1. Factores predictivos de respuesta a la neoadyuvancia en cáncer de mama Dr. F. Ignacio Aranda López Servicio de Patología H ospital G eneral U niversitario de A licante BASES MOLECULARES DEL CÁNCER APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORAL HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS SERVICIO DE PATOLOGÍA Xàtiva – Valencia 12 al 14 de enero de 2009

3. Quimioterapia neoadyuvante (“tratamiento sistémico primario”) Años 70. Cáncer de mama localmente avanzado: intentar operabilidad Años 80. Grandes tumores >5 cm operables: intentar conservación de la mama

4. ¿Existe algún beneficio de aplicar la quimioterapia antes de la cirugía? Ensayo B-18 NSABP (1988):1523 pacientes (T1-3/N0-1/M0) 2 ramas: A(Dx)+C, cirugía vs Cirugía, A(Dx)+C NSABP, B-18 Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

5. B-18. Respuesta patológica completa 12,5% (86/685) NSABP, B-18 Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

7. Quimioterapia neoadyuvante y cáncer de mama Respuesta patólogica completa en B-18 y B-27 Regimen 1 Regimen 2 RPC NSABP B-18 AC ~12 % NSABP B-27 AC AC-Taxano 10 vs 18 %

8. B-27. Respuesta patológica completa 17,6% (397/2254) NSABP, B-27 Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

10. Modelo de neoadyuvancia Dco (BAG) TSP Evaluación de Respuesta patológica Cx F. predictivos

12. Residual Cancer Burden (RCB) Cellularity Invasive Cancer Primary Tumor Bed LN = Number of Positive Nodes RCB = 1.4 (cellularity x diameters) 0.17 + (diameter of LN met x (1-(1-  ) LN ) 0.17  Primary tumor variables Lymph node ( LN ) metastases Adjustment and weighting factors Adjustment and weighting factors d met d 2 d 1 % area

13. http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3

17. SV y QT neoadyuvante Jeruss JS et al JCO, 2008 CPS Estadio clínico 0-2 Estadio patológico 0-2 RE negativos 1 Grado nuclear 3 1 n=932

18. Evaluación de factores predictivos RE/RP + Respuesta 30-60% - No respuesta Tamoxifeno Her-2/neu + Respuesta 20-50% - No respuesta Herceptin

21. Score 0 Score 1+ Score 2+ Score 3+

22. Her-2 FISH

23. Her-2 (+) n=64 Paclitaxel+ FEC Paclitaxel+ FEC+ Tz (24s) RPC 25% RPC 60% p=0,016 Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33 MDACC 19 23+22

24. Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33 MDACC

25. Her-2 y antraciclinas Pritchard KI, et al JCO, 2008

26. Her 1-3 y respuesta a antraciclinas Barlett, JCO 2008 Her1-3 positivo Her1-3 negativo Epirrubicina + CMF vs CMF

27. TOPO2A

29. Carcinoma infiltrante Her-2 (+): TOP2A y respuesta a antraciclinas Peiró G et al. Lab Invest 2007; 87(s1) : 45A TOP2A FISH pharmDx 15 (60%) 28 (66%) TOP2A - 25 (60%) 42 Total 10 (40%) 14 (33%) TOP2A + RP >90% Total

30. P53 y valor predictivo de respuesta

32. NRC, 2007 Cáncer de mama: clasificación molecular (Perou et al, Nature 2000)

33. Carcinoma infiltrante: fenotipos y SV global HGUA (1993-2007) 130 (18%) Triple negativo 144 (19%) Her-2 166 (22%) Luminal B 307 (41%) Luminal A

34. Neoadyuvancia y TN Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008 1118 p. (1985-2004) Tto neoadyuvante 23% TN RPC 22% vs 11% Menor SV Mayor riesgo met. viscerales Menor riesgo met. óseas Si RPC, > SV

35. Técnica de diagnóstico: BAG 14 G Factores asociados a respuesta: Grado histológico Tipo histológico Receptores de estradiol y progesterona Her-2 p53, Ki-67 Inmunofenotipo Diagnóstico patológico y evaluación de factores predictivos

36. Diagnóstico Biopsia

37. Respuesta patológica HGUA 10/86 (12) 30/103 (29) 8/78 (18) 35/128 (27) 41/188 (22) 3/23 (13) RPCC (22,1%) 0,003 0,003 0,3 p 0,01 4/78 (5%) 21/128 (16%) Grado nuclear 1-2 3 0,01 4/78(5%) 21/128 (16%) Grado histológico I-II III 0,2 25/188 (13%) 1/23 (4%) Tipo histológico Ductal Lobulillar p RPC (11,9%)

38. 18/124 (15%) 26/83 (31%) 28/153 (18%) 16/54 (30%) 28/96 (29%) 16/110 (14%) 26/155 (17%) 16/49 (33%) 25/92 (27%) 19/117 (16%) 21/72 (29%) 23/138 (17%) RPCC 0,004 0,08 0,01 0,01 0,05 0,03 p 0,017 10/124 (8%) 16/83 (19%) Ki67 (30%) BAJO ALTO 0,01 14/152 (9%) 12/54 (22%) P53 (40%) NEG POS 0,2 15/96 (16%) 11/110 (10%) Bcl-2 (50%) NEG POS 0,008 13/155 (8%) 11/49 (22%) Her-2 Negativo +/amplif n.s. 13/92 (14%) 13/117 (11%) RP (10%) NEG POS 0,17 12/72 (17%) 14/138 (10%) RE(10%) NEG POS p RPC

39. Respuesta patológica HGUA Fenotipos (n=227) RPCC p=0,04 RPC p=0,02

40. Respuesta patológica HGUA Tipo de tratamiento 5/33 (15%) 37/162 (23%) 6/20 (30%) RPCC 0,4 p 0,5 3/33 (9%) 22/162 (14%) 4/20 (20%) Antraciclinas Antracilinas + taxanos A/T + Tz p RPC

41. Antrac+Taxanos +/- Capecitabina 20-25% TN p53- Antrac+Taxanos+ Herceptin 18-60% Her-2 Carboplatino+taxanos +/- Capecitabina/BV TN p53+ QT + HT 5-15% Luminal B HT (tamoxifeno vs inh. aromatasa) 5-10% Luminal A Tratamiento Respuesta PC QT

43. Mutaciones en PIK3CA y sensibilidad a la quimioterapia

47. Disease-Free Survival (ITT) 211 Events, 46 month median follow-up N Events HR P -value Stratified Log Rank FEC 634 128 0.63 0.0008 FEC + P 614 83 85% FEC FEC+P 79% DFS Time (months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 % Alive and Disease Free 70 60 50 40 30 20 10 0

48. FIS 06-1488 Tejido tumoral parafinado Ensayo 9906 1250 pacientes T1-3 N positivos, operados Datos clínicos 2 ramas de tratamiento Datos morfológicos Matriz de tejido TMA Extracción ADN IHQ PTEN-PI3K-AKT IHQ apoptosis IHQ PC/Angiogénesis FISH Her-2, Topo 2A Mutación PIK3CA

50. Marcadores predictores de respuesta a agentes frente a microtúbulos Pustztai L, Ann Oncol 2007; Baselga JCO, 2008 ? Sensibilidad Her-2 Resistencia Resistencia Proteína Tau ? Resistencia  -III-tubulina no Resistencia P-glicoproteína Epothilonas Taxanos

51. Her-2 y respuesta a taxanos

52. Proteína tau y respuesta a paclitaxel Datos no confirmados en ensayo NSABP B28 (AC vs AC-T, N=1942) Resultados S. Antonio, Dic 2008

53. Angiogénesis y cáncer de mama

56. Biomarcadores únicos ↓ Proteína tau ? ↓ MAPK ? no pAKT no no PI3KCA ↑ ↓↑ p53 no ↑ TOPO2A (Her-2+) ↑ ↑ Her-2 Taxanos Antraciclinas

57. Estudio de los perfiles de expresión génica asociados a respuesta

58. PEG y respuesta a QT (Sotiriou, 2002)

59. Firmas y respuesta 14/192 genes (RT-PCR) Predictor de 30 genes Set 24/384 genes Set 74 genes Set 92 genes Valor predictivo para RPC Docetaxel n=92 Chang, 2008 Valor predictivo RPC 70% T/FAC n=74 Peitinger, 2007 p<0,05 RPC T/Doxorubicina n=89 Gianii 2005 Valor predictivo RPC 78% T/FAC n=42 (24+18) Ayers, 2004 p=0.001 S 85%; E 90% Docetaxel n=24 Chang, 2003

60. Predictor de 30 genes y RCB

61. PEG y RPC (Tordai, JCO 2008) RE positivos RE negativos p=0,07 ns Set adociado a p53 mutante (Miller, 2005) p=0,04 ns Set genes RE-asociados (Symmans, 2005) ns p=0,07 Set vía E2F3 (Bild, 2006) p=0,01 p=0,08 Genomic grade index (Sotiriou, 2006) p=0,002 p=0,05 Firma de proliferación (Whitfield, 2006)

62. Beneficio de la QT y 21-gene RS 21 gen recurrence score (Oncotype DX) RE positivos Tto adyuvante Tx vs Tx+QT (n=651, 227 vs 424)) Paik S et al. JCO, 2006

63. Oncotype DX y variables patológicas (n=42) Flanagan MB, et al. Mod Pathol 2008

65. Evaluación inicial Clínica Técnicas de imagen (Mx, ECO, RMN) Diagnóstico patológico (BAG/BAV/PAAF) Decisión del régimen de tratamiento Evaluación de respuesta clínica Propuesta del tipo de cirugía postQT Valoración de la respuesta patológica Reevaluación global del caso Seguimiento... Neoadyuvancia: aproximación multidisciplinar

67. ¡Muchas gracias! ¿Preguntas? [email_address]