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LES VASCULARITESLES VASCULARITES
RENALESRENALES 01 juin 2008
Service de médecine interne
Hôpital Habib thameur
INTRODUCTIONINTRODUCTION
 Les vascularites systémiques primitives sont unLes vascularites systémiques primitives sont un
groupe de maladies inflammatoires d’étiologiesgroupe de maladies inflammatoires d’étiologies
inconnues et généralement fatales si noninconnues et généralement fatales si non
traitées.traitées.
 Harmonisation de la classification lors desHarmonisation de la classification lors des
dernières années.dernières années.
 Urgence diagnostic et thérapeutiqueUrgence diagnostic et thérapeutique
 Le traitement actuel permet de sauver desLe traitement actuel permet de sauver des
organes et des vies.organes et des vies.
 Mais: La mortalité et le passage au stade d’IRCTMais: La mortalité et le passage au stade d’IRCT
sont élevéessont élevées ⇒⇒ rechutes > 50 % et toxicitérechutes > 50 % et toxicité
médicamenteuse importante.médicamenteuse importante.
Classification des vascularitesClassification des vascularites
 Classification de Chapel Hill établie enClassification de Chapel Hill établie en
19931993
⇓⇓
Elle se base sur la taille des plus petitsElle se base sur la taille des plus petits
vaisseaux impliqués.vaisseaux impliqués.
Nouvelle entitéNouvelle entité…..…..
 Vascularites systémiques associées auxVascularites systémiques associées aux
ANCAANCA ⇒⇒ AASV « ANCA associatedAASV « ANCA associated
systemic vasculitides » :systemic vasculitides » :
Granulomatose de Wegener (GW)Granulomatose de Wegener (GW)
Polyangéite microscopique (PAM)Polyangéite microscopique (PAM)
Syndrome de Churg et StraussSyndrome de Churg et Strauss
Vascularites limitées au rein.Vascularites limitées au rein.
AD Booth Nephrol Dial Transpl Juin 2004
Périartérite noueusePériartérite noueuse
 Inflammation nécrosante des artérioles deInflammation nécrosante des artérioles de
petit et de moyen calibre sanspetit et de moyen calibre sans
glomérulonéphrite, sans capillariteglomérulonéphrite, sans capillarite
pulmonaire ou une atteinte des artérioles,pulmonaire ou une atteinte des artérioles,
capillaires ou veinules.capillaires ou veinules.
Artériographie rénale dans un cas deArtériographie rénale dans un cas de
PAN montrant des microanévrysmesPAN montrant des microanévrysmes
La granulomatose de WegenerLa granulomatose de Wegener
 Est caractérisée par un granulomeEst caractérisée par un granulome
inflammatoire à cellules géantes des voiesinflammatoire à cellules géantes des voies
aériennes ou de l’interstitium rénal.aériennes ou de l’interstitium rénal.
 Cependant le diagnostic est souvent poséCependant le diagnostic est souvent posé
en l’absence de granulome sur certainsen l’absence de granulome sur certains
signes cliniques particulièrementsignes cliniques particulièrement
évocateurs.évocateurs.
La polyangéite microscopiqueLa polyangéite microscopique
 Vascularite sans granulome, ni asthme, niVascularite sans granulome, ni asthme, ni
éosinophilie,éosinophilie,
 Parfois limitée au rein: GN pauci-immune.Parfois limitée au rein: GN pauci-immune.
 Existence parfois d’artérites nécrosantesExistence parfois d’artérites nécrosantes
des artérioles de petit et moyen calibre.des artérioles de petit et moyen calibre.
 GN nécrosanteGN nécrosante
 Capillarite pulmonaireCapillarite pulmonaire
Syndrome de Churg et StraussSyndrome de Churg et Strauss
 Inflammation granulomateuse et riche enInflammation granulomateuse et riche en
éosinophiles de l’appareil respiratoire.éosinophiles de l’appareil respiratoire.
 Vascularite nécrosante atteignant lesVascularite nécrosante atteignant les
vaisseaux de petit et moyen calibre.vaisseaux de petit et moyen calibre.
 Hyperéosinophilie (> 1,5 10Hyperéosinophilie (> 1,5 1099
/l)/l)
 Généralement associé à un asthme.Généralement associé à un asthme.
Distinction avec les autresDistinction avec les autres
vascularitesvascularites
PANPAN MPAMPA GWGW SCSSCS
SymptômesSymptômes
systémiquessystémiques
++ ++ ++ ++
ANCAANCA -- ++ ++ ++
GranulomeGranulome
nécrosantnécrosant
-- -- ++ ++
Asthme etAsthme et
éosinophilieéosinophilie
-- -- -- ++
Quelques remarquesQuelques remarques…..…..
 Le terme de vascularite limitée au rein ouLe terme de vascularite limitée au rein ou
GNRP idiopathique se rapporte à une GNGNRP idiopathique se rapporte à une GN
nécrosante focale isolée résultant d’unenécrosante focale isolée résultant d’une
vascularite touchant uniquement les petitsvascularite touchant uniquement les petits
vaisseaux du rein.vaisseaux du rein.
 Les causes secondaires des vascularitesLes causes secondaires des vascularites
incluent la PAR et le LESincluent la PAR et le LES
EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE
Caractéristiques démographiquesCaractéristiques démographiques
de 807 patients avec vascularitesde 807 patients avec vascularites
Epidémiologie des VascularitesEpidémiologie des Vascularites
rénales (1rénales (1))
 Incidence des vascularites primitives : 7-15 nouveauxIncidence des vascularites primitives : 7-15 nouveaux
cas/M/ancas/M/an
 Les vascularites des petits Vx: les plus fréquentes.Les vascularites des petits Vx: les plus fréquentes.
 La vascularite rénale: la manifestation sévère la plusLa vascularite rénale: la manifestation sévère la plus
commune des AASVcommune des AASV
 Survient dans 50 % à la découverte de la vascularite etSurvient dans 50 % à la découverte de la vascularite et
dans 70 à 85 % au cours de l’évolution.dans 70 à 85 % au cours de l’évolution.
 AASV: cause majeure des AASV dans 80 % des cas etAASV: cause majeure des AASV dans 80 % des cas et
responsables de 5 % des patients en IRCT.responsables de 5 % des patients en IRCT.
 Age avancé : 65-74 ansAge avancé : 65-74 ans
 Race caucasienneRace caucasienne
 Saison: hiverSaison: hiver
 Exposition médicamenteuse:Exposition médicamenteuse:
propylthiouracil, penicillamine, hydralazinepropylthiouracil, penicillamine, hydralazine
(AASV)(AASV)
 Facteur génétiqueFacteur génétique
 Taux de survie cumulé : 82 % à 1 an et 76Taux de survie cumulé : 82 % à 1 an et 76
% à 5 ans% à 5 ans
 IRCT: 28 %IRCT: 28 %
 Au moins une rechute est observée dansAu moins une rechute est observée dans
34 % des cas dans un délai moyen de 1334 % des cas dans un délai moyen de 13
mois après le diagnostic.mois après le diagnostic.
Epidémiologie des VascularitesEpidémiologie des Vascularites
rénales (2rénales (2))
Cas familiaux de vascularitesCas familiaux de vascularites
systémiques (Wegenersystémiques (Wegener))
Cas familiaux de vascularitesCas familiaux de vascularites
systémiques (PAMsystémiques (PAM))
Cas familiaux de vascularitesCas familiaux de vascularites
systémiques sujets non apparentéssystémiques sujets non apparentés
PATHOGENIE DESPATHOGENIE DES
VASCULARITES RENALESVASCULARITES RENALES
(AASV(AASV))
ANCAANCA
Granulomatose de WegenerGranulomatose de Wegener 8585%%
Polyangéite microscopiquePolyangéite microscopique 7070%%
Syndrome de Churg et straussSyndrome de Churg et strauss 7575%%
Périartérite noueusePériartérite noueuse
Hépatite B positiveHépatite B positive 1111%%
Hépatite B négativeHépatite B négative 2020%%
Maladie de KawasakiMaladie de Kawasaki 2323%%
Les ANCA sont généralement desLes ANCA sont généralement des
IgG mais parfois des IgM à laIgG mais parfois des IgM à la
phase aiguë de la maladiephase aiguë de la maladie
⇓⇓
Dirigés contre des protéines contenues dans les granulesDirigés contre des protéines contenues dans les granules
des PNdes PN
⇓⇓
Les 2 principales spécificités antigéniques reconnues parLes 2 principales spécificités antigéniques reconnues par
les ANCAles ANCA
Protéinase 3 MyéloperoxidaseProtéinase 3 Myéloperoxidase
(MPO(MPO))
Protéinase 3Protéinase 3
 Poids moléculaire: 29 kDPoids moléculaire: 29 kD
 Dans les granules primaires des granulocytes etDans les granules primaires des granulocytes et
des monocytesdes monocytes
 Homologie avec les élastases et la cathepsin GHomologie avec les élastases et la cathepsin G
 Induit un emphysème chez les hamstersInduit un emphysème chez les hamsters
 Bactériostatique.Bactériostatique.
 Marqueur de la différentiation des myéloblastesMarqueur de la différentiation des myéloblastes
 Neutralisée par l’Neutralisée par l’αα 1 antitrypsine1 antitrypsine
C-ANCAC-ANCA
Fluorescence cytoplasmique granuleuse sur les neutrophiles fixés à l’Alcool
MyéloperoxidaseMyéloperoxidase
 Poids moléculaire: 140 kDPoids moléculaire: 140 kD
 Génératrice d’acide hypochlorique à partirGénératrice d’acide hypochlorique à partir
de H2O2 et du chlorede H2O2 et du chlore
 BactériostatiqueBactériostatique
 Inhibiteur naturel: ceruloplasmineInhibiteur naturel: ceruloplasmine
P-ANCAP-ANCA
Fluorescence périnucléaire en raison de la redistribution de leur cible
antigénique autour du noyau après fixation à l’alcool
Il n’existe pas de corrélation parfaite entreIl n’existe pas de corrélation parfaite entre
spécificité Ag et expression clinique de laspécificité Ag et expression clinique de la
maladiemaladie
⇓⇓
Toutefois: la plupart des patients présentantToutefois: la plupart des patients présentant
une GW ont des AC antiPR3 alors qu’uneune GW ont des AC antiPR3 alors qu’une
proportion plus importante des patientsproportion plus importante des patients
présentant une MPA ou uneprésentant une MPA ou une
GNEC « idiopathique » a des AC antiGNEC « idiopathique » a des AC anti
MPOMPO
PR3 circulante dans lesPR3 circulante dans les
vascularites systémiquesvascularites systémiques
Expression de mPR3: Risque deExpression de mPR3: Risque de
WegenerWegener
%
% de neutrophiles avec mPR3
Schreiber JASN 2005, 16: 2216-24
Relation mPR3 et rechute deRelation mPR3 et rechute de
vascularitevascularite
Expression de PR3 membranaireExpression de PR3 membranaire
FaibleFaible MoyenneMoyenne ForteForte
Rechute= 0Rechute= 0 6262%% 3232%% 3535%%
RechuteRechute ≥≥ 11 3838%% 6868%% 6565%%
Rarok, JASN 2002; 13: 2232
Relation mPR3 et rechute deRelation mPR3 et rechute de
vascularitevascularite
Rarok, JASN 2002; 13: 2232
Priming des neutrophiles par des cytokines inflammatoires ⇒
translocation
des Ag cibles des ANCA à la surface des cellules
Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
Stimulation par les ANCA des PN
Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
Production de radicaux libres d’oxygène
et dégranulation d’enzymes protéolytiques
Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
Lésions des cellules endothéliales
Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
Le niveau d’expression des Ag cibles à la surface des PN pourrait
constituer un facteur de risque de la maladie
Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
MaisMais
⇓⇓
La cause de l’apparition des ANCA resteLa cause de l’apparition des ANCA reste
souvent inconnuesouvent inconnue????????
Trouble de la balanceTrouble de la balance
protéase/antiprotéaseprotéase/antiprotéase
Hubbard Am J Med 1988; 84 (6A):52
Les manifestations rénalesLes manifestations rénales
 GNRP avec une dégradation en quelquesGNRP avec une dégradation en quelques
semaines de la fonction rénale: oligo-semaines de la fonction rénale: oligo-
anurie et dépôt urinaire actifanurie et dépôt urinaire actif
 Hématurie parfois macroscopiqueHématurie parfois macroscopique
 Protéinurie rarement néphrotique.Protéinurie rarement néphrotique.
 L’HTA présente dans 50 % des casL’HTA présente dans 50 % des cas
surtout dans les formes sévères.surtout dans les formes sévères.
Glomérulonéphrites avec ANCAGlomérulonéphrites avec ANCA
⇓⇓
GW, MPA, SCSGW, MPA, SCS
⇓⇓
Seules les 2 premières sont associées àSeules les 2 premières sont associées à
des GNRPdes GNRP
URGENCEURGENCE
PONCTION BIOPSIE RENALEPONCTION BIOPSIE RENALE
++
TESTS SEROLOGIQUES (ANCATESTS SEROLOGIQUES (ANCA((
Ponction biopsie rénalePonction biopsie rénale
 Glomérulonéphrite nécrosante segmentaire etGlomérulonéphrite nécrosante segmentaire et
focalefocale
 Dans les formes actives évoluées: les lésionsDans les formes actives évoluées: les lésions
diffuses (tous les glomérules(.diffuses (tous les glomérules(.
 Il peut s’y ajouter une prolifération extracapillaireIl peut s’y ajouter une prolifération extracapillaire
et la formation de croissants dans la capsule deet la formation de croissants dans la capsule de
BowmanBowman
 Des lésions d’âge différent peuvent êtreDes lésions d’âge différent peuvent être
observées : coexistence de modificationsobservées : coexistence de modifications
inflammatoires récentes et de lésionsinflammatoires récentes et de lésions
chroniques.chroniques.
 IF: pas de dépôts d’Ig et de composants duIF: pas de dépôts d’Ig et de composants du
complément.complément.
Les stades de formation duLes stades de formation du
croissantcroissant
• La lésion initiale est la formation de trous dans laLa lésion initiale est la formation de trous dans la
membrane basale des capillaires glomérulaires.membrane basale des capillaires glomérulaires.
Ceux-ci sont secondaires à l’activation et auCeux-ci sont secondaires à l’activation et au
recrutement des leucocytes circulants qui vontrecrutement des leucocytes circulants qui vont
adhérer aux cellules endothéliales des capillairesadhérer aux cellules endothéliales des capillaires
glomérulaires et libérer des protéases capables deglomérulaires et libérer des protéases capables de
dégrader la membrane basale.dégrader la membrane basale.
• Les perforations de la MBG vont permettre leLes perforations de la MBG vont permettre le
passage de molécules solubles (cytokines,passage de molécules solubles (cytokines,
fibrinogène, …( et des cellules circulantes dans lafibrinogène, …( et des cellules circulantes dans la
chambre urinaire, ce qui va induire une proliférationchambre urinaire, ce qui va induire une prolifération
des cellules épithéliales pariétales (cellules bordant lades cellules épithéliales pariétales (cellules bordant la
capsule de Bowman( avec formation de croissantscapsule de Bowman( avec formation de croissants
Stade initial de la constitution duStade initial de la constitution du
croissantcroissant
Croissant segmentaire florideCroissant segmentaire floride
Flocculus détruit par un croissantFlocculus détruit par un croissant
circonférentielcirconférentiel
Croissant semi-circonférentielCroissant semi-circonférentiel
FibreuxFibro-cellulaire
Manifestations cliniquesManifestations cliniques
(autres que rénales(autres que rénales((
Granulomatose de wegenerGranulomatose de wegener
 Parfois en l’absence de granulome, le DgParfois en l’absence de granulome, le Dg
est posé sur certains signes évocateurs:est posé sur certains signes évocateurs:
 Histoire déjà ancienne deHistoire déjà ancienne de
rhinite croûteuse, épistaxis, voire destructionrhinite croûteuse, épistaxis, voire destruction
partielle des cartilages du nez,partielle des cartilages du nez,
otite, sinusite moyenne avec hypoacousie,otite, sinusite moyenne avec hypoacousie,
 laryngite ou trachéite, voire sténoselaryngite ou trachéite, voire sténose
inflammatoire sous-glottique.inflammatoire sous-glottique.
GW (signes pulmonairesGW (signes pulmonaires((
 Présents dans 90 % des cas au momentPrésents dans 90 % des cas au moment
du diagnostic avec :du diagnostic avec :
Toux, dyspnée, infiltrats inflammatoiresToux, dyspnée, infiltrats inflammatoires
excavés et parfois pleurésies sur les RXexcavés et parfois pleurésies sur les RX
thoraciques.thoraciques.
Parfois: hémoptysiesParfois: hémoptysies
Tableau dramatique d’hémorragie alvéolaireTableau dramatique d’hémorragie alvéolaire
avec SRDAavec SRDA
Présentations pseudotumorales ORL ou pulmPrésentations pseudotumorales ORL ou pulm
parfois confondues avec des cancers.parfois confondues avec des cancers.
Granulomatose de wegenerGranulomatose de wegener
Alvéolite hémorragiqueAlvéolite hémorragique
GW (autres localisations extra-GW (autres localisations extra-
rénalesrénales((
 OculairesOculaires (conjonctivite, uvéite, rétinite, névrite optique(conjonctivite, uvéite, rétinite, névrite optique
ou pseudo-tumeur rétro-orbitaire(.ou pseudo-tumeur rétro-orbitaire(.
 NeurologiquesNeurologiques: Mononévrite plutôt que vascularite: Mononévrite plutôt que vascularite
cérébralecérébrale
 MusculairesMusculaires: myalgies: myalgies
 ArticulairesArticulaires: arthralgies: arthralgies
 CutanéesCutanées: rash, purpura palpable: rash, purpura palpable
 DigestivesDigestives: ulcères de la cavité buccale, douleur: ulcères de la cavité buccale, douleur
abdominale, saignements digestifsabdominale, saignements digestifs
 Rarement cardiaquesRarement cardiaques: péricardite, myocardite,: péricardite, myocardite,
endocardite,endocardite,
 Exceptionnellement urologiquesExceptionnellement urologiques: prostate, urètre.: prostate, urètre.
GW (formes frontièresGW (formes frontières((
 Syndrome de GoodpastureSyndrome de Goodpasture
 Syndrome de Churg et StraussSyndrome de Churg et Strauss
 PolychondritesPolychondrites
 Colites inflammatoiresColites inflammatoires
PAM (Circonstances dePAM (Circonstances de
découvertedécouverte((
 AEGAEG
 Signes cutanés: rash, purpura vasculaireSignes cutanés: rash, purpura vasculaire
nécrotique palpable avecnécrotique palpable avec
histologiquement une vascularitehistologiquement une vascularite
leucocytoclasiqueleucocytoclasique
 Oculaires: mais pas de tumeur rétro-Oculaires: mais pas de tumeur rétro-
orbitaireorbitaire
 Parfois neurologiques, douleursParfois neurologiques, douleurs
musculaires et articulaires.musculaires et articulaires.
PAMPAM
 L’atteinte rénale peut être au 1L’atteinte rénale peut être au 1erer
plan ouplan ou
même isolée évoluant parfois parmême isolée évoluant parfois par
poussées successives voire sur un modepoussées successives voire sur un mode
chroniquechronique
 D’autres patients: GNRP avec nécessitéD’autres patients: GNRP avec nécessité
de la dialyse en urgence.de la dialyse en urgence.
 Parfois alvéolite hémorragique comme laParfois alvéolite hémorragique comme la
GW ou le Syndrome de goodpastureGW ou le Syndrome de goodpasture
Diagnostic différentielDiagnostic différentiel
Vascularites à petits VX avecVascularites à petits VX avec
ANCAANCA(-((-(
 Purpura rhumatoïdePurpura rhumatoïde
 Cryoglobulinémie mixteCryoglobulinémie mixte
 Vascularite leucocytoclasique cutanéeVascularite leucocytoclasique cutanée
isoléeisolée
GNRP non vasculariteGNRP non vascularite
 Syndrome de goodpastureSyndrome de goodpasture
 LESLES
 CryoglobulinémieCryoglobulinémie
 Purpura rhumatoidePurpura rhumatoide
En cas de forme de GNRPEn cas de forme de GNRP
 Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique :: le contextele contexte
étiologique est souvent différent, l’HTA est fréquente.étiologique est souvent différent, l’HTA est fréquente.
L’existence d’une anémie micriangiopathique etL’existence d’une anémie micriangiopathique et
l’histologie rénale rétablissent le Dg.l’histologie rénale rétablissent le Dg.
 Emboles de cholestérolEmboles de cholestérol : peuvent prendre parfois: peuvent prendre parfois
l’allure d’une vascularite, le terrain et les facteursl’allure d’une vascularite, le terrain et les facteurs
déclenchants aident au Dg.déclenchants aident au Dg.
 Néphrite interstitielle aiguëNéphrite interstitielle aiguë immuno-allergique,immuno-allergique,
bactérienne ou virale.bactérienne ou virale.
 IRAIRA au cours des épisodes d’hématurie de la maladie deau cours des épisodes d’hématurie de la maladie de
Berger.Berger.
 Forme maligneForme maligne de la GNA post-infectieuse.de la GNA post-infectieuse.
 HSFHSF des porteurs du HIV.des porteurs du HIV.
Critères pronostiquesCritères pronostiques
Impact des ANCAImpact des ANCA
 AC anriPR3:AC anriPR3:
 Plus jeunesPlus jeunes
 IR plus rapidement progressiveIR plus rapidement progressive
 Maladie touchant plus d’organes différentsMaladie touchant plus d’organes différents
 Entrent plus facilement en rémission sous traitementEntrent plus facilement en rémission sous traitement
 Plus plus exposés aux rechutes de la maladiePlus plus exposés aux rechutes de la maladie
 AC antiMPO:AC antiMPO:
 Maladie évoluant sur un mode chronique insidieuxMaladie évoluant sur un mode chronique insidieux
Au total: La maladie n’et pas influencée par la spécificitéAu total: La maladie n’et pas influencée par la spécificité
antigénique des ANCA à distance du diagnostic finalantigénique des ANCA à distance du diagnostic final
Au moment du diagnostic: lesAu moment du diagnostic: les
facteurs qui influencent la surviefacteurs qui influencent la survie
rénalerénale
 SexeSexe
 CréatininémieCréatininémie
 ProtéinurieProtéinurie
 Le degré de fibrose artériolaire, de fibrose interstitielle ouLe degré de fibrose artériolaire, de fibrose interstitielle ou
un faible pourcentage de glomérules sains mais pas leun faible pourcentage de glomérules sains mais pas le
pourcentage de croissantspourcentage de croissants
 De Nb patients ayant une IR nécessitant le recours à la dialyseDe Nb patients ayant une IR nécessitant le recours à la dialyse
récupèrent une fonction rénale grâce au traitementrécupèrent une fonction rénale grâce au traitement
 La taux initial des ANCa n’a pas de valeur pronostiqueLa taux initial des ANCa n’a pas de valeur pronostique
 Mais la taux d’AC anti-MPO élevé en rémission estMais la taux d’AC anti-MPO élevé en rémission est
associé à un risque d’IRCTassocié à un risque d’IRCT
Les facteurs de risque de décèsLes facteurs de risque de décès
précoceprécoce
 AC anti-PR3AC anti-PR3
 Hémorragie alvéolaireHémorragie alvéolaire
 Un score d’activité plus élevéUn score d’activité plus élevé
 Un granulome documentéUn granulome documenté
histologiquementhistologiquement
 Déficit associé enDéficit associé en αα1 antitrypsine1 antitrypsine
Traitement des vascularitesTraitement des vascularites
Les ObjectifsLes Objectifs
 Guérir la maladieGuérir la maladie
 Prévenir les rechutesPrévenir les rechutes
 Réduire les séquellesRéduire les séquelles
Traitement symptomatiqueTraitement symptomatique
 Celui de toute insuffisance rénale aiguë etCelui de toute insuffisance rénale aiguë et
des éventuelles localisations extra-rénalesdes éventuelles localisations extra-rénales
d’une maladie de systèmed’une maladie de système
Indications desIndications des
immunosuppresseursimmunosuppresseurs
 Dans les vascularites nécrosantes, lesDans les vascularites nécrosantes, les
immunosuppresseurs ne sont utilesimmunosuppresseurs ne sont utiles
que dans les formes sévères.que dans les formes sévères.
 Seule la maladie de Wegener requiertSeule la maladie de Wegener requiert
une association de CS etune association de CS et
d’immunosuppresseur.d’immunosuppresseur.
Traitement d’inductionTraitement d’induction
 CyP par voie orale: 2 mg/kg/j (max: 200CyP par voie orale: 2 mg/kg/j (max: 200
mg/j) et prednisolone : 1 mg/kg/j (max: 60mg/j) et prednisolone : 1 mg/kg/j (max: 60
mg/j) : traitement d’induction depuis 1970mg/j) : traitement d’induction depuis 1970
 Une méta-analyse de 3 études contrôléesUne méta-analyse de 3 études contrôlées
randomisées : CYP en bolus donne unrandomisées : CYP en bolus donne un
taux semblable de rémissions avec moinstaux semblable de rémissions avec moins
d’effets secondaires mais avec plus ded’effets secondaires mais avec plus de
rechutesrechutes
Granulomatose de WegenerGranulomatose de Wegener
Granulomatose de WegenerGranulomatose de Wegener
EUVAS groupe (1EUVAS groupe (1))
 Bolus CYP : 15 mg/kg (max: 1,2 g)Bolus CYP : 15 mg/kg (max: 1,2 g)
chaque 2 semaines pour les 3 premierschaque 2 semaines pour les 3 premiers
bolus puis chaque 3 semaines pour les 3-bolus puis chaque 3 semaines pour les 3-
6 autres bolus.6 autres bolus.
EUVAS (2EUVAS (2))
 La dose par voie orale est diminué de 25La dose par voie orale est diminué de 25
% après 60 ans et de 50 % après 75 ans.% après 60 ans et de 50 % après 75 ans.
 Association systématique d’un anti-Association systématique d’un anti-
émétique avec la CYP IVémétique avec la CYP IV
 Toxicité urothéliale : cystite hémorragiqueToxicité urothéliale : cystite hémorragique
Hydratation (voie orale ou IV): diluer lesHydratation (voie orale ou IV): diluer les
métabolites dans les urinesmétabolites dans les urines
EUVAS (3) : et le MESNAEUVAS (3) : et le MESNA
 CYP IV: Mesna par IV ou Per os (2-CYP IV: Mesna par IV ou Per os (2-
mercaptoethanesulfonate sodium)mercaptoethanesulfonate sodium) ⇒⇒ se lie àse lie à
l’acroléine un métabolite toxique du CYP pour lel’acroléine un métabolite toxique du CYP pour le
rendre non toxiquerendre non toxique
 Retarde la dégradation des 4-Retarde la dégradation des 4-
hydroxymétabolites et réduisant ainsi lahydroxymétabolites et réduisant ainsi la
production d’acroléine toxique au niveau desproduction d’acroléine toxique au niveau des
urinesurines
 Pourrait être bénéfique en cas de CYP per OsPourrait être bénéfique en cas de CYP per Os
EUVAS (4)EUVAS (4)
 Surveillance régulière de la NFSSurveillance régulière de la NFS
(leucopénie) pour dégresser les doses si(leucopénie) pour dégresser les doses si
nécessaire.nécessaire.
 Prophylaxie contre le pneumocystisProphylaxie contre le pneumocystis
jiroveci (Pneumocytis carinii) :jiroveci (Pneumocytis carinii) :
Trimethropim/sulphamethoxazole:Trimethropim/sulphamethoxazole:
800/160 mg un jour sur 2800/160 mg un jour sur 2
400/80 mg/j400/80 mg/j
Pentamidine (controverse)Pentamidine (controverse)
 Le méthotrexate : 20-25 mg/semaine par voie IVLe méthotrexate : 20-25 mg/semaine par voie IV
ou orale: alternative à la CYP pour lesou orale: alternative à la CYP pour les
vascularites non menaçantes (Détectéesvascularites non menaçantes (Détectées
précocement) : Créatinine plasmatique < 150précocement) : Créatinine plasmatique < 150
µmol/l et PaO2 > 70 mmHgµmol/l et PaO2 > 70 mmHg
 Débuté à la dose de 15 mg/sem avec uneDébuté à la dose de 15 mg/sem avec une ↑↑
progressive à 20-25 mg/sem sur 1-2 mois siprogressive à 20-25 mg/sem sur 1-2 mois si
bien toléré.bien toléré.
 Associer de l’acide folique ou foliniqueAssocier de l’acide folique ou folinique
Vascularites ANCA+(NORAM,Vascularites ANCA+(NORAM,
(EUVAS(EUVAS))))
De Groot K, Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2461-9.
RECHUTESRECHUTES
De Groot K, Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2461-9.
 Pas d’étude clinique examinant le bénéfice desPas d’étude clinique examinant le bénéfice des
glucocorticoïdes (mais utilisé dans toutes lesglucocorticoïdes (mais utilisé dans toutes les
études sur les IS)études sur les IS)
 Début : prednisone ou prednisolone: 1 mg/kg/jDébut : prednisone ou prednisolone: 1 mg/kg/j
pendant 1 mois et non diminué moins de 15pendant 1 mois et non diminué moins de 15
mg/j pendant les 3 premiers mois.mg/j pendant les 3 premiers mois.
 Dégression à 10 mg/j durant l’évolutionDégression à 10 mg/j durant l’évolution
 Si nécessité d’un effet rapide: bolus de MP enSi nécessité d’un effet rapide: bolus de MP en
plus de l’administration orale au cours du .plus de l’administration orale au cours du .
 Créatinine > 500 µmol/l : amélioration deCréatinine > 500 µmol/l : amélioration de
la survie rénale en cas de GNRP enla survie rénale en cas de GNRP en
adjonction CYP per os et Cs.adjonction CYP per os et Cs.
 Pas de preuve sur la survie globale.Pas de preuve sur la survie globale.
 Bénéfice non prouvé sur les formes moinsBénéfice non prouvé sur les formes moins
sévères.sévères.
 Effets sur les formes extra-rénales nonEffets sur les formes extra-rénales non
étudiéétudié
Traitement de maintenanceTraitement de maintenance
Rechutes des vascularitesRechutes des vascularites
systémiquessystémiques
 Le CYP : efficace comme traitement deLe CYP : efficace comme traitement de
maintenance mais effets toxiques importants.maintenance mais effets toxiques importants.
 Azathioprine: 2 mg/kg/j meilleure tolérance queAzathioprine: 2 mg/kg/j meilleure tolérance que
le CYP per os avec une efficacité similaire aprèsle CYP per os avec une efficacité similaire après
18 mois sur la prévention des rechutes.18 mois sur la prévention des rechutes.
 Méthotrexate: 20-25 mg/kg/semaine siMéthotrexate: 20-25 mg/kg/semaine si
créatinine < 130 µmol/lcréatinine < 130 µmol/l
 Leflunomide: 20-30 mg/j : meilleure efficacitéLeflunomide: 20-30 mg/j : meilleure efficacité
que le Mtx mais effets secondaires:+++que le Mtx mais effets secondaires:+++
 Le traitement de maintenance : doit êtreLe traitement de maintenance : doit être
poursuivi pendant au moins 18 mois (24 moispoursuivi pendant au moins 18 mois (24 mois
d’après la société anglaise de rhumatologie).d’après la société anglaise de rhumatologie).
 Arrêt précoce: risque élevé de rechutesArrêt précoce: risque élevé de rechutes
 Rôle des ANCA pour guider le traitement estRôle des ANCA pour guider le traitement est
controversécontroversé
 L’addition du BactrimL’addition du Bactrim®®
peut diminuer le risquepeut diminuer le risque
des rechutesdes rechutes
 Chez les patients avec une atteinte nasale:Chez les patients avec une atteinte nasale:
mupirocin si portage chronique demupirocin si portage chronique de
staphylococcus aureusstaphylococcus aureus
 Le mycophénolate mofétil : utilisé parfois avecLe mycophénolate mofétil : utilisé parfois avec
succèssuccès
Absence de Rémission ouAbsence de Rémission ou
RechutesRechutes
 IVIg: rémission non atteinte avec une faibleIVIg: rémission non atteinte avec une faible
activité:activité:
 Dosage pondéral des Ig avant la cure:Dosage pondéral des Ig avant la cure:
 si déficit sélectif en IgA : risque de choc anaphylactique.si déficit sélectif en IgA : risque de choc anaphylactique.
 Aggravation d’une hypergammaglobulinémie amenant à unAggravation d’une hypergammaglobulinémie amenant à un
état d’hyperviscosité.état d’hyperviscosité.
 Options alternatives pour les patients avec uneOptions alternatives pour les patients avec une
atteinte progressive malgré un traitementatteinte progressive malgré un traitement
optimal:optimal:
 MMF, 15-deoxyspergualinMMF, 15-deoxyspergualin
 Agents biologiques: anti-thymocytes globulin,Agents biologiques: anti-thymocytes globulin,
infliximab, rituximabinfliximab, rituximab
Plusieurs études en coursPlusieurs études en cours
Effets secondaires du CYPEffets secondaires du CYP!!!!!!!!
 L’utilisation du CYP est fortement corréléeL’utilisation du CYP est fortement corrélée
au risque de cancer vésical.au risque de cancer vésical.
 Le Mesna diminue le risque mais pasLe Mesna diminue le risque mais pas
toujours.toujours.
 Cancer vésical: quelques mois à quelquesCancer vésical: quelques mois à quelques
années après l’expositionannées après l’exposition
 Tabac: augmente ce risqueTabac: augmente ce risque
 Si hématurie non glomérulaire: avisSi hématurie non glomérulaire: avis
urologique urgent.urologique urgent.
CONCLUSIONCONCLUSION

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Renal vasculitis

  • 1. LES VASCULARITESLES VASCULARITES RENALESRENALES 01 juin 2008 Service de médecine interne Hôpital Habib thameur
  • 2. INTRODUCTIONINTRODUCTION  Les vascularites systémiques primitives sont unLes vascularites systémiques primitives sont un groupe de maladies inflammatoires d’étiologiesgroupe de maladies inflammatoires d’étiologies inconnues et généralement fatales si noninconnues et généralement fatales si non traitées.traitées.  Harmonisation de la classification lors desHarmonisation de la classification lors des dernières années.dernières années.  Urgence diagnostic et thérapeutiqueUrgence diagnostic et thérapeutique  Le traitement actuel permet de sauver desLe traitement actuel permet de sauver des organes et des vies.organes et des vies.  Mais: La mortalité et le passage au stade d’IRCTMais: La mortalité et le passage au stade d’IRCT sont élevéessont élevées ⇒⇒ rechutes > 50 % et toxicitérechutes > 50 % et toxicité médicamenteuse importante.médicamenteuse importante.
  • 3. Classification des vascularitesClassification des vascularites  Classification de Chapel Hill établie enClassification de Chapel Hill établie en 19931993 ⇓⇓ Elle se base sur la taille des plus petitsElle se base sur la taille des plus petits vaisseaux impliqués.vaisseaux impliqués.
  • 4.
  • 5.
  • 6. Nouvelle entitéNouvelle entité…..…..  Vascularites systémiques associées auxVascularites systémiques associées aux ANCAANCA ⇒⇒ AASV « ANCA associatedAASV « ANCA associated systemic vasculitides » :systemic vasculitides » : Granulomatose de Wegener (GW)Granulomatose de Wegener (GW) Polyangéite microscopique (PAM)Polyangéite microscopique (PAM) Syndrome de Churg et StraussSyndrome de Churg et Strauss Vascularites limitées au rein.Vascularites limitées au rein. AD Booth Nephrol Dial Transpl Juin 2004
  • 7. Périartérite noueusePériartérite noueuse  Inflammation nécrosante des artérioles deInflammation nécrosante des artérioles de petit et de moyen calibre sanspetit et de moyen calibre sans glomérulonéphrite, sans capillariteglomérulonéphrite, sans capillarite pulmonaire ou une atteinte des artérioles,pulmonaire ou une atteinte des artérioles, capillaires ou veinules.capillaires ou veinules.
  • 8. Artériographie rénale dans un cas deArtériographie rénale dans un cas de PAN montrant des microanévrysmesPAN montrant des microanévrysmes
  • 9. La granulomatose de WegenerLa granulomatose de Wegener  Est caractérisée par un granulomeEst caractérisée par un granulome inflammatoire à cellules géantes des voiesinflammatoire à cellules géantes des voies aériennes ou de l’interstitium rénal.aériennes ou de l’interstitium rénal.  Cependant le diagnostic est souvent poséCependant le diagnostic est souvent posé en l’absence de granulome sur certainsen l’absence de granulome sur certains signes cliniques particulièrementsignes cliniques particulièrement évocateurs.évocateurs.
  • 10. La polyangéite microscopiqueLa polyangéite microscopique  Vascularite sans granulome, ni asthme, niVascularite sans granulome, ni asthme, ni éosinophilie,éosinophilie,  Parfois limitée au rein: GN pauci-immune.Parfois limitée au rein: GN pauci-immune.  Existence parfois d’artérites nécrosantesExistence parfois d’artérites nécrosantes des artérioles de petit et moyen calibre.des artérioles de petit et moyen calibre.  GN nécrosanteGN nécrosante  Capillarite pulmonaireCapillarite pulmonaire
  • 11. Syndrome de Churg et StraussSyndrome de Churg et Strauss  Inflammation granulomateuse et riche enInflammation granulomateuse et riche en éosinophiles de l’appareil respiratoire.éosinophiles de l’appareil respiratoire.  Vascularite nécrosante atteignant lesVascularite nécrosante atteignant les vaisseaux de petit et moyen calibre.vaisseaux de petit et moyen calibre.  Hyperéosinophilie (> 1,5 10Hyperéosinophilie (> 1,5 1099 /l)/l)  Généralement associé à un asthme.Généralement associé à un asthme.
  • 12. Distinction avec les autresDistinction avec les autres vascularitesvascularites PANPAN MPAMPA GWGW SCSSCS SymptômesSymptômes systémiquessystémiques ++ ++ ++ ++ ANCAANCA -- ++ ++ ++ GranulomeGranulome nécrosantnécrosant -- -- ++ ++ Asthme etAsthme et éosinophilieéosinophilie -- -- -- ++
  • 13. Quelques remarquesQuelques remarques…..…..  Le terme de vascularite limitée au rein ouLe terme de vascularite limitée au rein ou GNRP idiopathique se rapporte à une GNGNRP idiopathique se rapporte à une GN nécrosante focale isolée résultant d’unenécrosante focale isolée résultant d’une vascularite touchant uniquement les petitsvascularite touchant uniquement les petits vaisseaux du rein.vaisseaux du rein.  Les causes secondaires des vascularitesLes causes secondaires des vascularites incluent la PAR et le LESincluent la PAR et le LES
  • 15. Caractéristiques démographiquesCaractéristiques démographiques de 807 patients avec vascularitesde 807 patients avec vascularites
  • 16. Epidémiologie des VascularitesEpidémiologie des Vascularites rénales (1rénales (1))  Incidence des vascularites primitives : 7-15 nouveauxIncidence des vascularites primitives : 7-15 nouveaux cas/M/ancas/M/an  Les vascularites des petits Vx: les plus fréquentes.Les vascularites des petits Vx: les plus fréquentes.  La vascularite rénale: la manifestation sévère la plusLa vascularite rénale: la manifestation sévère la plus commune des AASVcommune des AASV  Survient dans 50 % à la découverte de la vascularite etSurvient dans 50 % à la découverte de la vascularite et dans 70 à 85 % au cours de l’évolution.dans 70 à 85 % au cours de l’évolution.  AASV: cause majeure des AASV dans 80 % des cas etAASV: cause majeure des AASV dans 80 % des cas et responsables de 5 % des patients en IRCT.responsables de 5 % des patients en IRCT.
  • 17.  Age avancé : 65-74 ansAge avancé : 65-74 ans  Race caucasienneRace caucasienne  Saison: hiverSaison: hiver  Exposition médicamenteuse:Exposition médicamenteuse: propylthiouracil, penicillamine, hydralazinepropylthiouracil, penicillamine, hydralazine (AASV)(AASV)  Facteur génétiqueFacteur génétique
  • 18.  Taux de survie cumulé : 82 % à 1 an et 76Taux de survie cumulé : 82 % à 1 an et 76 % à 5 ans% à 5 ans  IRCT: 28 %IRCT: 28 %  Au moins une rechute est observée dansAu moins une rechute est observée dans 34 % des cas dans un délai moyen de 1334 % des cas dans un délai moyen de 13 mois après le diagnostic.mois après le diagnostic. Epidémiologie des VascularitesEpidémiologie des Vascularites rénales (2rénales (2))
  • 19. Cas familiaux de vascularitesCas familiaux de vascularites systémiques (Wegenersystémiques (Wegener))
  • 20. Cas familiaux de vascularitesCas familiaux de vascularites systémiques (PAMsystémiques (PAM))
  • 21. Cas familiaux de vascularitesCas familiaux de vascularites systémiques sujets non apparentéssystémiques sujets non apparentés
  • 22. PATHOGENIE DESPATHOGENIE DES VASCULARITES RENALESVASCULARITES RENALES (AASV(AASV))
  • 23. ANCAANCA Granulomatose de WegenerGranulomatose de Wegener 8585%% Polyangéite microscopiquePolyangéite microscopique 7070%% Syndrome de Churg et straussSyndrome de Churg et strauss 7575%% Périartérite noueusePériartérite noueuse Hépatite B positiveHépatite B positive 1111%% Hépatite B négativeHépatite B négative 2020%% Maladie de KawasakiMaladie de Kawasaki 2323%%
  • 24. Les ANCA sont généralement desLes ANCA sont généralement des IgG mais parfois des IgM à laIgG mais parfois des IgM à la phase aiguë de la maladiephase aiguë de la maladie ⇓⇓ Dirigés contre des protéines contenues dans les granulesDirigés contre des protéines contenues dans les granules des PNdes PN ⇓⇓ Les 2 principales spécificités antigéniques reconnues parLes 2 principales spécificités antigéniques reconnues par les ANCAles ANCA Protéinase 3 MyéloperoxidaseProtéinase 3 Myéloperoxidase (MPO(MPO))
  • 25. Protéinase 3Protéinase 3  Poids moléculaire: 29 kDPoids moléculaire: 29 kD  Dans les granules primaires des granulocytes etDans les granules primaires des granulocytes et des monocytesdes monocytes  Homologie avec les élastases et la cathepsin GHomologie avec les élastases et la cathepsin G  Induit un emphysème chez les hamstersInduit un emphysème chez les hamsters  Bactériostatique.Bactériostatique.  Marqueur de la différentiation des myéloblastesMarqueur de la différentiation des myéloblastes  Neutralisée par l’Neutralisée par l’αα 1 antitrypsine1 antitrypsine
  • 26. C-ANCAC-ANCA Fluorescence cytoplasmique granuleuse sur les neutrophiles fixés à l’Alcool
  • 27. MyéloperoxidaseMyéloperoxidase  Poids moléculaire: 140 kDPoids moléculaire: 140 kD  Génératrice d’acide hypochlorique à partirGénératrice d’acide hypochlorique à partir de H2O2 et du chlorede H2O2 et du chlore  BactériostatiqueBactériostatique  Inhibiteur naturel: ceruloplasmineInhibiteur naturel: ceruloplasmine
  • 28. P-ANCAP-ANCA Fluorescence périnucléaire en raison de la redistribution de leur cible antigénique autour du noyau après fixation à l’alcool
  • 29. Il n’existe pas de corrélation parfaite entreIl n’existe pas de corrélation parfaite entre spécificité Ag et expression clinique de laspécificité Ag et expression clinique de la maladiemaladie ⇓⇓ Toutefois: la plupart des patients présentantToutefois: la plupart des patients présentant une GW ont des AC antiPR3 alors qu’uneune GW ont des AC antiPR3 alors qu’une proportion plus importante des patientsproportion plus importante des patients présentant une MPA ou uneprésentant une MPA ou une GNEC « idiopathique » a des AC antiGNEC « idiopathique » a des AC anti MPOMPO
  • 30. PR3 circulante dans lesPR3 circulante dans les vascularites systémiquesvascularites systémiques
  • 31. Expression de mPR3: Risque deExpression de mPR3: Risque de WegenerWegener % % de neutrophiles avec mPR3 Schreiber JASN 2005, 16: 2216-24
  • 32.
  • 33. Relation mPR3 et rechute deRelation mPR3 et rechute de vascularitevascularite Expression de PR3 membranaireExpression de PR3 membranaire FaibleFaible MoyenneMoyenne ForteForte Rechute= 0Rechute= 0 6262%% 3232%% 3535%% RechuteRechute ≥≥ 11 3838%% 6868%% 6565%% Rarok, JASN 2002; 13: 2232
  • 34. Relation mPR3 et rechute deRelation mPR3 et rechute de vascularitevascularite Rarok, JASN 2002; 13: 2232
  • 35. Priming des neutrophiles par des cytokines inflammatoires ⇒ translocation des Ag cibles des ANCA à la surface des cellules Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
  • 36. Stimulation par les ANCA des PN Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
  • 37. Production de radicaux libres d’oxygène et dégranulation d’enzymes protéolytiques Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
  • 38. Lésions des cellules endothéliales Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
  • 39. Le niveau d’expression des Ag cibles à la surface des PN pourrait constituer un facteur de risque de la maladie Jennette, Lab Invest 1994; 70: 135
  • 40. MaisMais ⇓⇓ La cause de l’apparition des ANCA resteLa cause de l’apparition des ANCA reste souvent inconnuesouvent inconnue????????
  • 41. Trouble de la balanceTrouble de la balance protéase/antiprotéaseprotéase/antiprotéase Hubbard Am J Med 1988; 84 (6A):52
  • 42.
  • 43. Les manifestations rénalesLes manifestations rénales  GNRP avec une dégradation en quelquesGNRP avec une dégradation en quelques semaines de la fonction rénale: oligo-semaines de la fonction rénale: oligo- anurie et dépôt urinaire actifanurie et dépôt urinaire actif  Hématurie parfois macroscopiqueHématurie parfois macroscopique  Protéinurie rarement néphrotique.Protéinurie rarement néphrotique.  L’HTA présente dans 50 % des casL’HTA présente dans 50 % des cas surtout dans les formes sévères.surtout dans les formes sévères.
  • 44. Glomérulonéphrites avec ANCAGlomérulonéphrites avec ANCA ⇓⇓ GW, MPA, SCSGW, MPA, SCS ⇓⇓ Seules les 2 premières sont associées àSeules les 2 premières sont associées à des GNRPdes GNRP
  • 45. URGENCEURGENCE PONCTION BIOPSIE RENALEPONCTION BIOPSIE RENALE ++ TESTS SEROLOGIQUES (ANCATESTS SEROLOGIQUES (ANCA((
  • 46. Ponction biopsie rénalePonction biopsie rénale  Glomérulonéphrite nécrosante segmentaire etGlomérulonéphrite nécrosante segmentaire et focalefocale  Dans les formes actives évoluées: les lésionsDans les formes actives évoluées: les lésions diffuses (tous les glomérules(.diffuses (tous les glomérules(.  Il peut s’y ajouter une prolifération extracapillaireIl peut s’y ajouter une prolifération extracapillaire et la formation de croissants dans la capsule deet la formation de croissants dans la capsule de BowmanBowman  Des lésions d’âge différent peuvent êtreDes lésions d’âge différent peuvent être observées : coexistence de modificationsobservées : coexistence de modifications inflammatoires récentes et de lésionsinflammatoires récentes et de lésions chroniques.chroniques.  IF: pas de dépôts d’Ig et de composants duIF: pas de dépôts d’Ig et de composants du complément.complément.
  • 47. Les stades de formation duLes stades de formation du croissantcroissant • La lésion initiale est la formation de trous dans laLa lésion initiale est la formation de trous dans la membrane basale des capillaires glomérulaires.membrane basale des capillaires glomérulaires. Ceux-ci sont secondaires à l’activation et auCeux-ci sont secondaires à l’activation et au recrutement des leucocytes circulants qui vontrecrutement des leucocytes circulants qui vont adhérer aux cellules endothéliales des capillairesadhérer aux cellules endothéliales des capillaires glomérulaires et libérer des protéases capables deglomérulaires et libérer des protéases capables de dégrader la membrane basale.dégrader la membrane basale. • Les perforations de la MBG vont permettre leLes perforations de la MBG vont permettre le passage de molécules solubles (cytokines,passage de molécules solubles (cytokines, fibrinogène, …( et des cellules circulantes dans lafibrinogène, …( et des cellules circulantes dans la chambre urinaire, ce qui va induire une proliférationchambre urinaire, ce qui va induire une prolifération des cellules épithéliales pariétales (cellules bordant lades cellules épithéliales pariétales (cellules bordant la capsule de Bowman( avec formation de croissantscapsule de Bowman( avec formation de croissants
  • 48. Stade initial de la constitution duStade initial de la constitution du croissantcroissant
  • 50. Flocculus détruit par un croissantFlocculus détruit par un croissant circonférentielcirconférentiel
  • 52. Manifestations cliniquesManifestations cliniques (autres que rénales(autres que rénales((
  • 53. Granulomatose de wegenerGranulomatose de wegener  Parfois en l’absence de granulome, le DgParfois en l’absence de granulome, le Dg est posé sur certains signes évocateurs:est posé sur certains signes évocateurs:  Histoire déjà ancienne deHistoire déjà ancienne de rhinite croûteuse, épistaxis, voire destructionrhinite croûteuse, épistaxis, voire destruction partielle des cartilages du nez,partielle des cartilages du nez, otite, sinusite moyenne avec hypoacousie,otite, sinusite moyenne avec hypoacousie,  laryngite ou trachéite, voire sténoselaryngite ou trachéite, voire sténose inflammatoire sous-glottique.inflammatoire sous-glottique.
  • 54. GW (signes pulmonairesGW (signes pulmonaires((  Présents dans 90 % des cas au momentPrésents dans 90 % des cas au moment du diagnostic avec :du diagnostic avec : Toux, dyspnée, infiltrats inflammatoiresToux, dyspnée, infiltrats inflammatoires excavés et parfois pleurésies sur les RXexcavés et parfois pleurésies sur les RX thoraciques.thoraciques. Parfois: hémoptysiesParfois: hémoptysies Tableau dramatique d’hémorragie alvéolaireTableau dramatique d’hémorragie alvéolaire avec SRDAavec SRDA Présentations pseudotumorales ORL ou pulmPrésentations pseudotumorales ORL ou pulm parfois confondues avec des cancers.parfois confondues avec des cancers.
  • 57. GW (autres localisations extra-GW (autres localisations extra- rénalesrénales((  OculairesOculaires (conjonctivite, uvéite, rétinite, névrite optique(conjonctivite, uvéite, rétinite, névrite optique ou pseudo-tumeur rétro-orbitaire(.ou pseudo-tumeur rétro-orbitaire(.  NeurologiquesNeurologiques: Mononévrite plutôt que vascularite: Mononévrite plutôt que vascularite cérébralecérébrale  MusculairesMusculaires: myalgies: myalgies  ArticulairesArticulaires: arthralgies: arthralgies  CutanéesCutanées: rash, purpura palpable: rash, purpura palpable  DigestivesDigestives: ulcères de la cavité buccale, douleur: ulcères de la cavité buccale, douleur abdominale, saignements digestifsabdominale, saignements digestifs  Rarement cardiaquesRarement cardiaques: péricardite, myocardite,: péricardite, myocardite, endocardite,endocardite,  Exceptionnellement urologiquesExceptionnellement urologiques: prostate, urètre.: prostate, urètre.
  • 58. GW (formes frontièresGW (formes frontières((  Syndrome de GoodpastureSyndrome de Goodpasture  Syndrome de Churg et StraussSyndrome de Churg et Strauss  PolychondritesPolychondrites  Colites inflammatoiresColites inflammatoires
  • 59. PAM (Circonstances dePAM (Circonstances de découvertedécouverte((  AEGAEG  Signes cutanés: rash, purpura vasculaireSignes cutanés: rash, purpura vasculaire nécrotique palpable avecnécrotique palpable avec histologiquement une vascularitehistologiquement une vascularite leucocytoclasiqueleucocytoclasique  Oculaires: mais pas de tumeur rétro-Oculaires: mais pas de tumeur rétro- orbitaireorbitaire  Parfois neurologiques, douleursParfois neurologiques, douleurs musculaires et articulaires.musculaires et articulaires.
  • 60.
  • 61.
  • 62. PAMPAM  L’atteinte rénale peut être au 1L’atteinte rénale peut être au 1erer plan ouplan ou même isolée évoluant parfois parmême isolée évoluant parfois par poussées successives voire sur un modepoussées successives voire sur un mode chroniquechronique  D’autres patients: GNRP avec nécessitéD’autres patients: GNRP avec nécessité de la dialyse en urgence.de la dialyse en urgence.  Parfois alvéolite hémorragique comme laParfois alvéolite hémorragique comme la GW ou le Syndrome de goodpastureGW ou le Syndrome de goodpasture
  • 64. Vascularites à petits VX avecVascularites à petits VX avec ANCAANCA(-((-(  Purpura rhumatoïdePurpura rhumatoïde  Cryoglobulinémie mixteCryoglobulinémie mixte  Vascularite leucocytoclasique cutanéeVascularite leucocytoclasique cutanée isoléeisolée
  • 65. GNRP non vasculariteGNRP non vascularite  Syndrome de goodpastureSyndrome de goodpasture  LESLES  CryoglobulinémieCryoglobulinémie  Purpura rhumatoidePurpura rhumatoide
  • 66. En cas de forme de GNRPEn cas de forme de GNRP  Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique :: le contextele contexte étiologique est souvent différent, l’HTA est fréquente.étiologique est souvent différent, l’HTA est fréquente. L’existence d’une anémie micriangiopathique etL’existence d’une anémie micriangiopathique et l’histologie rénale rétablissent le Dg.l’histologie rénale rétablissent le Dg.  Emboles de cholestérolEmboles de cholestérol : peuvent prendre parfois: peuvent prendre parfois l’allure d’une vascularite, le terrain et les facteursl’allure d’une vascularite, le terrain et les facteurs déclenchants aident au Dg.déclenchants aident au Dg.  Néphrite interstitielle aiguëNéphrite interstitielle aiguë immuno-allergique,immuno-allergique, bactérienne ou virale.bactérienne ou virale.  IRAIRA au cours des épisodes d’hématurie de la maladie deau cours des épisodes d’hématurie de la maladie de Berger.Berger.  Forme maligneForme maligne de la GNA post-infectieuse.de la GNA post-infectieuse.  HSFHSF des porteurs du HIV.des porteurs du HIV.
  • 68. Impact des ANCAImpact des ANCA  AC anriPR3:AC anriPR3:  Plus jeunesPlus jeunes  IR plus rapidement progressiveIR plus rapidement progressive  Maladie touchant plus d’organes différentsMaladie touchant plus d’organes différents  Entrent plus facilement en rémission sous traitementEntrent plus facilement en rémission sous traitement  Plus plus exposés aux rechutes de la maladiePlus plus exposés aux rechutes de la maladie  AC antiMPO:AC antiMPO:  Maladie évoluant sur un mode chronique insidieuxMaladie évoluant sur un mode chronique insidieux Au total: La maladie n’et pas influencée par la spécificitéAu total: La maladie n’et pas influencée par la spécificité antigénique des ANCA à distance du diagnostic finalantigénique des ANCA à distance du diagnostic final
  • 69. Au moment du diagnostic: lesAu moment du diagnostic: les facteurs qui influencent la surviefacteurs qui influencent la survie rénalerénale  SexeSexe  CréatininémieCréatininémie  ProtéinurieProtéinurie  Le degré de fibrose artériolaire, de fibrose interstitielle ouLe degré de fibrose artériolaire, de fibrose interstitielle ou un faible pourcentage de glomérules sains mais pas leun faible pourcentage de glomérules sains mais pas le pourcentage de croissantspourcentage de croissants  De Nb patients ayant une IR nécessitant le recours à la dialyseDe Nb patients ayant une IR nécessitant le recours à la dialyse récupèrent une fonction rénale grâce au traitementrécupèrent une fonction rénale grâce au traitement  La taux initial des ANCa n’a pas de valeur pronostiqueLa taux initial des ANCa n’a pas de valeur pronostique  Mais la taux d’AC anti-MPO élevé en rémission estMais la taux d’AC anti-MPO élevé en rémission est associé à un risque d’IRCTassocié à un risque d’IRCT
  • 70.
  • 71.
  • 72. Les facteurs de risque de décèsLes facteurs de risque de décès précoceprécoce  AC anti-PR3AC anti-PR3  Hémorragie alvéolaireHémorragie alvéolaire  Un score d’activité plus élevéUn score d’activité plus élevé  Un granulome documentéUn granulome documenté histologiquementhistologiquement  Déficit associé enDéficit associé en αα1 antitrypsine1 antitrypsine
  • 74. Les ObjectifsLes Objectifs  Guérir la maladieGuérir la maladie  Prévenir les rechutesPrévenir les rechutes  Réduire les séquellesRéduire les séquelles
  • 75. Traitement symptomatiqueTraitement symptomatique  Celui de toute insuffisance rénale aiguë etCelui de toute insuffisance rénale aiguë et des éventuelles localisations extra-rénalesdes éventuelles localisations extra-rénales d’une maladie de systèmed’une maladie de système
  • 76. Indications desIndications des immunosuppresseursimmunosuppresseurs  Dans les vascularites nécrosantes, lesDans les vascularites nécrosantes, les immunosuppresseurs ne sont utilesimmunosuppresseurs ne sont utiles que dans les formes sévères.que dans les formes sévères.  Seule la maladie de Wegener requiertSeule la maladie de Wegener requiert une association de CS etune association de CS et d’immunosuppresseur.d’immunosuppresseur.
  • 77.
  • 79.  CyP par voie orale: 2 mg/kg/j (max: 200CyP par voie orale: 2 mg/kg/j (max: 200 mg/j) et prednisolone : 1 mg/kg/j (max: 60mg/j) et prednisolone : 1 mg/kg/j (max: 60 mg/j) : traitement d’induction depuis 1970mg/j) : traitement d’induction depuis 1970  Une méta-analyse de 3 études contrôléesUne méta-analyse de 3 études contrôlées randomisées : CYP en bolus donne unrandomisées : CYP en bolus donne un taux semblable de rémissions avec moinstaux semblable de rémissions avec moins d’effets secondaires mais avec plus ded’effets secondaires mais avec plus de rechutesrechutes
  • 82. EUVAS groupe (1EUVAS groupe (1))  Bolus CYP : 15 mg/kg (max: 1,2 g)Bolus CYP : 15 mg/kg (max: 1,2 g) chaque 2 semaines pour les 3 premierschaque 2 semaines pour les 3 premiers bolus puis chaque 3 semaines pour les 3-bolus puis chaque 3 semaines pour les 3- 6 autres bolus.6 autres bolus.
  • 83. EUVAS (2EUVAS (2))  La dose par voie orale est diminué de 25La dose par voie orale est diminué de 25 % après 60 ans et de 50 % après 75 ans.% après 60 ans et de 50 % après 75 ans.  Association systématique d’un anti-Association systématique d’un anti- émétique avec la CYP IVémétique avec la CYP IV  Toxicité urothéliale : cystite hémorragiqueToxicité urothéliale : cystite hémorragique Hydratation (voie orale ou IV): diluer lesHydratation (voie orale ou IV): diluer les métabolites dans les urinesmétabolites dans les urines
  • 84. EUVAS (3) : et le MESNAEUVAS (3) : et le MESNA  CYP IV: Mesna par IV ou Per os (2-CYP IV: Mesna par IV ou Per os (2- mercaptoethanesulfonate sodium)mercaptoethanesulfonate sodium) ⇒⇒ se lie àse lie à l’acroléine un métabolite toxique du CYP pour lel’acroléine un métabolite toxique du CYP pour le rendre non toxiquerendre non toxique  Retarde la dégradation des 4-Retarde la dégradation des 4- hydroxymétabolites et réduisant ainsi lahydroxymétabolites et réduisant ainsi la production d’acroléine toxique au niveau desproduction d’acroléine toxique au niveau des urinesurines  Pourrait être bénéfique en cas de CYP per OsPourrait être bénéfique en cas de CYP per Os
  • 85. EUVAS (4)EUVAS (4)  Surveillance régulière de la NFSSurveillance régulière de la NFS (leucopénie) pour dégresser les doses si(leucopénie) pour dégresser les doses si nécessaire.nécessaire.  Prophylaxie contre le pneumocystisProphylaxie contre le pneumocystis jiroveci (Pneumocytis carinii) :jiroveci (Pneumocytis carinii) : Trimethropim/sulphamethoxazole:Trimethropim/sulphamethoxazole: 800/160 mg un jour sur 2800/160 mg un jour sur 2 400/80 mg/j400/80 mg/j Pentamidine (controverse)Pentamidine (controverse)
  • 86.  Le méthotrexate : 20-25 mg/semaine par voie IVLe méthotrexate : 20-25 mg/semaine par voie IV ou orale: alternative à la CYP pour lesou orale: alternative à la CYP pour les vascularites non menaçantes (Détectéesvascularites non menaçantes (Détectées précocement) : Créatinine plasmatique < 150précocement) : Créatinine plasmatique < 150 µmol/l et PaO2 > 70 mmHgµmol/l et PaO2 > 70 mmHg  Débuté à la dose de 15 mg/sem avec uneDébuté à la dose de 15 mg/sem avec une ↑↑ progressive à 20-25 mg/sem sur 1-2 mois siprogressive à 20-25 mg/sem sur 1-2 mois si bien toléré.bien toléré.  Associer de l’acide folique ou foliniqueAssocier de l’acide folique ou folinique
  • 87. Vascularites ANCA+(NORAM,Vascularites ANCA+(NORAM, (EUVAS(EUVAS)))) De Groot K, Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2461-9.
  • 88. RECHUTESRECHUTES De Groot K, Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2461-9.
  • 89.  Pas d’étude clinique examinant le bénéfice desPas d’étude clinique examinant le bénéfice des glucocorticoïdes (mais utilisé dans toutes lesglucocorticoïdes (mais utilisé dans toutes les études sur les IS)études sur les IS)  Début : prednisone ou prednisolone: 1 mg/kg/jDébut : prednisone ou prednisolone: 1 mg/kg/j pendant 1 mois et non diminué moins de 15pendant 1 mois et non diminué moins de 15 mg/j pendant les 3 premiers mois.mg/j pendant les 3 premiers mois.  Dégression à 10 mg/j durant l’évolutionDégression à 10 mg/j durant l’évolution  Si nécessité d’un effet rapide: bolus de MP enSi nécessité d’un effet rapide: bolus de MP en plus de l’administration orale au cours du .plus de l’administration orale au cours du .
  • 90.  Créatinine > 500 µmol/l : amélioration deCréatinine > 500 µmol/l : amélioration de la survie rénale en cas de GNRP enla survie rénale en cas de GNRP en adjonction CYP per os et Cs.adjonction CYP per os et Cs.  Pas de preuve sur la survie globale.Pas de preuve sur la survie globale.  Bénéfice non prouvé sur les formes moinsBénéfice non prouvé sur les formes moins sévères.sévères.  Effets sur les formes extra-rénales nonEffets sur les formes extra-rénales non étudiéétudié
  • 92. Rechutes des vascularitesRechutes des vascularites systémiquessystémiques
  • 93.  Le CYP : efficace comme traitement deLe CYP : efficace comme traitement de maintenance mais effets toxiques importants.maintenance mais effets toxiques importants.  Azathioprine: 2 mg/kg/j meilleure tolérance queAzathioprine: 2 mg/kg/j meilleure tolérance que le CYP per os avec une efficacité similaire aprèsle CYP per os avec une efficacité similaire après 18 mois sur la prévention des rechutes.18 mois sur la prévention des rechutes.  Méthotrexate: 20-25 mg/kg/semaine siMéthotrexate: 20-25 mg/kg/semaine si créatinine < 130 µmol/lcréatinine < 130 µmol/l  Leflunomide: 20-30 mg/j : meilleure efficacitéLeflunomide: 20-30 mg/j : meilleure efficacité que le Mtx mais effets secondaires:+++que le Mtx mais effets secondaires:+++
  • 94.  Le traitement de maintenance : doit êtreLe traitement de maintenance : doit être poursuivi pendant au moins 18 mois (24 moispoursuivi pendant au moins 18 mois (24 mois d’après la société anglaise de rhumatologie).d’après la société anglaise de rhumatologie).  Arrêt précoce: risque élevé de rechutesArrêt précoce: risque élevé de rechutes  Rôle des ANCA pour guider le traitement estRôle des ANCA pour guider le traitement est controversécontroversé  L’addition du BactrimL’addition du Bactrim®® peut diminuer le risquepeut diminuer le risque des rechutesdes rechutes  Chez les patients avec une atteinte nasale:Chez les patients avec une atteinte nasale: mupirocin si portage chronique demupirocin si portage chronique de staphylococcus aureusstaphylococcus aureus  Le mycophénolate mofétil : utilisé parfois avecLe mycophénolate mofétil : utilisé parfois avec succèssuccès
  • 95. Absence de Rémission ouAbsence de Rémission ou RechutesRechutes
  • 96.  IVIg: rémission non atteinte avec une faibleIVIg: rémission non atteinte avec une faible activité:activité:  Dosage pondéral des Ig avant la cure:Dosage pondéral des Ig avant la cure:  si déficit sélectif en IgA : risque de choc anaphylactique.si déficit sélectif en IgA : risque de choc anaphylactique.  Aggravation d’une hypergammaglobulinémie amenant à unAggravation d’une hypergammaglobulinémie amenant à un état d’hyperviscosité.état d’hyperviscosité.  Options alternatives pour les patients avec uneOptions alternatives pour les patients avec une atteinte progressive malgré un traitementatteinte progressive malgré un traitement optimal:optimal:  MMF, 15-deoxyspergualinMMF, 15-deoxyspergualin  Agents biologiques: anti-thymocytes globulin,Agents biologiques: anti-thymocytes globulin, infliximab, rituximabinfliximab, rituximab
  • 97. Plusieurs études en coursPlusieurs études en cours
  • 98. Effets secondaires du CYPEffets secondaires du CYP!!!!!!!!
  • 99.
  • 100.  L’utilisation du CYP est fortement corréléeL’utilisation du CYP est fortement corrélée au risque de cancer vésical.au risque de cancer vésical.  Le Mesna diminue le risque mais pasLe Mesna diminue le risque mais pas toujours.toujours.  Cancer vésical: quelques mois à quelquesCancer vésical: quelques mois à quelques années après l’expositionannées après l’exposition  Tabac: augmente ce risqueTabac: augmente ce risque  Si hématurie non glomérulaire: avisSi hématurie non glomérulaire: avis urologique urgent.urologique urgent.

Notes de l'éditeur

  1. La spécificité des ANCA pour les vascularites systémiques approche 99 %
  2. Une ascension des Taux d’ANCA précède généralement la rechute clinique et les patients sans ANCA détectable ne présentent en principe pas de rechute
  3. Ce tableau doit conduire à effectuer une PBR mais aussi une enquète sérologique avec en particulier la recherche d’ANCA qui permet d’orienter rapidement le diagnostic. Certains patients présentent toutefois une installation insidieuse de la maladie avec des poussées successives pouvant passer inaperçues
  4. Croissant à un stade précoce. A. Coloration de Jones (× 250) : rupture des basales capillaires (flèche), irruption de fibrine dans l’espace urinaire (double flèche). B. Coloration au trichrome (× 250) : multiplication des cellules épithéliales pariétales mêlées à de la fibrine (flèche), afflux de leucocytes (double flèche).
  5. Figure 2 Croissant segmentaire floride, coloration au trichrome (× 160). En périphérie, importante prolifération épithéliale mêlée à quelques leucocytes ; en surface, abondant réseau fibrineux. Le flocculus est refoulé par ce croissant.
  6. Le passage de fibrinogène dans l’espace urinaire est responsable de la présence de plaques de fibrine, qui sont visibles en I.F des biopsies rénales et qui sont très caractéristiques. i.Le passage des GR est à l’origine d’une hématurie qui est pratiquement constante au cours de ces affections. Figure 3 Flocculus détruit par un croissant circonférentiel ; coloration au trichrome (× 160).
  7. Dans un 3ème temps: les cellules épithéliales s’organisent, produisent des protéines de la matrice extra-cellulaire et l’évolution se fait vers l’organisation fibreuse du croissant. Croissant semi-circonférentiel fibrocellulaire à droite et fibreux à gauche ; coloration au trichrome (× 250).