Jeudi 5 Février
Résistance aux antibiotiques : le retour à
l’ère prébiotique ?
Prof. Moreno GALLENI, Laboratoire de Macrom...
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Bactériostatique
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produits par des champignons ou bactéries
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En 2005
12000 composés possédant des activités antibiotiques ont été répertoriés
160  d’entre  eux  peuvent  être  utilisé...
Bactéries: Streptomyces spp
6000 métabolites connus dont 80 possédant des activités antibiotiques
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Médecine humaine
65 %
Médecine vétérinaire
29%
Facteur de croissance
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Il y a un besoin constant de nouveaux antibiotiques
Antibiotic resistance rise continues
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Mondialement répandues !
La  découverte  de  nouveaux  antibiotiques  s’est  ralentie
Antibiotiques en développement
ciblant la synthèse de la paroi
bactérienne
Consommation  d’antibiotiques  dans  les  hôpitaux  
européens en 2013
Source: www.ecdc.europa.eu
Composition de la paroi bactérienne
• Bactérie à Gram + • Bactérie à Gram -
Prescott, 2007
- Enterobacteriaceae
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Structure du peptidoglycane
Etapes de la synthèse du peptidoglycane
Cytoplasme
Périplasme
Fructose-6-P
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Antibiotiques ciblant la synthèse du peptidoglycane
Cytoplasme
Périplasme
Fructose-6-P
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Polymérisation du peptidoglycane par les Penicillin Binding Proteins
(PBPs)
PBPs de classe A :
- Activité transglycosylase...
Inhibition des PBPs par la pénicilline et PBPs de faible affinité
- Le PBP2a de S. aureus et  le  PBP5  d’E. faecium sont ...
Ceftobiprole et ceftaroline, cephalosporines de 5ième génération
Active on:
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Les  β-lactamases, principal mécanisme de résistance face aux
pénicillines
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- Classe A, C, D
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Avibactam, nouvel inhibiteur de β-lactamases
 L’avibactam est  le  premier  inhibiteur  de  β-lactamase à
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Dérivés  de  l’avibactam
Spectres  d’activité  des  nouvelles  combinaisons  β-lactam/
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Les transglycosylases, une cible attrayante
Sung et al, PNAS 2009
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Analogues du lipide II
Bury et al, Biochemical Pharmacology, 2015
- Premières molécules à se lier au site
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Dr Sébastien Rigali
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Other bacteria
Fungi
Useful Natural compounds from Microorganisms
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Nobel prize 1952
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We just picked up the
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The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
Cryptic antibiotics
M. Maciejewska, ULg, 2014A. Kelner, 1949
Streptomyces coelicolor
Actinorhodin Prodiginines
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
Cryptic antibi...
Streptomyces coelicolor
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Metabolites
Rigali, Titgemeyer et al 2008
Lambert, Traxler et al 2008
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University of Akron (USA)
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Novel microorganisms
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Sommes-nous  si  nostalgiques  de  l’ère  préantibiotques ?
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Résistance aux antibiotiques: le retour à l'ère prébiotique ? par Moreno GALLENI, Frédéric KERFF et Sébastien RIGALI | LIEGE CREATIVE, 05.02.06

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Aujourd’hui, la résistance des bactéries aux antibiotiques relève d'une préoccupation croissante dans le domaine de la santé publique et s'impose plus que jamais comme une priorité.

Ce problème a un coût, sociétal et économique en Europe: 25.000 décès annuels par septicémie et 1,5 milliard d’euros d’augmentation du coût des traitements. Bien que le besoin de nouveaux agents antibactériens en milieu clinique est urgent, seules deux nouvelles classes d’antibiotiques ont pu être proposées durant ces 30 dernières années.

En effet, la découverte et le développement de nouveaux antibiotiques posent des défis scientifiques, cliniques et financiers importants.

Publié dans : Santé & Médecine
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  • Avec la soirée Bioliège, trois orateurs nous ont fait tour à tour côtoyer les abîmes du pessimisme et les chemins de l’espoir : les antibiotiques sauvent des vies mais peuvent tuer. En un siècle, les antibiotiques ont modifié profondément les statistiques de causes de décès parmi les grandes victoires, la tuberculose est éradiquée. ... Suite du résumé sur http://www.liegecreative.be/article/index/details/aid/322/lang/fr#.VNh7gOdG0cl
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Résistance aux antibiotiques: le retour à l'ère prébiotique ? par Moreno GALLENI, Frédéric KERFF et Sébastien RIGALI | LIEGE CREATIVE, 05.02.06

  1. 1. Jeudi 5 Février Résistance aux antibiotiques : le retour à l’ère prébiotique ? Prof. Moreno GALLENI, Laboratoire de Macromolécules biologiques, ULg Dr Frédéric KERFF, Centre d’Ingénierie des Protéines, ULg Dr Sébastien RIGALI, Centre d’Ingénierie des Protéines, ULg
  2. 2. Avec le soutien de :
  3. 3. Résistance  aux  antibiotiques  :  le  retour  à  l’ère  prébiotique ? Dr Galleni Moreno, Frédéric Kerff et Sébastien Rigali Centre  d’Ingénierie  des  Protéines,  Université  de  Liège Rencontre Liège Créative- BioLiège, 5 février 2015
  4. 4. Molécules qui inhibent de manière spécifique la croissance des bactéries in vivo Faible cytotoxicité Les antibiotiques interfèrent avec des mécanismes essentiels à la vie des microorganismes
  5. 5. N O R OH COOH Péname (pénicilline) Cépheme (céphalosporine) Monobactame Carbapénème N S COOH R'O O R N H N SR O N H O COOH 1 2 3 45 6 1 2 3 45 6 7 8 N O O R N H SO3 H Vancomycine Lincomycin Tetracycline Colistin -Lactames
  6. 6. Bactériostatique Bactéricide Effet  bactériostatique  ou  bactéricide  d’antibiotique  envers  Lysteria monocytogenes (Carryn et al, AAC, 2002, 46, 2095)
  7. 7. Un  grand  nombre  d’antibiotiques  sont  des  métabolites  secondaires   produits par des champignons ou bactéries Staphylococcus epidermitis Penicillium notatum Sir Alexander Fleming, Prix Nobel 1945
  8. 8. En 2005 12000 composés possédant des activités antibiotiques ont été répertoriés 160  d’entre  eux  peuvent  être  utilisés  en  chimiothérapie Champignons: Pencillium notatum , Cephalosporium species
  9. 9. Bactéries: Streptomyces spp 6000 métabolites connus dont 80 possédant des activités antibiotiques (activités anti tumorales ou antifongiques) Acide clavulanique, carbapénèmes, macrolides, tétracyclines, aminoglycosides, glycopeptides,  ……
  10. 10. Médecine humaine 65 % Médecine vétérinaire 29% Facteur de croissance 6% (786 T) (interdit en EU depuis 2006) 8528 T 3902 T En  EU,  13000  T  d’antibiotiques  consommés  par  an En 60 ans, plus 1.200.000 Tonnes d’antibiotiques  déversés  dans  l’environnement
  11. 11. Il y a un besoin constant de nouveaux antibiotiques Antibiotic resistance rise continues By James Gallagher Health editor, BBC News Antibiotic resistance now 'global threat', WHO warns By Pippa Stephens Health reporter, BBC News Superbugs to kill 'more than cancer' by 2050 Comments (565)
  12. 12. Mondialement répandues !
  13. 13. La  découverte  de  nouveaux  antibiotiques  s’est  ralentie
  14. 14. Antibiotiques en développement ciblant la synthèse de la paroi bactérienne
  15. 15. Consommation  d’antibiotiques  dans  les  hôpitaux   européens en 2013 Source: www.ecdc.europa.eu
  16. 16. Composition de la paroi bactérienne • Bactérie à Gram + • Bactérie à Gram - Prescott, 2007 - Enterobacteriaceae - Pseudomonas aeruginosa - Acinetobacter baumanii - Streptococcus - Staphylococcus - Clostridium difficile
  17. 17. Structure du peptidoglycane
  18. 18. Etapes de la synthèse du peptidoglycane Cytoplasme Périplasme Fructose-6-P Glucosamine-6-P Glucosamine-1-P GlcNAc-1-P UDP - GlcNAc UDP-GlcNAc-enolpyruvate UDP-MurNAc UDP-MurNAc-L-Ala UDP-MurNAc-dipeptide UDP-MurNAc-tripeptide UDP - MurNAc-pentapeptide GlmS GlmM GlmU GlmU MurA MurB MurC MurD MurE MurF Polymerization MraY MurG PBPs acetyl-CoA UTP PEP NADPH L-Ala D-Glu L-Glu meso -DAP D-Ala-D-Ala D-Ala Ddl MurI Membrane cytoplasmique C55-PP-MurNAc-pentapeptide C55-PP-MurNAc(pentapeptide)-GlcNAc P = Lipid I = Lipid II P P C55-P
  19. 19. Antibiotiques ciblant la synthèse du peptidoglycane Cytoplasme Périplasme Fructose-6-P Glucosamine-6-P Glucosamine-1-P GlcNAc-1-P UDP - GlcNAc UDP-GlcNAc-enolpyruvate UDP-MurNAc UDP-MurNAc-L-Ala UDP-MurNAc-dipeptide UDP-MurNAc-tripeptide UDP - MurNAc-pentapeptide GlmS GlmM GlmU GlmU MurA MurB MurC MurD MurE MurF Polymerization MraY MurG PBPs acetyl-CoA UTP PEP NADPH L-Ala D-Glu L-Glu meso -DAP D-Ala-D-Ala D-Ala Ddl MurI D-cycloserine vancomycin colicin M penicillins cephalosporins moenomycins fosfomycin Membrane cytoplasmique liposidomycins mureidomycins bacitracin C55-PP-MurNAc-pentapeptide C55-PP-MurNAc(pentapeptide)-GlcNAc P = Lipid I = Lipid II P P C55-P
  20. 20. Polymérisation du peptidoglycane par les Penicillin Binding Proteins (PBPs) PBPs de classe A : - Activité transglycosylase (TG) - Activité transpeptidase (TP) Sung et al, PNAS 2009 PBPs de classe B : - Activité transpeptidase (TP) Sauvage et al, PLoS One 2014
  21. 21. Inhibition des PBPs par la pénicilline et PBPs de faible affinité - Le PBP2a de S. aureus et  le  PBP5  d’E. faecium sont 2 exemples de PBPs ayant modifier leur site actif afin de devenir résistant à la pénicilline - Clostridium difficile produit également un PBP résistant
  22. 22. Ceftobiprole et ceftaroline, cephalosporines de 5ième génération Active on: Penicillin-resistant Staphylococcus aureus (production  of  β-lactamase) Methicillin-resistant S. aureus (PBP2a) Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PBP2x) Enterococci Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae (even some exhibiting β-lactam- resistance by means of the production of a narrow-spectrum β-lactamases) Ceftobiprole ceftaroline PBP2a-ceftobiprole, Lovering et al, JBC 2012
  23. 23. Les  β-lactamases, principal mécanisme de résistance face aux pénicillines β-lactamases Sérine: - Classe A, C, D Inhibiteurs disponibles actif sur les classes A et C: - Acide clavulanique - Tazobactam - sulbactam Tem-1 P99 OXA-10 IMP-1 CPHA FEZ-1 Métallo  β-lactamases: - Classe I, II, III Pas  d’inhibiteur  disponible!!!
  24. 24. Avibactam, nouvel inhibiteur de β-lactamases  L’avibactam est  le  premier  inhibiteur  de  β-lactamase à ne pas posséder de noyau β-lactam à être en phase de développement clinique.  Inhibiteur  réversible  d’ESBLs, de carbapenemases de classe A (e. g. KPC) et de certaines classe D (OXA-48) et de classe C de type AmpC  Dévelopé en combinaison avec la ceftaroline, la ceftazidime et  l’aztreonam  Ceftazidime-avibactam récemment approuvé par la FDA Complexe CTX-M15 – avibactam Lahiri et al, AAC 2013
  25. 25. Dérivés  de  l’avibactam
  26. 26. Spectres  d’activité  des  nouvelles  combinaisons  β-lactam/ inhibiteur  de  β-lactamase Docquier JD, personal communication
  27. 27. Les transglycosylases, une cible attrayante Sung et al, PNAS 2009 PBPs de classe A (PBP1b de E. coli) Transglycosylases monofonctionnelles (SaMtgA) - Responsable de la synthèse des chaines de glycane - inhibiteur connu: la moenomycin qui se lie au site donneur (pas d’utilisation  thérapeutique) Heaslet et al., J.Struct.Biol. 209
  28. 28. Analogues du lipide II Bury et al, Biochemical Pharmacology, 2015 - Premières molécules à se lier au site accepteur et liaison coopérative avec la moenomycin - Affinité du meilleur au moins bon: 62 > 44 > 43 > 21 > 61 = 57 > 56 - Existence de variants de MtgA permettant de détecter l’interaction d’inhibiteurs potentiels par fluorescence
  29. 29. Antibiotic Resistance lessons from environmental microbiology Dr Sébastien Rigali Centre for Protein Engineering University of Liège Liège Creative February 4th 2015
  30. 30. Selman Waksman (1888-1973) in the early 1900 Soil microbiology: an unfashionable pursuit Alexander Fleming (1881-1955) Actinomycetes (ray fungi)
  31. 31. Streptomyces :  ‘twisted fungi’ a complex multicellular sporulating bacteria vegetative hyphae surface aerial hyphae (nutrition) (reproduction)
  32. 32. Actinomycetes Other bacteria Fungi Useful Natural compounds from Microorganisms Streptomycin Nobel prize 1952 Selman Waksman S. cavuligerus clavulanic acid new golden Age
  33. 33. The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg We just picked up the low hanging fruits
  34. 34. The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg Cryptic antibiotics M. Maciejewska, ULg, 2014A. Kelner, 1949
  35. 35. Streptomyces coelicolor Actinorhodin Prodiginines The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg Cryptic antibiotics
  36. 36. Streptomyces coelicolor Cryptic Metabolites Rigali, Titgemeyer et al 2008 Lambert, Traxler et al 2008
  37. 37. in the early 1900 1990 = Not a HOT topic Environmental Microbiology became trendy The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg IF: 5.0 IF: 9.3 IF: 6.2 IF: 7.0 Novel microorganisms
  38. 38. Hazel Barton University of Akron (USA) The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg Novel microorganisms
  39. 39. The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg Novel microorganisms
  40. 40. The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg Uncultivable microorganisms
  41. 41. The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg Uncultivable microorganisms Eleftheria terrae
  42. 42. The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg We just picked up the low hanging fruits! Cryptic antibiotics + Novel species + Uncultivable microorganisms
  43. 43. Sommes-nous  si  nostalgiques  de  l’ère  préantibiotques ?
  44. 44. How do antibiotic-producing microbes avoid suicide ? All Streptomyces spp are multidrug resistant! Sommes-nous  si  nostalgiques  de  l’ère  préantibiotques ?
  45. 45. Antibiotic Resistance lessons from environmental microbiology Dr Sébastien Rigali Centre for Protein Engineering University of Liège Liège Creative February 4th 2015
  46. 46. Leaf-cutting ants (Atta/Acromyrmex octospinosus) Fungus garden : obligate symbiosis (Leucoagaricus) streptomycetes, nature little helpers: Ants fungus garden handfarmers Sommes-nous  si  nostalgiques  de  l’ère  préantibiotques ?
  47. 47. Escovopsis Leucoagaricus streptomycetes, nature little helpers: Ants fungus garden handfarmers Sommes-nous  si  nostalgiques  de  l’ère  préantibiotques ?

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