans 0,5-1 ml/min/an HTA 4-12 ml/min/an Diabète non insulinoDP 6-12 ml/min/an Diabète insulinoDP 8-12 ml/min/an Dyslipidémie 1,9 ml/min/an Tabac Non prouvé Race Non prouvé Hovind et al. 2002, Yokoyama 1997, Fied 2001
  17. 17. Complications de l’IRC Stade DFG Complications 3 30-59 Métabolisme minéral atteint (Ca++, Ph,  PTH) Anémie Hypertension, HVG Malnutrition possible 4 15-29 Triglycérides Hyperphosphatémie, hyperkaliémie. Acidose métabolique. Hypertension 5 < 15 ou dialyse Signes de l’urémie Insuffisance cardiaque Hypertension
  18. 18. Prévalence des complications métaboliques
  19. 19. Concomitance des complications métaboliques
  20. 20. RR d’IRC selon le BMI Ajusté selon âge, sexe, race, éducation, tabac, protéinurie, hématurie, créatinine, choléstérol
  21. 21. Impact du SM sur le greffon rénal (1)
  22. 22. Impact du SM sur le greffon rénal (2)
  23. 23. L’obésité est caractérisée par l’hyperfiltration
  24. 24. Comment expliquer l’impact de l’obésité sur le rein ?
  25. 25. L’obésité cause de maladies rénales (adultes-enfants*)  Glomérulomégalie (100 % des cas)  Hyalinose segmentaire et focale (80 % des cas).  Hypercellularité et prolifération de la matrice mésangiale et/ou épaississement de la MBG. *: Chez les enfants de plus de 3 ans
  26. 26. L’obésité cause de maladies rénales (glomérulomégalie)
  27. 27. Sclérose segmentaire et type diabétique
  28. 28. Survie de la maladie Temps (mois) Survierénale
  29. 29. Patients Contrôle p= Sexe (F) 59 (62.1%) 17 (42.5%) NS Age (ans) 41.8±10.1 42.0±12.9 NSc Poids 149.4±25.7 67.4±9.3 < 0,001 BMI (kgm2) 52 (46.9–58.3) 24.6 (22.1–26.0) < 0,001 BMI (kgm2) HSF 58.7 (50.6–63) 24.6 (22.1–26.0) < 0,001 TAs 138 (130–150) 130 (120–137) < 0,001 TAd 81 (70–90) 80 (70–85) NS Gly à jeun 5.2 (4.9–6.5) 5.1 (4.7–5.5) 0,017 Cholestérol 4.9±1.0 4.6±1.1 NS TG 1.3 (1.2–1.7) 1.2 (0.9–1.6) NS Protides 69±5.6 67±7.0 NS Créatinine 78.3±11.4 79.2±16.7 NS Pr 24h 0.14 (0.10–0.34) 0.10 (0.10–0.12) 0,012 A. Serra Kidney Int 2008
  30. 30. A. Serra Kidney Int 2008
  31. 31. Nb de glomérules No. of patients with mesangial cell proliferation 19 (20%) focal in 11; diffuse in 8 0 (0 %) 0.005d No. of patients with podocyte hypertrophy 38 (40%) focal 0 (0 %) o0.001d No. of patients with any type of glomerular lesione 73 (77%) 2 (5%) 34±32 (7–201) 75±37 (10–100) < 0,001
  32. 32. A. Serra Kidney Int 2008
  33. 33. A. Serra Kidney Int 2008
  34. 34. Mécanismes de l’hyperfiltration glomérulaire ETABLIS SUPPOSES Activation du SRAA Malgré la suppression ou une normalité du SRAA au cours du diabète Glomérulo et tubulomégalie Augmentation de la réabsorption des solutés au niveau du TCP Diminution de la sécrétion distale de Na+et/ou Cl-, vasodilatation due au feedback TG Hyperglycémie Hormone de croissance IGF1 Régime hyperprotidique Glucagon Prostaglandines Oxyde d’azote
  35. 35. Maladies rénales liées à l’obésité Test de tolérance hémodynamique et Glucose oral Contrôle Obèse p= BMI (kg/m2) 22,20,6 48.02,4 <0,0001 DFG (ml/min) 905 14514 0,001 DPR (ml/min) 61041 80349 <0,005 FF 0,150,01 0,180,01 <0,05 TAs (mmHg) 1202 1436 0,001 TAd (mmHg) 703 803 <0,05 Gly à jeun (mmol/l) 5,060,22 6,210,27 <0,005 AUCglu 18910 34324 <0,0001 Insuline jeun (UI/ml) 141 4010 <0,02 AUCins 0,410,04 0,760,06 <0,0005
  36. 36. DFG et débit rénal plasmatique chez les obèses avant et après perte de poids Moyenne de perte de poids : 48 kg entre 12 et 17 mois Changements du DFG corrélés avec les changements de l’AUC glu
  37. 37. Les DFG/DSR augmentés sont corrigés par les doses d’insuline intensives dans le diabète de type 2
  38. 38. L’obésité est liée à une stimulation du SRAA  Augmentation des taux circulants d’angiotensinogène, de rénine, d’ACE, d’aldostérone chez les obèses et chez la femme en post-ménopause.  Une perte de poids modérée (BMI de 33 à 31 kg/m2) sur 16 semaines normalise les niveaux des composants du SRAA.  Le tissu adipeux exprime plus d’ARNm de angiotensinogène chez les femmes obèses par rapport aux maigres.  Source probable de l’augmentation des taux circulants.  Corrigée aussi par la perte de poids Engeli, Hypertension 2005
  39. 39. Le tissu adipeux comme source de médiateurs inflammatoires Augmentation des proinflammatoires Diminution des antiinflammatoires Leptine Adiponectine TNF IL1,6 CRP
  40. 40. Effets putatifs de l’inflammation dans le SM Vasculaires Métaboliques Activation et lésions des cellules endothéliales Microalbuminurie Résistance à l’insuline Affaiblissement de la signalisation de l’insuline Diminution du FFA Diminution de l’adiponectine
  41. 41. Interaction entre le TNF et du signal de l’insuline au niveau du tissu adipeux
  42. 42. La sévérité du SM est associée à une diminution de l’adiponectine et à une majoration de l’inflammation
  43. 43. Expression anormale de l’ARNm au niveau du glomérule dans la glomérulopathie liée à l’obésité
  44. 44. Effets systémiques de la leptine dans l’obésité Système nerveux central Périphérie Résistance au niveau de ce site Sensibilité au niveau de ce site Appétit non inhibé Pro-inflammatoires Les hormones et les récepteurs ressemblent à ceux liés aux cytokines (IL2) Thermogénèse non augmentée Activation du système nerveux sympathique Activation su SRAA Hyperinsulinémie
  45. 45. 21ème siècle: abondance des aliments dans les pays développés  Abondants et peu coûteux.  Bien manger: encrassé dans les habitudes  Un plaisir socialement accepté.
  46. 46. Suralimentation et rein ?  Est-ce que les nutriments directement aux lésions rénales?
  47. 47. Processus de fabrication des advanced glycation end products (AGE)
  48. 48. Induction des lésions cellulaires…
  49. 49. AGE au Microscope confocal au niveau des cellules mésangiales Normal Acides aminés Glucose élevé AA/Glc élevé Tuttle KR et al. Kidney Int 2005
  50. 50. AGE au niveau des cellules mésangiales (Effets de l’aminoguanidine et de la vit E) Amino- guanidine Pas de traitement Vitamine E Contrôle AA HG AA/HG Tuttle KR et al. Kidney Int 2005
  51. 51. Inhibition des AGE prévient la fibrose cellulaire mésangiale Tuttle KR et al. Kidney Int 2005
  52. 52. Les inhibiteurs des PKC préviennent l’accumulation des AGE au niveau des cellules mésangiales exposées à un taux élevé de glc et d’AA Tuttle KR et al. Kidney Int 2005AA HG AA/HG
  53. 53. AGE et la néphrotoxicité d’un régime hyperprotidique Uribarri J et Tuttle KR CJASN 2006
  54. 54. Prise de protéines et Urine CML chez les diabétiques et les non diabétiques Prise de protéines Urine CML (U/j) Tuttle KR et al. JASN 2006
  55. 55. Modèle animal de SM Rats obèses type Zucker  Polyphagie: mutation au niveau du récepteur de la leptine au niveau du cerveau.  Obésité  Facteurs de risque du SM: hyperglycémie, hyperinsulinémie, résistance à l’insuline, hyperlipémie, hypertension.  Maladies rénales:  Albuminurie, protéinurie, insuffisance rénale.  Hypertrophie rénale, glomérulomégalie, HSF, Expansion mésangiale.
  56. 56. Rats obèses type Zucker Le contrôle de la prise alimentaire est un véritable traitement  Un régime amaigrissant prévient:  L’obésité.  L’hypertrophie glomérulaire.  Les lésions histologiques.  La microalbuminurie/la protéinurie de 24h.  Perte de la fonction rénale
  57. 57. Stratégies potentielles pour prévenir les lésions rénales en cas de syndrome métabolique ?
  58. 58. Question posée ? Est-ce que le fait de corriger une ou plusieurs anomalies du SM prévient effectivement l’IRC ?
  59. 59. Design de l’étude • Etude Steno-2 : randomisation de 160 patients diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. • 2 bras divisés en: •Traitement intensif: • Hb glyquée < 6,5 %. • CL total < 4,5 mmol/l. • TG < 1,7 mmol/l • TA < 130/80 • IEC/AAG II pour la microalbuminurie. •Dose faible d’aspirine. •Traitement conventionnel
  60. 60.  Période de traitement de 7,8 ans puis suivi de 5,5 ans (suivi total jusqu’à 13,3 ans) jusqu’au 31 décembre 2006.  Le 1er end point est le moment du décès de n’importe quelle cause.
  61. 61. Background  Etude multicentrique en double aveugle randomisée Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)  Objectif : effiacité IEC et IC non dihydropyridiniques seuls ou en combinaison sont efficaces sur la prévention de la microalbuminrie chez les sujets hypertendus et diabétiques de type 2 ayant une excrétion normale de l’albumine.
  62. 62. Méthode  1204 patients: randomisés pour recevoir pendant 3 ans à base de trandolapril (2 mg/j) plus verapamil (180 mg/j) ou trandolapril (2 mg/j) ou verapamil (240 mg/j) ou placebo.  La TA cible: 120/80 mm Hg.  Critère principal: développement d’une microalbuminurie persistante ≥20 µg/min à 2 visites consécutives.
  63. 63. Un régime diminué en protéines prévient l’IRCT et le décès en cas de Néphropathie diabétique (diabète de type 1)

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