分割時系列解析(ITS)の入門

REQUIRE研究会：第31回
分割時系列解析の入門
2017/10/21 PM14:30 -
@東京医科歯科大学
Koichiro Gibo, MD, MMSc(biostatistics)

はじめに
• 分割時系列解析(以下ITS: interrupted time-series)の入門編
です。
• Bernal(2016)のチュートリアル論文が非常にわかりやすいの
で、基本的にこの論文の内容にそって話を進めます。
• また、この論文中に使われている、データやRスクリプトもサ
プリメントからフリーで手に入ります。
• https://academic.oup.com/ije/article/doi/10.1093/ije/dyw0
98/2622842/Interrupted-time-series-regression-for-the

目次
1. はじめに (3min.)
2. ITSと因果とCounterfactual (7min.)
3. ITS総論 (15min.)
4. 各論：方法論的な問題点 (15min.)

例：シチリア島における公共施設内禁煙法
による入院数の変化
• 介入＝2005年1月より、シチリア
島内の公共施設内での喫煙を禁
止する法律が施行
• アウトカム＝急性冠症候群によ
る入院数/標準人口(図の縦軸)
の変化を時系列で見ている
James Lopez Bernal, Steven Cummins, Antonio Gasparrini; Interrupted time series regression for the evaluation of public
health interventions: a tutorial, International Journal of Epidemiology, Volume 46, Issue 1, 1 February 2017, Pages 348–355

ITS：interrupted time-series design
• このようにITSは、ある介入(禁煙法)の前後の時系列でアウ
トカム(入院率)がどう変化するかを見るデザインである
• 一見非常に単純なデザインだが、Quasi-experimental
design(準実験デザイン)の一つ。
• うまくリサーチクエスチョンに合致すれば強力

因果とは？
• 医学研究の目的は畢竟、原因と結果の関係(因果)を探ること。
• Question:
• コーラを飲む(原因・介入) → ゲップが出る(結果)：本当？

思考実験: 因果推論の根本問題
https://www.slideshare.net/RSS6/choosing-appropriate-statistical-test-rss6-2104

Counterfactual (反事実)
• 因果推論を行う上で重要な概念
• デザインや統計学的手法で反事実を
推測することで、因果推論が可能
• 統計学：傾向スコア、周辺構造モデ
ル、do演算子
• デザイン：RCT、前向きコホート、
Quasi-experimental design
• RCT>>その他

分割時系列デザイン(ITS)
Counterfactual
レベルの変化
トレンド

分割時系列デザイン(ITS)の概要
• 介入によるアウトカムへの影響(因果効果)を時系列のレベ
ル変化(切片の変化)やトレンドの変化(傾きの変化)でみる
方法
• 介入がなければ、そのまま時系列は変化しないままであっ
ただろう(反事実)、という仮定部分と比較することで因果を
推測するデザイン
• 解析はsegmented regression + Poisson分布で行うのが基本

ITSの前提条件
1. pre-intervation と post-intervation では集団の分布が変化
していない、つまり同じような背景をもっている集団である
という仮定を置く
2. Pre-intervationの時系列変化が線形であるという仮定
3. 介入以外に時系列の変化を説明できるものがない
Kontopantelis, Evangelos, et al. "Regression based quasi-experimental approach when randomisation is not an option:
interrupted time series analysis." bmj 350 (2015): h2750.

Segmented regression
ttt TXXTY 3210  
傾きの変化レベルの変化

Segmented regression
year month aces (Y) time(T) smokban(X) time:smokban(T:X)
2002 1 728 1 0 0
2002 2 659 2 0 0
～
2004 11 887 35 0 0
2004 12 886 36 0 0
2005 1 831 37 1 37
2005 2 796 38 1 38
～
2006 10 936 58 1 58
2006 11 912 59 1 59
1. Acute cardiovascular events
1
ttt TXXTY 3210  

インパクトモデル

インパクトモデル
• インパクトモデルの関数形はアプリオリに決定する。
例：法律の施行(介入)と入院数(アウトカム)との関係
• 法律の制定によるアウトカムに対する効果は、制定後すぐに効
果が現れると期待される(レベルの変化あり)。
例：スマホアプリの導入(介入)とたらい回し件数(アウトカム)
との関係
• アプリの導入はすぐに効果は現れず（レベル変化なし)、口コミや
広報で徐々に効果が出て来ると考えられる(トレンドの変化あり)
Katayama, Yusuke, et al. "Improvements in Patient Acceptance by Hospitals Following the Introduction of a Smartphone App
for the Emergency Medical Service System: A Population-Based Before-and-After Observational Study in Osaka City, Japan."
JMIR mHealth and uHealth 5.9 (2017).

タイムポイントの数
• タイムポイントの数が多ければパワーも大きくなる。
• 回帰分析を行う上で最小のタイムポイント数は？
 Pre とPostでそれぞれ8ポイントずつ(Penfold and Zhang, 2013)
• 多ければ多いほどいい？
 タイムポイントを細分化しすぎると、もともとITSの前提である観
察期間中の定常な共変量分布(年齢分布など)が外れ値など
にviolateされやすくなるので注意

アウトカム
• アウトカムは割合(率)なのかカウン
ト(回数)なのか明確にする
• モデリングに影響する(後述)
• 天井効果・床効果に注意する
• 例えば測定するアウトカムの上限が
決まっている場合(たばこの本数をみ
るときに2pack per dayが調査の上限
の場合など)は、その制約でトレンド
が狭まってしまうかもしれない https://stats.stackexchange.com/questions/
96715/what-criteria-must-be-met-in-order-
to-conclude-a-ceiling-effect-is-occurring
Jandoc, Racquel, et al. "Interrupted time series analysis in drug utilization research is increasing: systematic review and
recommendations." Journal of clinical epidemiology 68.8 (2015): 950-956.

モデリング・推定方法
• カウントデータ（回数)なので、基本的にはポアソン回帰モデル
• アウトカムが割合or率の場合にもポアソン回帰とオフセット項
で対応できる
• 以降のRスクリプトはBernal(2017)のsupplementより
• 例：
• model1 <- glm(aces ~ offset(log(stdpop)) + smokban + time,
family=poisson, data)

おまけ：オフセット項って？
• ある時間t1とt2を考え、それぞれの時間でアウトカムがY1, Y2
回起きたとする。
• 比較する集団の総数が変化する場合(n1, n2)はどうしたらよ
いか？
• Y1/n1 と Y2/n2の比較？→1が上限なので単純な線形モデル
では誤差分布に誤りが生じる
• ポアソン回帰ならオフセット項で解決できる。
TnYETnYE tttt 1010 )/][log()log(])[log(  
オフセット項Yはポアソン
分布に従う
分布不明

時系列データを回帰分析で行うときの問題
• 方法論的には以下のような問題が発生する
1. 過分散 (over-dispersion)
2. 周期性 (seasonality)
3. 時間依存性変数（time dependent variables)
4. 自己相関 (autocorrelation)

過分散(over-dispersion)の問題
• ポアソン分布はまれな事象ではよく当てはまるがそうでない場
合は分散を過剰推定してしまう傾向にあることが知られる。
• その場合は負の2項分布や分布の仮定が不要な擬似尤度を
使った推定をする
• summary(model1)$dispersion #1.5以上なら過分散あり
• model2.1 <- glm(aces ~ offset(log(stdpop)) + smokban + time,
family=quasipoisson,data) #擬似尤度回帰
• model2.2 <- MASS::glm.nb(aces ~ offset(log(stdpop)) +
smokban + time, data) #負の二項分布回帰

周期性(Seasonality)の問題
• 疫学研究で扱われる疾病や時系列ア
ウトカムの多くは周期的なパターンを
持っている。
• 例えば入院数、感染症の発生、心血管
イベントの発生、など明らかな季節性
(周期性)を持っている。
• この周期性は介入とアウトカムの関係
を見る上で邪魔になるのでコントロール
が必要

周期性の問題：解決策①ダミー共変量
• 最もシンプルな解決策。例えばmonthsをそれぞれダミー変
数化して共変量としてモデルに組み込む。
• 2値の共変量がいっぱい入るので時系列グラフとしては階段
状の折れ線グラフになる("まとめ"参照)
• Cons: モデルパラメーターが多くなり推定精度が落ちる可能
性、隣接する時間点同士の生物学的にあり得ない飛躍が起
きる可能性
Bhaskaran, Krishnan, et al. "Time series regression studies in environmental epidemiology." International journal of
epidemiology 42.4 (2013): 1187-1195.

周期性の問題：解決策②フーリエ級数
• フーリエ級数って？
• 複雑な周期関数を単純な形の周期性を持つ関数
(ex: sine/cosine)の和に表現したもの
• Rではharmonic項を入れる。(一般フーリエ級数
の波動部分がハーモニック項)
• 参考：http://www.di.fc.ul.pt/~jpn/r/fourier/fourier.html
• model3 <- glm(aces ~ offset(log(stdpop)) +
smokban + time + harmonic(month,2,12),
family=poisson, data)

周期性の問題：解決策③スプライン
• スプラインとは？
• いくつかの制御点で通過点が制御される
滑らかな曲線
• Cubic spline: 3次までの多項式を使って補
間する。統計学でよく使う
• Pros: 周期性パターンをかなり滑らかに
反映できる
• Cons: ノットをどれくらいにすべきか明
確なコンセンサスがない
epidemiology 42.4 (2013): 1187-1195.

周期性の問題: まとめ
• どの解決策がいいの？
• 明確な決まりはない様子。
epidemiology 42.4 (2013): 1187-1195.

時間依存性変数の問題
• ITSの強みの一つは典型的な時間依存性変数(年齢etc)の
影響を受けにくいことにある
• 年齢や社会経済的ステータスの分布は時間経過に対しゆっくり変
化していくので、影響を与えにくいとかんがえられる
• 感染症のアウトブレイクや気候の変化などの急速な変化を
もたらす時間依存性変数は調整が必要→通常回帰モデル
に共変量投入することができる
• 広義には、周期性も時間依存性変数に含まれる

自己相関の問題
• 分断時系列解析に限らず、時系列解析に必ずついて回る
問題。
• 例えば、株価の将来の予測をする時に、前日もしくは数日
前の株価が明日の株価に影響する、ということが容易に想
像がつくだろう。
• このように過去の時系列自身に影響されることを自己相関
(autocorrelation)と呼ぶ
• 自己相関があると回帰モデルにおける最も強い仮定の一つ
である、独立性の仮定を損ねることになる

自己相関の問題: Pros and Cons
• 疫学研究においては、周期性さえ顧慮されていれば自己相
関はあまり問題にならないとする論文もあるし、考慮すべき
という論文もある。（下記1, 2）
• コンセンサス：
• 同じ集団を追跡するなら、必ず考慮する
• 周期性を調整したあとのモデルで、自己相関の有無はチェックして
おく
2. James Lopez Bernal, Steven Cummins, Antonio Gasparrini; Interrupted time series regression for the evaluation of public
1. Jandoc, Racquel, et al. "Interrupted time series analysis in drug utilization research is increasing: systematic review and
recommendations." Journal of clinical epidemiology 68.8 (2015): 950-956.

自己相関の問題
• res3 <-
residuals(model3,type="deviance")
• plot(data$time,res3,ylim=c(5,10),pch
=19,cex=0.7,col=grey(0.6),main="Res
iduals over time",ylab="Deviance
residuals",xlab="Date") #残差プロット
• acf(res3)
• pacf(res3)

結語
• 時系列データを用いて、政策・プラクティスのシステマティッ
クな変化を介入として、アウトカムがどう変化するかをみる
研究デザインが分割時系列デザイン(ITS)
• ITSの前提条件が満たされるならば、かなり強力に因果の推
定が可能→準実験デザイン(Quasi-experimental)
• 散布図を書く
• インパクトモデルを立てる
• 解析の基礎：segmented regression + Poisson distribution
• 各論の問題点をクリアする

参考文献
• Bernal, J. L., Cummins, S., & Gasparrini, A. (2017). Interrupted time
series regression for the evaluation of public health interventions: a
tutorial. International journal of epidemiology, 46(1), 348-355.
• Bhaskaran, Krishnan, et al. "Time series regression studies in
environmental epidemiology." International journal of epidemiology
42.4 (2013): 1187-1195.
• Jandoc, Racquel, et al. "Interrupted time series analysis in drug
utilization research is increasing: systematic review and
recommendations." Journal of clinical epidemiology 68.8 (2015): 950-
956.

参考文献
• Kontopantelis, Evangelos, et al. "Regression based quasi-experimental
approach when randomisation is not an option: interrupted time series
analysis." bmj 350 (2015): h2750.
• Katayama, Yusuke, et al. "Improvements in Patient Acceptance by
Hospitals Following the Introduction of a Smartphone App for the
Emergency Medical Service System: A Population-Based Before-and-
After Observational Study in Osaka City, Japan." JMIR mHealth and
uHealth 5.9 (2017).
• Penfold, Robert B., and Fang Zhang. "Use of interrupted time series
analysis in evaluating health care quality improvements." Academic
pediatrics 13.6 (2013): S38-S44.

分割時系列解析(ITS)の入門

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