Beneficios de los Glucosúricos
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Charla presentada en el Congreso Nacional de Farmacología. Habla de los beneficios, pero también de los riesgos que conlleva el uso de los inhibidores SGLT-2 para la DM2
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Beneficios de los Glucosúricos
- 1. Mecanismos de acción y beneficios clínicos de glucosúricos Dra. Lina Patricia Pradilla S. MD Internista – Endocrinóloga Profesora Departamento de Medicina Interna UIS Presidenta Capítulo Nororiental de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo Bucaramanga, 5 de agosto de 2017
- 2. Conflictos de interés • He recibido honorarios como conferencista, participación reuniones de expertos, investigación o educación médica continuada de: • Eli Lilly • Novartis • Novo Nordisk • Sanofi – Aventis • Esta presentación no tiene patrocinio de la industria farmacéutica.
- 3. Phloridzina: Derivada de la corteza del manzano
- 5. La inhibición de SGLT-2 reduce el umbral renal de la glucosa (ej. la glucemia que logra sobrepasar la capacidad máxima de reabsorción de glucosa por el riñón), lo que resulta en el aumento de la excreción urinaria de glucosa. Inhibidores SGLT-1 inducen malabsorción, pero ahora se evalúan terapias inhibidoras duales SGLT2-I Reabsorción se reduce a 100-130gm/d SGLT2-I Aumenta excreción entre 50 y 80gm/día Mayor de 200 gm/día
- 6. Resumen inhibidores SGLT2 Diabetes Care 2015;38:2344
- 7. Presentaciones de SGLT-2I en Colombia
- 8. Lo bueno…
- 11. CANVAS y CANVAS-R NEJM 2017 DOI 10.1056/NEJMoa1611925
- 13. • La insulina induce activación del SGLT2 por fosforilación en Ser624 y aumenta su expresión. • El aumento en expresión genera ROS. • Otras moléculas involucradas en el upregulation de SGLT2 son PKC, HNF-1⍺. • SGLT-2 se expresa en riñón y células ⍺ pancreáticas Aumento de SGLT-2 en DM
- 14. Y el glucagón? PNAS 1985:82:1544 Nature Med 2015;21:512
- 15. Euglucemia Hiperglucemia Con SGLT-2I Hipótesis tubular de la hiperfiltración glomerular en DM Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
- 16. Inhibición del SGLT2: Potencial de hipoglucemia y efectos en metabolismo GLC • En estudios clínicos reduce entre 0.5 – 0.7% la A1c • Su potencial de reducción de glucemia depende de los factores que determinan cuánta glucosa se entrega a los SGLT2 en el túbulo proximal • Niveles de glucemia • TFG • Induce gluconeogénesis hepática • Reduce la gluconeogénesis renal • Mejora sensibilidad a la insulina y preserva masa de células beta Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
- 17. Inhibición de SGLT-2: Presión arterial, reducción de peso y mortalidad CV • Reducción de PAS entre 3-6mmHg: • Efecto natriurético y osmótico • Reducción de peso • Reducción de niveles de ácido úrico: • Aumenta excreción de ácido úrico por orina, especialmente demostrado en DM1 • Reducción de peso en humanos y modelos animales: • Aumenta lipólisis y oxidación de ácidos grasos • En modelos animales DM1: mejora peso y depósitos de grasa Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
- 18. SGLT-2I: Reducción del crecimiento renal e inflamación • Modelos de DM en animales tratados con SGLT-2I han mostrado no solo reducir la glucemia, sino de modo proporcional: • Atenuar el tamaño renal y el crecimiento glomerular • Reducir marcadores moleculares de crecimiento renal • Albuminuria • Inflamación Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306:F194–F204
- 19. Posibles mecanismos de los SGLT2-I Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
- 22. Cuando la insulinoresistencia es “protectora” ”Protegida” con Insulinoresistencia Tratamiento agresivo con insulina Diabetes 2015;64:673
- 23. Diabetes 2015;64:673 La importancia reducir la ingesta en DM
- 28. En la vida real: CVD-REAL study • Participación EEUU, UK, Suecia, Dinamarca, Noruega, Alemania • DM2 con inicio reciente de SGLT-2I vs. otros antidiabéticos • Riesgo de ICC, muerte de todas las causas o el desenlace compuesto de ICC/muerte de todas las causas entre los dos grupos de tratamiento • Alemania no contó para la evaluación de mortalidad. Circulation 2017;136:245
- 29. 1.392.254 elegibles 166.033 SGLT2-I 154.528 SGLT2-I 11.505 excluídos (7%) 1.226.221 oAD 154.528 oAD 1.071.693 excluídos (87%) Inclusión: ≧18 años ≧ 1 año en las bases de datos Nueva prescripción o “redispensación” de SGLT2-I u otro antidiabético solo o como terapia combinada Exclusión: DM1 Diabetes gestacional Edad promedio 57 años 44% mujeres 13% con CVD establecida 67% con estatinas 80% con antihipertensivos 74% con IECA o ARA-2 79% con metformina 190.164 personas-año Circulation2017;136:245
- 30. Resultados todos los países 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ICC Muerte Todas las causas ICC+Muerte TC Cana Dapa Empa 52.7% 41.8% 5.5% 42.3% 51.0% 6.7% 45.3% 49.1% 5.6% Proporcióndetiempodeexposición N=154.507 N=107.805 N=107.805 Circulation 2017;136:245
- 31. Resultados muertes de todas las causas Sin ajustar Ajustado Circulation 2017;136:245
- 32. Resultados desarrollo ICC Sin ajustar Ajustado Circulation 2017;136:245
- 33. Hallazgos en CVD-REAL Study • El tratamiento con SGLT-2i vs. oAD se asoció con RRR • 39% en ICC • 51% en muerte de todas las causas • 46% de reducción en ICC o muerte de todas las causas • Consistente con hallazgos del EMPA-REG • Cerca del 87% de los participantes no tenían enfermedad CV, sugieriendo posibles beneficios cardiovasculares a una amplia población de pacientes diabéticos tipo 2 • Los efectos parecen ser de clase, pues los hallazgos fueron consistentes a pesar de diferencia de formulaciones (en EEUU 72% canagliflozina y en Europa 92% con dapagliflozina) Circulation 2017;136:245
- 34. Lo malo…
- 36. Diabetes Obes Metab 2013;15:372. Diabetes Care 2010;33:2217 Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208
- 37. Mecanismo de los EA • Infección Aumento de la concentración de glucosa corrienteabajo de TCP? • Aumenta consumo de O2 en S3 • Aumenta tamaño de los quistes y el peso renal en modelos animales de enfermedad renal poliquística Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
- 38. Inhibición del SGLT2: Potencial inducción de CAD La reducción de la TFG y de filtración de cetonas, inducida por SGLT-2I puede reducir el aclaramiento renal de cuerpos cetónicos Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:e2886
- 39. Mecanismos propuestos para resultados EMPA-REG Cambio del metabolismo energético del miocardio y el riñón cambia de la oxidación de grasa y glucosa hacia cuerpos cetónicos Metabolismo energético en DM2 Corazón Músculo Riñón Sin SGLT2 Con SGLT2 Sin SGLT2 Con SGLT2 Sin SGLT2 Con SGLT2 Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Diabetes Care 2016;39:1115
- 40. Cetoacidosis diabética: Potenciales factores desencadenantes Contribuyen a la CAD Enfermedades intercurrentes Historia de uso de bebidas alcohólicas MedicacionesInfección Reducción en ingesta de CHO Reducción en dosis de insulina Rosenstock J et al. Diabetes Care 2015;38:1638
- 41. Reconocimiento de la CAD euglucémica • Glucemia normal o levemente aumentada mientras se usa SGLT-2I no excluye CAD • Monitorice cetonuria – cetonemia: • Para confirmación diagnóstica mida B-hidroxibutirato y pH arterial • Eduque los pacientes para monitorizar cetonemia en casa y reconocer la necesidad de visita a urgencias.
- 42. Riesgo de amputación con el uso de SGLT2-I en el sistema de monitoreo de eventos adversos de la FDA Lancet Diabetes Endocrinol 2017 epub ahed 18 julio “Descifrar los factores predisponentes y mecanismos de este raro EA será crucial para maximizar los beneficios de los SGLT—2I en la práctica clínica”
- 43. Fracturas: Canagliflozina datos acumulados Todos N=6554 Todos No-Cana N=3640 Diferencia Cana-NoCana (IC95%) Sujetos con fractura 3.2% 2% 1.2% (0.6 - 1.8) Fracturas adjudicadas 2.7% 1.9% 0.8% (0.2 – 1.4) Bajo trauma 2.1% 1.3% 0.8% (0.2 – 1.3) HR 1.32 (1.0 – 1.74) Reporte FDA a 31 de mayo de 2013
- 44. CANVAS vs. NO-CANVAS: Descripción población CANVAS (N=4327) NO CANVAS (N=5867) Mujer 33.9% 48.0% Edad (Promedio +/- DE) 62.4 +/- 8.0 57.5 +/- 9.9 Historia enfermedad CV 57.1% 9.4% Duración de DM >10 años 70.2% 34% Uso de diuréticos 43.4% 24.6% Historia de fracturas 22,8% 21% TFG <60cc/min 16.5% 9.4% Promedio de seguimiento 2.4 años 1 año en 6 estudios 2 años en 2 estudios Modificado de JCEM 2016; 101:157
- 45. CANVAS vs. NO-CANVAS: fracturas acumuladas TODOS LOS CANA NO-CANA Acumulado Sujetos con fractura 2.7% 1.9% HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.32 (1.0-1.74) CANVAS Sujetos con fractura 4% 2.6% HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.51 (1.04–2.19) No-CANVAS Sujetos con fractura 1.7% 1.5% HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.09 (0.71 – 1.66) HR calculado por el modelo de riesgos proporcionales de Cox con un factor por tratamiento y estratificado por estudio Modificado de JCEM 2016; 101:157
- 46. Dapagliflozina: fracturas después de 2 años en pacientes con TFG 30-60cc/min/1.73m2 Placebo (N=84) Dapa 5 mg (N=83) Dapa 10mg (N=85) Sujetos con fractura 0 5 (4.8%) 8 (9.4%) • De 13 pacientes con fractura: 8 ocurrieron en pacientes con TFG entre 30 y 45cc/min/1.73m2 • Once fracturas fueron en el primer año • Siete pacientes con hipotensión ortostática o historia de neuropatía diabética • Población de pacientes con edades mayores que otros estudios fase 3 (68 vs.53 años) y tuvieron en promedio una mayor duración de diabetes (16.9 vs. 1.4 a 8 años) Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017
- 47. Empagliflozina: fracturas Placebo (N=3522) Empa 10 (N=3630) Empa 25 (N=4602) Todos Empa (N=8400) Todos Comp (N=4676) Sujetos con fractura 1.6% 1.6% 1.1% 1.3% 1.5% % de los pacientes con fractura en un pool de ensayos clínicos Placebo (N=2333) Empa 10 (N=2345) Empa 25 (N=2342) Todos Empa (N=4687) Sujetos con fractura 3.9% 3.9% 3.7 % 3.8% % de los pacientes con fractura en EMPA-REG Fx captadas como EA usando términos reportados, no adjudicados Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017
- 48. Mecanismos de aumento de riesgo de Fx • Asumiendo que el riesgo está elevado: cuáles son los mecanismos subyacentes? • Se consideran cambios en el metabolismo óseo, disminución en la densidad mineral ósea, pero también la conexión entre reducción de la volemia, hipotensión ortostática y potenciales riesgos de caída. • Se vio incremento en el riesgo de fractura de miembros superiores con canagliflozina
- 49. SGLT2-I y hueso • Potencial para alterar el manejo de calcio a nivel tubular renal • Canagliflozina: Aumenta el beta-Telopéptido C y osteocalcina • Dapagliflozina: Reduce vitamina D • Empagliflozina Neutro en Ca, P y 25-OHvitD Pequeños cambios en biomarcadores sin saber la importancia clínica. No se incluye esta información en los productos.
- 50. Alertas por la FDA • Canagliflozina: Seleccionar mejor el paciente para mitigar el riesgo observado de aumento de fracturas y de reducción de DMO • “However, there is insufficient data to conclude that changes observed in BMD are related to the risk for fractures” • Dapagliflozina: Aumento en el riesgo de fractura en pacientes con grado moderado de insuficiencia renal • Empagliflozina: Ninguna. Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017
- 51. Por esperar…
- 52. Estudios con SGLT-2I en curso: CV y renal Nombre Fecha estimada de Finalización Estudios Cardiovasculares en curso Estudio Multicéntrico para evaluar el efecto de dapagliflozina en la incidencia de eventos cardiovasculares (DECLARE-TIMI58) Abril 2019 Desenlaces cardiovasculares siguiendo el tratamiento con ertugliflozina en participantes con DM2 y enfermedad vascular (VERTIS CV Study) Junio 2020 Estudios Renales en curso Evaluación de los efectos de canagliflozina en desenlaces renal y cardiovascular en participantes con nefropatía diabética (CREDENCE) Enero 2020 Tratando de reducir la albuminuria y normalizar la función hemodinámica en esclerosis focal con dapagliflozina Ensayo de Efectos (TRANSLATE) Septiembre de 2017
- 54. Mensajes para llevar a casa • Tener en cuenta características y necesidades específicas del paciente. • Beneficio de SGLT2I: control glucémico, reducción de peso y mejoría de presión arterial. • Puede ser usado con o en lugar de Metformina, si no la tolera o está contraindicada. • Reduce el requerimiento de insulina • Falla renal: • No se recomienda en pacientes con TFG <45cc/min/1.73m2 • Dapagliflozina no se recomienda si TFG <60cc/min/1.73m2 • Considere costos
Notas del editor
- If SGLT2 reabsorbs ~97% of filtered glucose, then it is surprising that humans treated with SGLT2 inhibitors only excrete 50–60% of the filtered glucose [4]. This is mimicked in SGLT2 knockout mice, in which mean fractional glucose excretion was 64% [7]. Studies in SGLT1−/− mice have indicated that SGLT2 inhibition strongly increases SGLT1-mediated glucose reabsorption [21], and demonstrated that the increase in SGLT1-mediated glucose reabsorption fully explained the fractional glucose reabsorption of 40–50% during SGLT2 inhibition in euglycemic mice [11] (Figure 2). Recent studies further indicated that the SGLT2 inhibitors reach their target mostly through glomerular filtration and from the luminal side [11;22].
- SGLT2 Inhibitors and Combination Therapy These fixed-dose combinations may eliminate the need for additional copayments with certain insurance plans
- Regulación molecular de la exptesión y actividad de SGLT2 Studies in mice have shown that pharmacological SGLT2 inhibition itself also increases renal SGLT2 protein expression, i.e. under conditions when the physiologic uptake of glucose into the early proximal tubule is inhibited [14]. The mechanisms involved in SGLT2 upregulation under these conditions and in response to diabetes (see above) remain poorly understood. Studies in human embryonic kidney (HEK-293 T) cells indicated that insulin phosphorylates SGLT2 on Ser624 thereby increasing its activity [16]. Studies in cultured human proximal tubular cells reported that insulin, but not high glucose, enhanced SGLT2 protein expression. The insulin-induced increase in SGLT2 expression was associated with an increased reactive oxygen species content and attenuated by N-acetylcysteine [17]. Insulin binding in the kidney corresponds to sites of SGLT2 expression, and thus, the insulin release following ingestion of a glucose rich meal may activate SGLT2 to retain the ingested glucose in the body. Other molecules implicated in the upregulation of SGLT2 activity include protein kinase C and protein kinase A, while angiotensin II AT1 receptors and hepatocyte nuclear factor HNF-1α have been proposed to increase SGLT2 expression in the diabetic state
- The tubular hypothesis of diabetic glomerular hyperfiltration: effect of SGLT2 inhibition. Panel A) 1. Glucose reabsorption occurs via SGLT2 in early proximal tubule (PT) and to a small degree via SGLT1 in late PT; Na+ is reabsorbed via NHE3 (intercambiador Na/H). 2. NaCl is reabsorbed via NKCC2 in thick ascending limb (TAL). 3. Luminal NaCl concentration at macula densa ([NaCl]) inversely regulates GFR via tubuloglomerular feedback (TGF). 4. Fluid delivery to distal tubule (site of main tubular resistance) is proportional to hydrostatic pressure in Bowman space (PBow) which imposes inhibitory influence on GFR. Panel B) 1. Hyperglycemia and tubular growth increase Na+/ glucose reabsorption via SGLT2 and SGLT1 and increase Na+ reabsorption via NHE3. 2. & 3. This lowers [NaCl] at macula densa and increases GFR via TGF. 4. The hyperreabsorption also decreases fluid delivery to distal tubule which reduces PBow and increases GFR. Panel C) 1. & 2. SGLT2 inhibitor blocks Na+/ glucose reabsorption via SGLT2 and potentially inhibits NHE3. 3. & 4. This increases [NaCl] at the macula densa and lowers GFR via TGF. 5. Inhibition of hyperreabsorption increases fluid delivery to distal tubule which increases PBow and lowers GFR. 6. In addition, SGLT2 inhibition increases load to and Na+ reabsorption via SGLT1 and NKCC2 in outer medulla. This may enhance medullary hypoxia unless counterbalanced by GFR reduction.
- Al reducir niveles de glucemia y levemente la TFG se reduce la entrega de glc en TCP, por lo que es poco potente en bajar A1c Induce gluoconeogènesis hepatica por 2 vias= 1- porque baja glucemia. 2- porque induce glucagòn directamente en la cel alfa pancreática Glcneogènesis renal produce 15-55gm/dìa de glc por la via de PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxikinasa)
- DM1 mal controlados tienen bajo peso y alta lipólisis= pero en ratones dm1 despuès de usar sglt2-inh se demostrò ganancia de peso y aumento en grasa epididimal
- Safety Data on SGLT2 Inhibitors[11-13] The older the patient, the more likely he or she has renal impairment Use caution with dose changes of loop diuretics in these patients Reports of bone fractures seen with canagliflozin may be a result of older age and renal dysfunction[14]
- SGLT2 Inhibitors and Genitourinary Infections in T2D[26-28] There is an increased risk of genitourinary infection with the use of SGLT2 inhibitors Infections are not severe and are easily treatable, usually with topical medications Important to educate patients on possible occurrence of these infections and encourage good hygiene Can help with patients’ adherence to the treatment regimen
- The sodium‐glucose transporter SGLT2 mediates glucose reabsorption in the early proximal tubule and SGLT1 in the late proximal tubule. Sodium‐monocarboxylate transporter (SMCT) reabsorb lactate and ketone bodies across the luminal membrane of the proximal tubule with SMCT2 and SMCT1 dominating in the early and late proximal tubule,respectively, establishing some symmetry to SGLT2/SGLT1. Monocarboxylate transporters (MCT) facilitate the basolateral exit of lactate and ketone bodies, which can be used for hepatic gluconeogenesis and as energy substrates in brain and heart, respectively. Lactate can also be used for renal gluconeogenesis whereas ketone bodies are a preferred renal tubular energy source. The urate anion transporter 1 (URAT1) in the luminal membrane of the proximal tubule takes up urate in exchange for an intracellular monovalent anion such as lactate or ketone bodies. Thus, the activities of SMCT2 and SMCT1 facilitate urate uptake by URAT1. SGLT2 inhibitors and the associated lowering in blood glucose levels can induce secondary effects on these pathways as discussed in more detail in the text. OJO= Renal ketone body excretion involves the balance of glomerular filtration and tubular reabsorption. Rat studies revealed that AcAc and βOHB are freely filtered in the glomeruli followed by reabsorption of ~80% of the filtered ketone bodies in the proximal convoluted tubule, with most of the remainder being reabsorbed more distally, such that less than 1% is excreted into the urine
- Separation of Curves in EMPA-REG OUTCOME Trial[4] Wide separation of curves for outcomes started at approximately 3 months This has not been seen in previous studies with blood pressure agents or statins, for example Proposed hypothesis: related to fuel metabolism, which begins to change very quickly There were no dramatic differences in glucose-lowering, blood pressure-lowering, or weight-lowering effects For the cardiovascular outcomes: The heart normally uses free fatty acids (FFA) in the fasted state and glucose in the fed state (both of which are good fuels) In T2D, there is increased myocardial FFA oxidation and reduced glucose oxidation; however, this is less energy efficient Ketone bodies are elevated in patients treated with SGLT2 inhibitors, as well as in patients with heart failure (below level of ketoacidosis) With the use of empagliflozin in these patients and the constant hyperketonemia, myocardial and renal fuel metabolism shifts toward ketone bodies (super fuel), which are more energy efficient than glucose or FFA
- Diabetic Ketoacidosis: Potential Triggering Factors[29] Incidence of diabetic ketoacidosis (DKA) in T2D is low[30] Less than 1 per 1000 patient-years Can occur with marked insulin reduction and low-carbohydrate diet Glucagon levels increase, which can lead to DKA
- Recognizing Signs of Euglycemic DKA[31] Important for healthcare provider to be aware of mechanism of action of SGLT2 inhibitors In a patient with euglycemic DKA, glucose levels will not be extremely elevated due to glycosuric effects of SGLT2 inhibitors As with any other drug, inform the patient of the risks and benefits of treatment and educate on what to expect once beginning therapy
- Among 9 217 555 adverse event reports in the FAERS up to March 31, 2017, 66 were SGLT2 inhibitor-associated amputations. Most of the available reports (57 [86%] of 66) listed canagliflozin as a suspect or concomitant drug. The most common level of amputation was the toe, but there were 13 above-ankle leg or limb amputations, two multiple amputations, one hand amputation, and three fatal cases.
- Incorporating SGLT2 Inhibitors Into Individualized Treatment Plans[11-13,16,17] As per American Diabetes Association (ADA) and American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) guidelines, SGLT2 inhibitors can be used as initial drug therapy if metformin is not tolerated or is contraindicated, as well as with other antihyperglycemics as dual or triple combination therapy[16,17] It is important to measure renal function in patients before starting them on an SGLT2 inhibitor